Тражента
Trajenta
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. "Trajenta" 0,005 № 30
D.S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі
D.S.: Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз/добу, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Гіпоглікемічний.
Фармакодинаміка
Лінагліптин є інгібітором ферменту ДПП-4, який бере участь в інактивації гормонів інкретинів — ГПП-1 і ГІП. Ці гормони швидко руйнуються ферментом ДПП-4. Обидва ці інкретини беруть участь у підтриманні концентрації глюкози на фізіологічному рівні. Базальні концентрації ГПП-1 і ГІП протягом доби низькі, вони швидко підвищуються у відповідь на прийом їжі. ГПП-1 і ГІП підсилюють біосинтез інсуліну та його секрецію бета-клітинами підшлункової залози при нормальній або підвищеній концентрації глюкози крові. Крім того, ГПП-1 знижує секрецію глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози, що призводить до зменшення продукції глюкози в печінці. Лінагліптин активно зв'язується з ферментом ДПП-4 (зв'язок зворотний), що викликає стійке підвищення концентрації інкретинів і тривале збереження їх активності.
Препарат Тражента® збільшує глюкозозалежну секрецію інсуліну та знижує секрецію глюкагону, що призводить до нормалізації концентрації глюкози в крові. Лінагліптин вибірково зв'язується з ферментом ДПП-4 і має в 10000 разів більшу селективність щодо ДПП-4 порівняно з ферментами ДПП-8 або ДПП-9 in vitro.
У клінічних дослідженнях, де застосовувався лінагліптин у вигляді монотерапії, комбінованої терапії з метформіном, комбінованої терапії з препаратами сульфонілсечовини, комбінованої терапії з інсуліном, комбінованої терапії з метформіном і препаратами сульфонілсечовини, комбінованої терапії з піоглітазоном, комбінованої терапії з метформіном і піоглітазоном, комбінованої терапії з метформіном у порівнянні з глімепіридом було доведено статистично значуще зниження HbA1c і зменшення концентрації глюкози плазми натще (ГПН).
Застосування лінагліптину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які отримували адекватну базову гіпоглікемічну терапію. У клінічних дослідженнях, де застосовувався лінагліптин на додаток до базової гіпоглікемічної терапії (включаючи інсулін, похідні сульфонілсечовини, глініди або піоглітазон), було доведено статистично значуще зниження HbA1c (на 0,59% порівняно з плацебо; вихідне значення HbA1c становило близько 8,2%).
Застосування монотерапії лінагліптином та вихідної комбінованої терапії лінагліптином і метформіном у пацієнтів з нещодавно встановленим діагнозом цукрового діабету типу 2 (з вираженою гіперглікемією). Під час клінічних досліджень було доведено, що як монотерапія лінагліптином, так і комбінована терапія лінагліптином і метформіном призводили до статистично значущого зниження HbA1c на 2 і 2,8% відповідно (вихідне значення HbA1c становило 9,9 і 9,8% відповідно). Показник різниці в методах лікування −0,8% (95% ДІ: від −1,1 до −0,5) продемонстрував переваги вихідної комбінованої терапії лінагліптином і метформіном над монотерапією лінагліптином (p<0,0001).
Застосування лінагліптину в комбінації з метформіном і емпагліфлозином. У клінічних дослідженнях, де застосовувався лінагліптин на додаток до гіпоглікемічної терапії комбінацією метформіну і емпагліфлозину (в дозуваннях 10 і 25 мг), було доведено статистично значуще зниження HbA1c (на 0,97% для 10 мг емпагліфлозину і 1,16% для 25 мг емпагліфлозину відповідно порівняно з плацебо; вихідне значення HbA1c становило від 8,5% і вище).
Препарат Тражента® збільшує глюкозозалежну секрецію інсуліну та знижує секрецію глюкагону, що призводить до нормалізації концентрації глюкози в крові. Лінагліптин вибірково зв'язується з ферментом ДПП-4 і має в 10000 разів більшу селективність щодо ДПП-4 порівняно з ферментами ДПП-8 або ДПП-9 in vitro.
У клінічних дослідженнях, де застосовувався лінагліптин у вигляді монотерапії, комбінованої терапії з метформіном, комбінованої терапії з препаратами сульфонілсечовини, комбінованої терапії з інсуліном, комбінованої терапії з метформіном і препаратами сульфонілсечовини, комбінованої терапії з піоглітазоном, комбінованої терапії з метформіном і піоглітазоном, комбінованої терапії з метформіном у порівнянні з глімепіридом було доведено статистично значуще зниження HbA1c і зменшення концентрації глюкози плазми натще (ГПН).
