Такролімус
Tacrolimusum
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Адвограф, Програф, Такросел, Такролімус, Прилуксид, Панграф, Грастива
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Takrolimusi 0,0005
D.t.d. N. 10 in cаps
S. По 1 капсулі в 2 прийоми на добу
D.t.d. N. 10 in cаps
S. По 1 капсулі в 2 прийоми на добу
Фармакологічні властивості
На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), що відповідає за його внутрішньоклітинне. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно і конкурентно зв'язується з кальциневрином і інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.
Такролімус є високоактивною імуносупресивною речовиною, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни — ІЛ-2, ІЛ-3 і-інтерферон), експресію рецептора ІЛ-2.
Такролімус абсорбується в основному у верхньому відділі ШКТ.
Максимальна концентрація в плазмі крові такролімусу досягає піка приблизно через 1–3 год. У деяких пацієнтів препарат абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівномірного профілю абсорбції.
Після перорального застосування (0,3 мг/кг на добу) препарату у пацієнтів з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації досягалися протягом 3 днів.
У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність такролімусу знижувалася при пероральному застосуванні після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження AUC (27%), максимальної концентрації (50%) і підвищення часу досягнення максимальної концентрації (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні засобу з їжею знижувалася швидкість і ступінь його абсорбції. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію засобу.
Відзначається значна кореляція між AUC і мінімальним рівнем такролімусу в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, у зв'язку з чим моніторинг мінімального рівня препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу такролімусу.
Характер розподілу засобу після в/в введення можна описати як двофазний.
У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/концентрація в плазмі крові становить 20:1. У плазмі крові такролімус значною мірою зв'язується (98,8%) з білками, в основному з сироватковими альбуміном і ?-1-кислим глікопротеїном.
Такролімус широко поширюється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу (на основі концентрації в плазмі крові) — 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові — 47,6 л.
Такролімус — речовина з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентрацією засобу в нерозведеній крові, — 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки і нирок значення цього параметра — 4,1 і 6,7 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.
Період напіввиведення такролімусу є тривалим і змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові — 43 год. У дорослих пацієнтів і дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому 11,7 і 12,4 год відповідно, порівняно з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.
При використанні in vitro моделей виявлено 8 метаболітів, серед яких тільки 1 має значну імуносупресивну активність.
Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р450 3А4 ізоензимом CYP 3A4.
Після перорального введення такролімусу, міченого 14С-ізотопом, більшість радіоактивно-міченого такролімусу виводилося з калом. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було відзначено в сечі і кале, це вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основний шлях елімінації — жовч.
Місцеве застосування такролімусу. У дослідженнях in vitro в шкірі здорової людини такролімус інгібував опосередковану клітинами Лангерганса стимуляцію Т-лімфоцитів. Було також встановлено, що такролімус перешкоджає вивільненню медіаторів запалення з тучних клітин, базофілів і еозинофілів. У хворих на атопічний дерматит очищення шкіри під час лікування маззю, що містить такролімус, супроводжувалося зниженням експресії Fc-рецептора на клітинах Лангерганса і гальмуванням їх стимулюючого впливу на Т-лімфоцити.
Мазь такролімусу не впливає на синтез колагену і таким чином не викликає атрофії шкіри.
Всасування такролімусу в системний кровотік при місцевому застосуванні мінімальне. У більшості пацієнтів з атопічним дерматитом (у дорослих і дітей) як при одноразовому нанесенні, так і після повторного застосування 0,03–0,1% мазі такролімусу, концентрація його в сироватці крові становила ?1,1 нг/мл. Системна абсорбція залежить від площі ураження і зменшується по мірі зникнення клінічних проявів атопічного дерматиту. Кумуляції препарату при тривалому застосуванні (до 1 року) у дітей і дорослих не відзначали.
У зв'язку з тим, що системна абсорбція мазі такролімусу низька, висока його здатність зв'язуватися з білками плазми крові (98,8%) розглядається як клінічно незначуща. При застосуванні мазі такролімусу місцева дія проявляється з мінімальною абсорбцією в системний кровотік.
Такролімус не метаболізується в шкірі. При попаданні в системний кровотік такролімус значною мірою метаболізується в печінці за допомогою CYP 3A4.