Застосування лінагліптину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які отримували адекватну базову гіпоглікемічну терапію. У клінічних дослідженнях, де застосовувався лінагліптин на додаток до базової гіпоглікемічної терапії (включаючи інсулін, похідні сульфонілсечовини, глініди або піоглітазон), було доведено статистично значуще зниження HbA1c (на 0,59% порівняно з плацебо; вихідне значення HbA1c становило близько 8,2%).
Застосування монотерапії лінагліптином та вихідної комбінованої терапії лінагліптином і метформіном у пацієнтів з нещодавно встановленим діагнозом цукрового діабету типу 2 (з вираженою гіперглікемією). Під час клінічних досліджень було доведено, що як монотерапія лінагліптином, так і комбінована терапія лінагліптином і метформіном призводили до статистично значущого зниження HbA1c на 2 і 2,8% відповідно (вихідне значення HbA1c становило 9,9 і 9,8% відповідно). Показник різниці в методах лікування −0,8% (95% ДІ: від −1,1 до −0,5) продемонстрував переваги вихідної комбінованої терапії лінагліптином і метформіном над монотерапією лінагліптином (p<0,0001).
Застосування лінагліптину в комбінації з метформіном і емпагліфлозином. У клінічних дослідженнях, де застосовувався лінагліптин на додаток до гіпоглікемічної терапії комбінацією метформіну і емпагліфлозину (в дозуваннях 10 і 25 мг), було доведено статистично значуще зниження HbA1c (на 0,97% для 10 мг емпагліфлозину і 1,16% для 25 мг емпагліфлозину відповідно порівняно з плацебо; вихідне значення HbA1c становило від 8,5% і вище).
Фармакокінетика
Фармакокінетика лінагліптину була всебічно вивчена при застосуванні у здорових добровольців і пацієнтів з цукровим діабетом типу 2 (ЦД2). У здорових добровольців після прийому лінагліптину в дозі 5 мг він швидко всмоктувався, Cmax лінагліптину в плазмі крові досягалася через 1,5 год.
Концентрація лінагліптину в плазмі знижується трифазно. Термінальний T1/2 тривалий, більше 100 год, що в основному обумовлено стійким зв'язуванням лінагліптину з ферментом ДПП-4, однак оскільки зв'язок зворотний, накопичення лінагліптину не відбувається.
Ефективний T1/2 після багаторазового прийому лінагліптину в дозі 5 мг становить приблизно 12 год. У разі прийому лінагліптину в дозі 5 мг 1 раз на день стійкі концентрації лінагліптину в плазмі досягаються після третьої дози.
Фармакокінетика лінагліптину у здорових добровольців і пацієнтів з ЦД2 була в цілому аналогічною.
Всмоктування. Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30%. Прийом лінагліптину разом з їжею, що містить велику кількість жирів, не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику. У дослідженнях in vitro показано, що лінагліптин є субстратом для P-gp та ізоферменту CYP3A4. Ритонавір як потенційний інгібітор P-gp та ізоферменту CYP3A4 може вдвічі збільшувати значення AUC. Рифампіцин як потенційний індуктор P-gp та ізоферменту CYP3A4 може знижувати значення AUC у період рівноважного стану фармакокінетики.
Розподіл. Vd після одноразового в/в введення лінагліптину в дозі 5 мг здоровим добровольцям становить приблизно 1,11 л, що вказує на інтенсивний розподіл у тканинах. Зв'язування лінагліптину з білками плазми залежить від його концентрації і становить при концентрації 1 нмоль/л близько 99%, а при концентрації більше 30 нмоль/л — 75–89%, що відображає насичення зв'язування лінагліптину з ДПП-4 у міру збільшення його концентрації. При високій концентрації, коли виникає повне насичення ДПП-4, 70–80% лінагліптину зв'язується з іншими білками плазми (не з ДПП-4), а 20–30% лінагліптину знаходиться в плазмі в незв'язаному стані.
Метаболізм. Приблизно 5% лінагліптину виводиться нирками. Метаболізується незначна частина лінагліптину. Метаболізм відіграє другорядну роль у виведенні лінагліптину. Відомий один основний метаболіт лінагліптину, який не має фармакологічної активності.
Виведення. Переважний шлях виведення — через кишечник. Через 4 дні після перорального застосування міченого лінагліптину [14C] у здорових добровольців виводилося приблизно 85% дози (через кишечник 80% і нирками 5%) при Cl креатиніну приблизно 70 мл/хв.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Ниркова недостатність. У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю легкої ступені (Cl креатиніну від 50 до <80 мл/хв) вплив лінагліптину в стаціонарну фазу був співставний з впливом препарату у здорових випробуваних. При нирковій недостатності середньої тяжкості (Cl креатиніну від 30 до <50 мл/хв) спостерігалося невелике збільшення впливу (приблизно в 1,7 рази порівняно зі здоровими випробуваними). Вплив лінагліптину у пацієнтів з ЦД2 і нирковою недостатністю тяжкої ступені (Cl креатиніну <30 мл/хв) був збільшений приблизно в 1,4 рази порівняно з пацієнтами з цукровим діабетом і нормальною функцією нирок. Моделювання значень AUC лінагліптину у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності показало, що вплив у цих випадках співставний з впливом препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої або тяжкої ступені. Не очікується, що застосування гемодіалізу або перитонеального діалізу дозволить досягти виведення лінагліптину в терапевтично значущій ступені. У зв'язку з цим у пацієнтів з будь-якою ступеню ниркової недостатності змін дозування лінагліптину не потрібно.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої, помірної або тяжкої ступені (за класифікацією Чайлд-П'ю) середні значення AUC і Cmax лінагліптину після його багаторазового застосування в дозі 5 мг були схожі з відповідними значеннями у співставних здорових випробуваних. Змін дозування лінагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої, помірної або тяжкої ступені не потрібно.
ІМТ. Змін дозування лінагліптину в залежності від ІМТ не потрібно.
Стать. Змін дозування лінагліптину в залежності від статі не потрібно.
Пацієнти похилого віку. Змін дозування лінагліптину в залежності від віку не потрібно, оскільки вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, проведеного в клінічних дослідженнях. Як у пацієнтів похилого віку (вік 65–80 років), так і у молодших пацієнтів концентрації лінагліптину в плазмі були співставні.
Діти. Фармакокінетика лінагліптину у дітей не вивчалася.
Раса. Змін дозування лінагліптину в залежності від раси не потрібно. Раса не мала суттєвого впливу на концентрації лінагліптину в плазмі, за даними комбінованого аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у пацієнтів європеоїдної раси, афро-американців і пацієнтів латиноамериканського та азіатського походження. Крім того, було встановлено схожість фармакокінетичних характеристик лінагліптину в спеціальних дослідженнях, проведених у здорових добровольців європеоїдної раси та жителів Японії та Китаю, а також у пацієнтів — афро-американців з ЦД2.
Концентрація лінагліптину в плазмі знижується трифазно. Термінальний T1/2 тривалий, більше 100 год, що в основному обумовлено стійким зв'язуванням лінагліптину з ферментом ДПП-4, однак оскільки зв'язок зворотний, накопичення лінагліптину не відбувається.
Ефективний T1/2 після багаторазового прийому лінагліптину в дозі 5 мг становить приблизно 12 год. У разі прийому лінагліптину в дозі 5 мг 1 раз на день стійкі концентрації лінагліптину в плазмі досягаються після третьої дози.
Фармакокінетика лінагліптину у здорових добровольців і пацієнтів з ЦД2 була в цілому аналогічною.
Всмоктування. Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30%. Прийом лінагліптину разом з їжею, що містить велику кількість жирів, не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику. У дослідженнях in vitro показано, що лінагліптин є субстратом для P-gp та ізоферменту CYP3A4. Ритонавір як потенційний інгібітор P-gp та ізоферменту CYP3A4 може вдвічі збільшувати значення AUC. Рифампіцин як потенційний індуктор P-gp та ізоферменту CYP3A4 може знижувати значення AUC у період рівноважного стану фармакокінетики.
Розподіл. Vd після одноразового в/в введення лінагліптину в дозі 5 мг здоровим добровольцям становить приблизно 1,11 л, що вказує на інтенсивний розподіл у тканинах. Зв'язування лінагліптину з білками плазми залежить від його концентрації і становить при концентрації 1 нмоль/л близько 99%, а при концентрації більше 30 нмоль/л — 75–89%, що відображає насичення зв'язування лінагліптину з ДПП-4 у міру збільшення його концентрації. При високій концентрації, коли виникає повне насичення ДПП-4, 70–80% лінагліптину зв'язується з іншими білками плазми (не з ДПП-4), а 20–30% лінагліптину знаходиться в плазмі в незв'язаному стані.