При багаторазовому місцевому застосуванні мазі такролімусу період напіввиведення становить 75 год у дорослих і 65 год — у дітей.
Такролімус є високоактивною імуносупресивною речовиною, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни — ІЛ-2, ІЛ-3 і-інтерферон), експресію рецептора ІЛ-2.
Такролімус абсорбується в основному у верхньому відділі ШКТ.
Максимальна концентрація в плазмі крові такролімусу досягає піка приблизно через 1–3 год. У деяких пацієнтів препарат абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівномірного профілю абсорбції.
Після перорального застосування (0,3 мг/кг на добу) препарату у пацієнтів з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації досягалися протягом 3 днів.
У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність такролімусу знижувалася при пероральному застосуванні після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження AUC (27%), максимальної концентрації (50%) і підвищення часу досягнення максимальної концентрації (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні засобу з їжею знижувалася швидкість і ступінь його абсорбції. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію засобу.
Відзначається значна кореляція між AUC і мінімальним рівнем такролімусу в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, у зв'язку з чим моніторинг мінімального рівня препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу такролімусу.
Характер розподілу засобу після в/в введення можна описати як двофазний.
У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/концентрація в плазмі крові становить 20:1. У плазмі крові такролімус значною мірою зв'язується (98,8%) з білками, в основному з сироватковими альбуміном і ?-1-кислим глікопротеїном.
Такролімус широко поширюється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу (на основі концентрації в плазмі крові) — 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові — 47,6 л.
Такролімус — речовина з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентрацією засобу в нерозведеній крові, — 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки і нирок значення цього параметра — 4,1 і 6,7 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.
Період напіввиведення такролімусу є тривалим і змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові — 43 год. У дорослих пацієнтів і дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому 11,7 і 12,4 год відповідно, порівняно з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.
При використанні in vitro моделей виявлено 8 метаболітів, серед яких тільки 1 має значну імуносупресивну активність.
Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р450 3А4 ізоензимом CYP 3A4.
Після перорального введення такролімусу, міченого 14С-ізотопом, більшість радіоактивно-міченого такролімусу виводилося з калом. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було відзначено в сечі і кале, це вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основний шлях елімінації — жовч.
Місцеве застосування такролімусу. У дослідженнях in vitro в шкірі здорової людини такролімус інгібував опосередковану клітинами Лангерганса стимуляцію Т-лімфоцитів. Було також встановлено, що такролімус перешкоджає вивільненню медіаторів запалення з тучних клітин, базофілів і еозинофілів. У хворих на атопічний дерматит очищення шкіри під час лікування маззю, що містить такролімус, супроводжувалося зниженням експресії Fc-рецептора на клітинах Лангерганса і гальмуванням їх стимулюючого впливу на Т-лімфоцити.
Мазь такролімусу не впливає на синтез колагену і таким чином не викликає атрофії шкіри.
Всасування такролімусу в системний кровотік при місцевому застосуванні мінімальне. У більшості пацієнтів з атопічним дерматитом (у дорослих і дітей) як при одноразовому нанесенні, так і після повторного застосування 0,03–0,1% мазі такролімусу, концентрація його в сироватці крові становила ?1,1 нг/мл. Системна абсорбція залежить від площі ураження і зменшується по мірі зникнення клінічних проявів атопічного дерматиту. Кумуляції препарату при тривалому застосуванні (до 1 року) у дітей і дорослих не відзначали.
У зв'язку з тим, що системна абсорбція мазі такролімусу низька, висока його здатність зв'язуватися з білками плазми крові (98,8%) розглядається як клінічно незначуща. При застосуванні мазі такролімусу місцева дія проявляється з мінімальною абсорбцією в системний кровотік.
Такролімус не метаболізується в шкірі. При попаданні в системний кровотік такролімус значною мірою метаболізується в печінці за допомогою CYP 3A4.
При багаторазовому місцевому застосуванні мазі такролімусу період напіввиведення становить 75 год у дорослих і 65 год — у дітей.
Фармакодинаміка
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Фармакокінетика
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Капсули приймають всередину.
Дозування необхідно коригувати в залежності від індивідуальних особливостей організму пацієнта, враховуючи результати моніторингу рівня препарату в крові. При необхідності вміст капсул можна розчинити у воді і вводити через назогастральний зонд.