Метаболізм. Приблизно 5% лінагліптину виводиться нирками. Метаболізується незначна частина лінагліптину. Метаболізм відіграє другорядну роль у виведенні лінагліптину. Відомий один основний метаболіт лінагліптину, який не має фармакологічної активності.
Виведення. Переважний шлях виведення — через кишечник. Через 4 дні після перорального застосування міченого лінагліптину [14C] у здорових добровольців виводилося приблизно 85% дози (через кишечник 80% і нирками 5%) при Cl креатиніну приблизно 70 мл/хв.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Ниркова недостатність. У пацієнтів з легкою нирковою недостатністю легкої ступені (Cl креатиніну від 50 до <80 мл/хв) вплив лінагліптину в стаціонарну фазу був співставний з впливом препарату у здорових випробуваних. При нирковій недостатності середньої тяжкості (Cl креатиніну від 30 до <50 мл/хв) спостерігалося невелике збільшення впливу (приблизно в 1,7 рази порівняно зі здоровими випробуваними). Вплив лінагліптину у пацієнтів з ЦД2 і нирковою недостатністю тяжкої ступені (Cl креатиніну <30 мл/хв) був збільшений приблизно в 1,4 рази порівняно з пацієнтами з цукровим діабетом і нормальною функцією нирок. Моделювання значень AUC лінагліптину у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності показало, що вплив у цих випадках співставний з впливом препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої або тяжкої ступені. Не очікується, що застосування гемодіалізу або перитонеального діалізу дозволить досягти виведення лінагліптину в терапевтично значущій ступені. У зв'язку з цим у пацієнтів з будь-якою ступеню ниркової недостатності змін дозування лінагліптину не потрібно.
Печінкова недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої, помірної або тяжкої ступені (за класифікацією Чайлд-П'ю) середні значення AUC і Cmax лінагліптину після його багаторазового застосування в дозі 5 мг були схожі з відповідними значеннями у співставних здорових випробуваних. Змін дозування лінагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої, помірної або тяжкої ступені не потрібно.
ІМТ. Змін дозування лінагліптину в залежності від ІМТ не потрібно.
Стать. Змін дозування лінагліптину в залежності від статі не потрібно.
Пацієнти похилого віку. Змін дозування лінагліптину в залежності від віку не потрібно, оскільки вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину за даними популяційного фармакокінетичного аналізу, проведеного в клінічних дослідженнях. Як у пацієнтів похилого віку (вік 65–80 років), так і у молодших пацієнтів концентрації лінагліптину в плазмі були співставні.
Діти. Фармакокінетика лінагліптину у дітей не вивчалася.
Раса. Змін дозування лінагліптину в залежності від раси не потрібно. Раса не мала суттєвого впливу на концентрації лінагліптину в плазмі, за даними комбінованого аналізу фармакокінетичних даних, отриманих у пацієнтів європеоїдної раси, афро-американців і пацієнтів латиноамериканського та азіатського походження. Крім того, було встановлено схожість фармакокінетичних характеристик лінагліптину в спеціальних дослідженнях, проведених у здорових добровольців європеоїдної раси та жителів Японії та Китаю, а також у пацієнтів — афро-американців з ЦД2.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Приймають внутрішньо. Рекомендована доза становить 5 мг (1 таблетка) 1 раз/добу. При призначенні на додаток до метформіну лінагліптин приймають одночасно з метформіном, зберігаючи раніше призначену дозу метформіну.
У разі застосування лінагліптину в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном можливе зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії.
Препарат Тражента можна приймати незалежно від прийому їжі в будь-який час доби.
Дії при пропуску прийому однієї або кількох доз препарату: при пропуску дози пацієнту слід прийняти препарат, як тільки він про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу в один день.
Особливі групи пацієнтів
Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози лінагліптину не потрібна.
Для пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози лінагліптину не потрібна, однак клінічний досвід у таких пацієнтів недостатній.
Для пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна. Однак клінічний досвід у пацієнтів старше 80 років обмежений, тому лікування таких груп пацієнтів необхідно проводити з обережністю.
У разі застосування лінагліптину в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном можливе зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну для зменшення ризику розвитку гіпоглікемії.