Рекомендується розподілити добову пероральну дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Капсули потрібно приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули ковтають, запиваючи рідиною (краще водою). Для досягнення максимальної абсорбції препарат необхідно приймати натщесерце або як мінімум за 1 год до або 2–3 год після прийому їжі.
Не відзначено впливу вживання їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.
Концентрат для приготування ін'єкційного р-ра. Такролімус концентрат для приготування р-ра для в/в введення застосовують тільки в/в. Не слід вводити засіб у нерозведеному вигляді. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% р-ром декстрози або 0,9% р-ром натрію хлориду в скляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах. Необхідно використовувати тільки прозорі і безбарвні р-ри.
Не рекомендується струменеве введення препарату.
Концентрація р-ра для інфузій повинна варіювати в межах 0,004–0,1 мг/мл. Загальний об'єм інфузії за 24 год повинен коливатися в межах 20–500 мл. Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій ампулі або невикористаний відновлений р-р необхідно знищити для уникнення забруднення (контамінації).
Трансплантація печінки
Первинна імуносупресія, дорослі. Пероральну терапію такролімусом починають у дозі 0,1–0,2 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування слід починати через 12 год після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію, починаючи з дози 0,01–0,05 мг/кг на добу, вводячи лікарський засіб у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Первинна імуносупресія, діти. Початкову дозу такролімусу для перорального прийому — 0,3 мг/кг/добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію, починаючи з дози 0,05 мг/кг/добу, у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Підтримуюча терапія, дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії доза такролімусу знижується. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як монотерапію. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції його дози.
Лікування відторгнення, дорослі та діти. Для лікування відторгнення застосовують такролімус у більш високих дозах разом з додатковою ГКС-терапією і короткими курсами введення моно- або поліклональних антитіл. Якщо відзначають ознаки токсичності, можливо зниження його дози. При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті ж початкові дози, що і при первинній імуносупресії.
Трансплантація нирки
Первинна імуносупресія, дорослі. Пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,2–0,3 мг/кг на добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері). Терапію починають протягом 24 год після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію, починаючи з дози 0,05–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Первинна імуносупресія, діти. Пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, в/в терапію необхідно починати з дози 0,075–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Первинна імуносупресія, діти. В/в терапію необхідно починати з дози 0,075–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Підтримуюча терапія, дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії доза такролімусу знижується. У деяких випадках можна скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як базовий компонент подвійної терапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції його дози.
Лікування реакції відторгнення, дорослі та діти. Для лікування відторгнення необхідне застосування такролімусу у більш високих дозах разом з додатковою ГКС-терапією і короткими курсами введення моно- або поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, можливо зниження дози такролімусу.
При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті ж початкові дози, що і при первинній імуносупресії.
Трансплантація серця
Первинна імуносупресія, дорослі. Такролімус може застосовуватися разом з індукцією антитілами (з урахуванням відстроченого початку терапії такролімусом) або без призначення антитіл при клінічно стабільному стані хворих. Після індукції антитілами пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування такролімусу слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію необхідно починати з дози 0,01–0,02 мг/кг/добу, вводячи засіб у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Існує альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 год після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (нирок). У цьому випадку такролімус у початковій дозі 2–4 мг/добу комбінується з мікофенолата мофетилом і ГКС або сиролімусом і ГКС.
Первинна імуносупресія, діти. Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія такролімусом може проводитися як у поєднанні з індукцією антитілами, так і самостійно.
У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, такролімус вводиться у вигляді в/в інфузії у початковій дозі 0,03—0,05 мг/кг/добу протягом 24 год до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом засобу у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, які призначають через 8–12 год після закінчення в/в інфузії.
Після індукції антитілами пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері).
Підтримуюча терапія, дорослі та діти. При підтримуючій терапії доза такролімусу знижується. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції його дози.
Лікування відторгнення, дорослі та діти. Для лікування відторгнення необхідне застосування такролімусу у більш високих дозах одночасно з додатковою ГКС-терапією і короткими курсами введення моно- або поліклональних антитіл. При переведенні дорослих пацієнтів на терапію такролімусом початкову дозу — 0,15 мг/кг/добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). При переведенні дітей на терапію такролімусом початкову дозу — 0,2–0,3 мг/кг на добу розподіляють також на 2 прийоми (вранці та ввечері).
Рекомендовані дози після алотрансплантації інших органів. Рекомендації щодо дози такролімусу для пацієнтів після алотрансплантації легень, підшлункової залози і кишечника базуються на даних окремих клінічних досліджень. Після трансплантації легень такролімус застосовують у початковій дозі 0,1–0,15 мг/кг/добу, алотрансплантації підшлункової залози — у початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів після алотрансплантації кишечника початкова доза — 0,3 мг/кг на добу.
Місцеве застосування (у формі мазі) дорослим і дітям у віці старше 2 років мазь такролімусу наносять тонким шаром на уражені ділянки шкіри. Препарат можна застосовувати на будь-які ділянки тіла, включаючи обличчя, шию і згинальні поверхні; не слід наносити препарат на слизові оболонки і застосовувати під оклюзійні пов'язки.
Лікування уражених ділянок шкіри проводиться до повного зникнення проявів атопічного дерматиту. Як правило, поліпшення відзначають протягом першого тижня лікування. Якщо ознак поліпшення не відзначають протягом 2 тижнів з моменту початку застосування мазі, необхідно розглянути альтернативні варіанти подальшого лікування. Мазь такролімусу можна застосовувати короткочасно або тривало у вигляді періодично повторюваних курсів терапії.
Лікування слід відновлювати при появі перших ознак загострення атопічного дерматиту.
Застосування у дорослих (у віці старше 16 років). Лікування необхідно починати з застосування 0,1% мазі такролімусу 2 рази на добу і продовжувати до очищення вогнищ ураження. Лікування відновлюють при появі перших симптомів загострення. Надалі, якщо дозволяє клінічний стан, можна знизити частоту нанесення 0,1% мазі або застосовувати 0,03% мазь такролімусу.
Застосування у дітей у віці старше 2 років.
Лікування необхідно починати шляхом нанесення 0,03% мазі такролімусу 2 рази на добу протягом 3 тижнів. Надалі частота застосування знижується до 1 разу на добу, тривалість лікування — до повного очищення вогнищ ураження.
Застосування у осіб похилого віку (старше 65 років). Корекція режиму дозування не потрібна.
Дозування необхідно коригувати в залежності від індивідуальних особливостей організму пацієнта, враховуючи результати моніторингу рівня препарату в крові. При необхідності вміст капсул можна розчинити у воді і вводити через назогастральний зонд.
Рекомендується розподілити добову пероральну дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Капсули потрібно приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули ковтають, запиваючи рідиною (краще водою). Для досягнення максимальної абсорбції препарат необхідно приймати натщесерце або як мінімум за 1 год до або 2–3 год після прийому їжі.
Не відзначено впливу вживання їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.
Концентрат для приготування ін'єкційного р-ра. Такролімус концентрат для приготування р-ра для в/в введення застосовують тільки в/в. Не слід вводити засіб у нерозведеному вигляді. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% р-ром декстрози або 0,9% р-ром натрію хлориду в скляних, поліетиленових або поліпропіленових флаконах. Необхідно використовувати тільки прозорі і безбарвні р-ри.
Не рекомендується струменеве введення препарату.
Концентрація р-ра для інфузій повинна варіювати в межах 0,004–0,1 мг/мл. Загальний об'єм інфузії за 24 год повинен коливатися в межах 20–500 мл. Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій ампулі або невикористаний відновлений р-р необхідно знищити для уникнення забруднення (контамінації).
Трансплантація печінки
Первинна імуносупресія, дорослі. Пероральну терапію такролімусом починають у дозі 0,1–0,2 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування слід починати через 12 год після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію, починаючи з дози 0,01–0,05 мг/кг на добу, вводячи лікарський засіб у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Первинна імуносупресія, діти. Початкову дозу такролімусу для перорального прийому — 0,3 мг/кг/добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію, починаючи з дози 0,05 мг/кг/добу, у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Підтримуюча терапія, дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії доза такролімусу знижується. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як монотерапію. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції його дози.
Лікування відторгнення, дорослі та діти. Для лікування відторгнення застосовують такролімус у більш високих дозах разом з додатковою ГКС-терапією і короткими курсами введення моно- або поліклональних антитіл. Якщо відзначають ознаки токсичності, можливо зниження його дози. При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті ж початкові дози, що і при первинній імуносупресії.