Препарат Тражента можна приймати незалежно від прийому їжі в будь-який час доби.
Дії при пропуску прийому однієї або кількох доз препарату: при пропуску дози пацієнту слід прийняти препарат, як тільки він про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу в один день.
Особливі групи пацієнтів
Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози лінагліптину не потрібна.
Для пацієнтів з порушенням функції печінки корекція дози лінагліптину не потрібна, однак клінічний досвід у таких пацієнтів недостатній.
Для пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна. Однак клінічний досвід у пацієнтів старше 80 років обмежений, тому лікування таких груп пацієнтів необхідно проводити з обережністю.
Для дітей:
Для дітей і підлітків у віці до 18 років застосування препарату протипоказане у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки.
Показання
- Цукровий діабет 2 типу:
- Як монотерапія - у дорослих пацієнтів з неадекватним контролем глікемії тільки на фоні дієти та фізичних вправ, при непереносимості метформіну або при протипоказанні до його застосування внаслідок ниркової недостатності;
- Як двокомпонентна комбінована терапія з метформіном, похідним сульфонілсечовини або тіазолідиндіоном у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і монотерапії цими препаратами;
- Як трикомпонентна комбінована терапія з метформіном і похідним сульфонілсечовини у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і комбінованої терапії цими препаратами;
- Як двокомпонентна комбінована терапія з інсуліном або багатокомпонентна терапія з інсуліном, метформіном і/або піоглітазоном і/або похідним сульфонілсечовини у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і комбінованої терапії цими препаратами;
- Як трикомпонентна комбінована терапія з метформіном і емпагліфлозином у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і комбінованої терапії цими препаратами.
- Як монотерапія - у дорослих пацієнтів з неадекватним контролем глікемії тільки на фоні дієти та фізичних вправ, при непереносимості метформіну або при протипоказанні до його застосування внаслідок ниркової недостатності;
- Як двокомпонентна комбінована терапія з метформіном, похідним сульфонілсечовини або тіазолідиндіоном у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і монотерапії цими препаратами;
- Як трикомпонентна комбінована терапія з метформіном і похідним сульфонілсечовини у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і комбінованої терапії цими препаратами;
- Як двокомпонентна комбінована терапія з інсуліном або багатокомпонентна терапія з інсуліном, метформіном і/або піоглітазоном і/або похідним сульфонілсечовини у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і комбінованої терапії цими препаратами;
- Як трикомпонентна комбінована терапія з метформіном і емпагліфлозином у разі неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і комбінованої терапії цими препаратами.
Протипоказання
- гіперчутливість до лінагліптину та/або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
- цукровий діабет 1 типу;
- діабетичний кетоацидоз;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування лінагліптину у дітей і підлітків до 18 років).
З обережністю:
- панкреатит в анамнезі;
- пацієнти старше 80 років;
- застосування в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном.
- цукровий діабет 1 типу;
- діабетичний кетоацидоз;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних щодо ефективності та безпеки застосування лінагліптину у дітей і підлітків до 18 років).
З обережністю:
- панкреатит в анамнезі;
- пацієнти старше 80 років;
- застосування в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном.
Особливі вказівки
Препарат Тражента протипоказаний у пацієнтів з цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.
Гіпоглікемія
Частота розвитку гіпоглікемії у разі застосування лінагліптину як монотерапії була співставна з плацебо.
У клінічних дослідженнях повідомлялося, що частота розвитку гіпоглікемії у разі застосування лінагліптину в комбінації з препаратами, які, як вважається, не викликають гіпоглікемію (метформін, похідні тіазолідиндіону), була схожою з відповідним ефектом плацебо.
Похідні сульфонілсечовини та інсулін, як відомо, викликають гіпоглікемію. Тому у разі застосування лінагліптину в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном слід дотримуватися обережності. При необхідності можливе зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну.
Порушення функції нирок
Лінагліптин у комбінованій терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами застосовувався у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкої ступені.
Лінагліптин забезпечував значне зниження концентрації HbA1c і ГПН.
Корекції дози при застосуванні у пацієнтів з порушеннями функції нирок, печінки та у пацієнтів похилого віку не потрібно.