Трансплантація нирки
Первинна імуносупресія, дорослі. Пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,2–0,3 мг/кг на добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері). Терапію починають протягом 24 год після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію, починаючи з дози 0,05–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Первинна імуносупресія, діти. Пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, в/в терапію необхідно починати з дози 0,075–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Первинна імуносупресія, діти. В/в терапію необхідно починати з дози 0,075–0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Підтримуюча терапія, дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії доза такролімусу знижується. У деяких випадках можна скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши такролімус як базовий компонент подвійної терапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції його дози.
Лікування реакції відторгнення, дорослі та діти. Для лікування відторгнення необхідне застосування такролімусу у більш високих дозах разом з додатковою ГКС-терапією і короткими курсами введення моно- або поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, можливо зниження дози такролімусу.
При переведенні пацієнтів на терапію такролімусом рекомендуються ті ж початкові дози, що і при первинній імуносупресії.
Трансплантація серця
Первинна імуносупресія, дорослі. Такролімус може застосовуватися разом з індукцією антитілами (з урахуванням відстроченого початку терапії такролімусом) або без призначення антитіл при клінічно стабільному стані хворих. Після індукції антитілами пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування такролімусу слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати засіб всередину, проводять в/в терапію необхідно починати з дози 0,01–0,02 мг/кг/добу, вводячи засіб у вигляді в/в інфузії протягом 24 год.
Існує альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 год після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (нирок). У цьому випадку такролімус у початковій дозі 2–4 мг/добу комбінується з мікофенолата мофетилом і ГКС або сиролімусом і ГКС.
Первинна імуносупресія, діти. Після трансплантації серця у дітей первинна імуносупресія такролімусом може проводитися як у поєднанні з індукцією антитілами, так і самостійно.
У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, такролімус вводиться у вигляді в/в інфузії у початковій дозі 0,03—0,05 мг/кг/добу протягом 24 год до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом засобу у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, які призначають через 8–12 год після закінчення в/в інфузії.
Після індукції антитілами пероральну терапію такролімусом починають з дози 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері).
Підтримуюча терапія, дорослі та діти. При підтримуючій терапії доза такролімусу знижується. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції його дози.
Лікування відторгнення, дорослі та діти. Для лікування відторгнення необхідне застосування такролімусу у більш високих дозах одночасно з додатковою ГКС-терапією і короткими курсами введення моно- або поліклональних антитіл. При переведенні дорослих пацієнтів на терапію такролімусом початкову дозу — 0,15 мг/кг/добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). При переведенні дітей на терапію такролімусом початкову дозу — 0,2–0,3 мг/кг на добу розподіляють також на 2 прийоми (вранці та ввечері).
Рекомендовані дози після алотрансплантації інших органів. Рекомендації щодо дози такролімусу для пацієнтів після алотрансплантації легень, підшлункової залози і кишечника базуються на даних окремих клінічних досліджень. Після трансплантації легень такролімус застосовують у початковій дозі 0,1–0,15 мг/кг/добу, алотрансплантації підшлункової залози — у початковій дозі 0,2 мг/кг/добу. У пацієнтів після алотрансплантації кишечника початкова доза — 0,3 мг/кг на добу.
Місцеве застосування (у формі мазі) дорослим і дітям у віці старше 2 років мазь такролімусу наносять тонким шаром на уражені ділянки шкіри. Препарат можна застосовувати на будь-які ділянки тіла, включаючи обличчя, шию і згинальні поверхні; не слід наносити препарат на слизові оболонки і застосовувати під оклюзійні пов'язки.
Лікування уражених ділянок шкіри проводиться до повного зникнення проявів атопічного дерматиту. Як правило, поліпшення відзначають протягом першого тижня лікування. Якщо ознак поліпшення не відзначають протягом 2 тижнів з моменту початку застосування мазі, необхідно розглянути альтернативні варіанти подальшого лікування. Мазь такролімусу можна застосовувати короткочасно або тривало у вигляді періодично повторюваних курсів терапії.
Лікування слід відновлювати при появі перших ознак загострення атопічного дерматиту.
Застосування у дорослих (у віці старше 16 років). Лікування необхідно починати з застосування 0,1% мазі такролімусу 2 рази на добу і продовжувати до очищення вогнищ ураження. Лікування відновлюють при появі перших симптомів загострення. Надалі, якщо дозволяє клінічний стан, можна знизити частоту нанесення 0,1% мазі або застосовувати 0,03% мазь такролімусу.
Застосування у дітей у віці старше 2 років.
Лікування необхідно починати шляхом нанесення 0,03% мазі такролімусу 2 рази на добу протягом 3 тижнів. Надалі частота застосування знижується до 1 разу на добу, тривалість лікування — до повного очищення вогнищ ураження.
Застосування у осіб похилого віку (старше 65 років). Корекція режиму дозування не потрібна.
Показання
Капсули і концентрат для приготування р-ра для в/в ін'єкцій: профілактика і лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок і серця, в тому числі резистентне до стандартних режимів імуносупресивної терапії;
мазь: атопічний дерматит (середньої тяжкості і важкий).
мазь: атопічний дерматит (середньої тяжкості і важкий).
Протипоказання
Гіперчутливість до такролімусу (або іншим макролідам) і іншим неактивним компонентам засобу.
Період вагітності і годування груддю.
Дитячий вік до 2 років (для форми мазі).
Період вагітності і годування груддю.
Дитячий вік до 2 років (для форми мазі).
Особливі вказівки
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Побічні ефекти
Більшість з наведених нижче побічних реакцій оборотні і/або їх вираженість зменшується при зниженні дози. При пероральному прийомі частота побічних ефектів нижча, ніж при в/в введенні.
При місцевому застосуванні мазі найбільш частими побічними реакціями є симптоми подразнення шкіри (відчуття печіння і свербіння, гіперемія, біль, парестезії і шкірний висип) в місці нанесення. Як правило, вони виражені помірно або незначно і проходять протягом першого тижня початку терапії.
Під час лікування часто виявляють непереносимість алкоголю (почервоніння обличчя або симптоми подразнення шкіри після вживання спиртних напоїв).
У пацієнтів, які застосовують такролімус, відзначають підвищений ризик розвитку фолікуліту, акне і герпетичної інфекції.
Загальні прояви: дуже часто — локалізований біль (артралгія); часто — лихоманка, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання; іноді — набряк і інші порушення з боку статевих органів у жінок.
В окремих випадках відзначали розвиток гіпертрофії шлуночка або міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих як кардіоміопатія. У більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись в основному у дітей, у яких мінімальна концентрація такролімусу в крові значно перевищувала рекомендований максимальний рівень. Іншими факторами, що підвищують ризик розвитку таких клінічних станів, були раніше існуючі захворювання серця, прийом ГКС, АГ, дисфункція нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі і набряки.
Як і при застосуванні інших потенційно імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначено розвиток EBV-лімфопроліферативних порушень. У пацієнтів, яких перевели на терапію такролімусом, це може бути викликано надмірною імуносупресією до початку застосування препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію такролімусом, було заборонено супутнє проведення антилімфоцитарної терапії. У дітей (у віці старше 2 років) з EBV-серонегативною реакцією відзначено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування такролімусу необхідно провести серологічне визначення вірусу EBV).
При місцевому застосуванні мазі найбільш частими побічними реакціями є симптоми подразнення шкіри (відчуття печіння і свербіння, гіперемія, біль, парестезії і шкірний висип) в місці нанесення. Як правило, вони виражені помірно або незначно і проходять протягом першого тижня початку терапії.
Під час лікування часто виявляють непереносимість алкоголю (почервоніння обличчя або симптоми подразнення шкіри після вживання спиртних напоїв).
У пацієнтів, які застосовують такролімус, відзначають підвищений ризик розвитку фолікуліту, акне і герпетичної інфекції.
- З боку серцево-судинної системи: дуже часто — АГ; часто — артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмії і порушення серцевої провідності, тромбоемболічні і ішемічні прояви, стенокардія, захворювання судин; іноді — відхилення на ЕКГ, інфаркт, серцева недостатність, шок, гіпертрофія міокарда, зупинка серця.