Застосування лінагліптину у пацієнтів у віці старше 70 років
Застосування лінагліптину призводило до значущого зниження HbA1c (на 0.64% порівняно з плацебо; вихідне значення HbA1c становило близько 7.8%). Застосування лінагліптину також призводило до суттєвого зменшення рівня ГПН. Однак клінічний досвід у пацієнтів старше 80 років обмежений, тому лікування таких груп пацієнтів необхідно проводити з обережністю.
Кардіоваскулярний ризик
Лікування лінагліптином не призводить до збільшення кардіоваскулярного ризику. У дослідженні CARMELINA, великому плацебо-контрольованому дослідженні серцево-судинних наслідків у пацієнтів з ЦД 2 і високим серцево-судинним ризиком первинна кінцева точка (комбінація частоти виникнення або часу, що проходив до першого виникнення кардіоваскулярної смерті, нефатального інфаркту міокарда або нефатального інсульту) досягалася у пацієнтів, які отримували лінагліптин, без підвищення ризику в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (ОР 1.02; 95%ДІ 0.89; 1.17).
Панкреатит
У пацієнтів, які приймали лінагліптин, були зафіксовані випадки гострого панкреатиту. У разі підозри на панкреатит застосування препарату слід припинити.
Буллезний пемфігоїд
У пацієнтів, які приймали лінагліптин, були зафіксовані випадки буллезного пемфігоїду. У разі підозри на буллезний пемфігоїд прийом препарату повинен бути припинений.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. Однак у зв'язку з можливим розвитком гіпоглікемії (яка може проявлятися у вигляді головного болю, сонливості, слабкості, запаморочення, сплутаності свідомості, дратівливості, голоду, частого серцебиття, потовиділення, панічних атак), особливо при прийомі лінагліптину в комбінації з похідним сульфонілсечовини та/або інсуліном, необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.
Гіпоглікемія
Частота розвитку гіпоглікемії у разі застосування лінагліптину як монотерапії була співставна з плацебо.
У клінічних дослідженнях повідомлялося, що частота розвитку гіпоглікемії у разі застосування лінагліптину в комбінації з препаратами, які, як вважається, не викликають гіпоглікемію (метформін, похідні тіазолідиндіону), була схожою з відповідним ефектом плацебо.
Похідні сульфонілсечовини та інсулін, як відомо, викликають гіпоглікемію. Тому у разі застосування лінагліптину в комбінації з похідними сульфонілсечовини та/або інсуліном слід дотримуватися обережності. При необхідності можливе зниження дози похідних сульфонілсечовини або інсуліну.
Порушення функції нирок
Лінагліптин у комбінованій терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами застосовувався у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкої ступені.
Лінагліптин забезпечував значне зниження концентрації HbA1c і ГПН.
Корекції дози при застосуванні у пацієнтів з порушеннями функції нирок, печінки та у пацієнтів похилого віку не потрібно.
Застосування лінагліптину у пацієнтів у віці старше 70 років
Застосування лінагліптину призводило до значущого зниження HbA1c (на 0.64% порівняно з плацебо; вихідне значення HbA1c становило близько 7.8%). Застосування лінагліптину також призводило до суттєвого зменшення рівня ГПН. Однак клінічний досвід у пацієнтів старше 80 років обмежений, тому лікування таких груп пацієнтів необхідно проводити з обережністю.
Кардіоваскулярний ризик
Лікування лінагліптином не призводить до збільшення кардіоваскулярного ризику. У дослідженні CARMELINA, великому плацебо-контрольованому дослідженні серцево-судинних наслідків у пацієнтів з ЦД 2 і високим серцево-судинним ризиком первинна кінцева точка (комбінація частоти виникнення або часу, що проходив до першого виникнення кардіоваскулярної смерті, нефатального інфаркту міокарда або нефатального інсульту) досягалася у пацієнтів, які отримували лінагліптин, без підвищення ризику в порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (ОР 1.02; 95%ДІ 0.89; 1.17).
Панкреатит
У пацієнтів, які приймали лінагліптин, були зафіксовані випадки гострого панкреатиту. У разі підозри на панкреатит застосування препарату слід припинити.
Буллезний пемфігоїд
У пацієнтів, які приймали лінагліптин, були зафіксовані випадки буллезного пемфігоїду. У разі підозри на буллезний пемфігоїд прийом препарату повинен бути припинений.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Досліджень впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилося. Однак у зв'язку з можливим розвитком гіпоглікемії (яка може проявлятися у вигляді головного болю, сонливості, слабкості, запаморочення, сплутаності свідомості, дратівливості, голоду, частого серцебиття, потовиділення, панічних атак), особливо при прийомі лінагліптину в комбінації з похідним сульфонілсечовини та/або інсуліном, необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.