- З боку ШКТ і печінки: дуже часто — діарея, нудота і/або блювота; часто — дисфункція ШКТ (диспепсія), підвищення рівня ферментів печінки, біль в животі, запор, зміна маси тіла і апетиту, запалення і виразки в ШКТ, жовтяниця, захворювання жовчних шляхів і жовчного міхура; іноді — асцит, кишкова непрохідність (ілеус), ураження паренхіми печінки, панкреатит; рідко — печінкова недостатність.
- З боку системи крові: часто — анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, геморагія, лейкоцитоз, порушення коагуляції; іноді — недостатність гематопоетичної системи, в тому числі панцитопенія, тромботична мікроангіопатія.
- З боку сечовидільної системи: дуже часто — порушення функції нирок (підвищення рівня креатиніну в сироватці крові); часто — ураження тканини нирок, ниркова недостатність; іноді — протеїнурія.
- З боку обміну речовин і лабораторних показників: дуже часто — гіперглікемія, гіперкаліємія, цукровий діабет; часто — гіпомагніємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіперурикемія, гіпокальціємія, ацидоз, гіпонатріємія, гіповолемія, інші порушення електролітного балансу, дегідратація; іноді — гіпопротеїнурія, гіперфосфатемія, підвищення рівня амілази, гіпоглікемія.
- З боку опорно-рухового апарату: часто — судоми; іноді — міастенія, захворювання суглобів.
- З боку нервової системи і органів чуття: дуже часто — тремор, головний біль, безсоння; часто — порушення чутливості (парестезія), порушення зору, сплутаність свідомості, депресія, запаморочення, збудження, нейропатія, судоми, дискоординація, психоз, тривожність, нервозність, порушення сну, свідомості, емоційна лабільність, галюцинації, отологічні порушення, порушення мислення, енцефалопатія; іноді — підвищення м'язового тонусу, захворювання очей, амнезія, катаракта, порушення мови, параліч, кома, глухота; дуже рідко — сліпота.
- З боку дихальної системи: часто — порушення респіраторної функції (задишка), плевральний випіт; іноді — ателектази, БА.
- З боку шкіри: часто — свербіж, алопеція, висип, пітливість, акне, фотосенсибілізація; іноді — гірсутизм; рідко — синдром Лайєлла; дуже рідко — синдром Стівенса — Джонсона.
- З боку імунної системи. У пацієнтів, які приймають такролімус, були відзначені алергічні та анафілактичні реакції. Крім того, пацієнти, які отримували імуносупресивну терапію, входять в групу підвищеного ризику розвитку злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено розвиток як доброякісних, так і злоякісних пухлин, в тому числі асоційованих з вірусом Епштейна — Барр (EBV) лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри. Ризик розвитку інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних) також підвищується. Може погіршуватися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.
Загальні прояви: дуже часто — локалізований біль (артралгія); часто — лихоманка, периферичний набряк, астенія, порушення сечовипускання; іноді — набряк і інші порушення з боку статевих органів у жінок.
В окремих випадках відзначали розвиток гіпертрофії шлуночка або міжшлуночкової перегородки серця, зареєстрованих як кардіоміопатія. У більшості випадків ці прояви були оборотними, розвиваючись в основному у дітей, у яких мінімальна концентрація такролімусу в крові значно перевищувала рекомендований максимальний рівень. Іншими факторами, що підвищують ризик розвитку таких клінічних станів, були раніше існуючі захворювання серця, прийом ГКС, АГ, дисфункція нирок або печінки, інфекції, надлишок рідини в організмі і набряки.
Як і при застосуванні інших потенційно імуносупресивних препаратів, у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначено розвиток EBV-лімфопроліферативних порушень. У пацієнтів, яких перевели на терапію такролімусом, це може бути викликано надмірною імуносупресією до початку застосування препарату. Пацієнтам, яких перевели на терапію такролімусом, було заборонено супутнє проведення антилімфоцитарної терапії. У дітей (у віці старше 2 років) з EBV-серонегативною реакцією відзначено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань (для цієї групи пацієнтів до початку застосування такролімусу необхідно провести серологічне визначення вірусу EBV).
Передозування
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Лікарняна взаємодія
Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.
Лікарська форма
Капсули по 0,5; 1 і 5 мг (N. 10); концентрат для отримання розчину для внутрішньовенного введення, 5 мг/мл, в ампулах по 1 мл.