Побічні ефекти
При монотерапії лінагліптином спостерігалися такі побічні ефекти:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з метформіном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з похідними сульфонілсечовини:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- Метаболічні порушення: гіпертригліцеридемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з піоглітазоном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- Метаболічні порушення: гіперліпідемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
- Інші: збільшення маси тіла.
- При застосуванні лінагліптину з інсуліном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит, запор.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
- При застосуванні лінагліптину з метформіном і похідними сульфонілсечовини:
- З боку імунної системи: гіперчутливість.
- Метаболічні порушення: гіпоглікемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з метформіном і піоглітазоном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- Метаболічні порушення: гіперліпідемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
- Інші: збільшення маси тіла.
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з метформіном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з похідними сульфонілсечовини:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- Метаболічні порушення: гіпертригліцеридемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з піоглітазоном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- Метаболічні порушення: гіперліпідемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
- Інші: збільшення маси тіла.
- При застосуванні лінагліптину з інсуліном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит, запор.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
- При застосуванні лінагліптину з метформіном і похідними сульфонілсечовини:
- З боку імунної системи: гіперчутливість.
- Метаболічні порушення: гіпоглікемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
При застосуванні лінагліптину з метформіном і піоглітазоном:
- З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.
- Метаболічні порушення: гіперліпідемія.
- З боку дихальної системи: кашель.
- З боку травної системи: панкреатит.
- Інфекційні захворювання: назофарингіт.
- Інші: збільшення маси тіла.
Передозування
Під час проведення контрольованих клінічних досліджень у здорових добровольців одноразові дози лінагліптину, що досягали 600 мг (у 120 разів перевищували рекомендовану дозу) переносилися добре. Досвіду застосування лінагліптину в дозі, що перевищує 600 мг, немає.
Лікування: у разі передозування рекомендується використовувати стандартні допоміжні заходи, наприклад, видалення неабсорбованого препарату з ШКТ, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування.
Лікування: у разі передозування рекомендується використовувати стандартні допоміжні заходи, наприклад, видалення неабсорбованого препарату з ШКТ, здійснення клінічного контролю та проведення симптоматичного лікування.
Лікарняна взаємодія
Оцінка лікарської взаємодії in vitro
Лінагліптин є слабким конкурентним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Лінагліптин не інгібує інші ізоферменти CYP і не є їх індуктором.
Лінагліптин є субстратом для Р-gp і інгібує в невеликій мірі опосередкований Р-gp транспорт дигоксину.
Оцінка лікарської взаємодії in vivo
Лінагліптин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, симвастатину, піоглітазону, варфарину, дигоксину та пероральних контрацептивних препаратів, що доведено в умовах in vivo, і базується на низькій здатності лінагліптину приводити до лікарських взаємодій з субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp і транспортними молекулами органічних катіонів.
Метформін. Спільне застосування метформіну (багаторазовий щоденний прийом дози 850 мг 3 рази/добу) і лінагліптину в дозі 10 мг 1 раз/добу (вище терапевтичної дози) у здорових добровольців не призводило до клінічно значущих змін фармакокінетики лінагліптину або метформіну. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором транспорту органічних катіонів.
Похідні сульфонілсечовини. Фармакокінетика лінагліптину (5 мг) не змінювалася при спільному застосуванні з глібенкламідом (одноразова доза глібенкламіду 1.75 мг) і багаторазового прийому лінагліптину внутрішньо (по 5 мг). Однак відзначалося клінічно незначне зниження значень AUC і Cmax глібенкламіду на 14%. Оскільки глібенкламід метаболізується в основному CYP2C9, ці дані також підтверджують висновок про те, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно суттєвої взаємодії і з іншими похідними сульфонілсечовини (наприклад, гліпізидом і глімепіридом), які, як і глібенкламід, в основному метаболізуються з участю CYP2C9.
Тіазолідиндіони. Спільне застосування кількох доз лінагліптину по 10 мг/добу (вище терапевтичної дози) і піоглітазону по 45 мг/добу (багаторазовий прийом), який є субстратом для CYP2C8 і CYP3A4, не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину або піоглітазону, або активних метаболітів піоглітазону. Це вказує на те, що лінагліптин in vivo не є інгібітором метаболізму, опосередкованого CYP2C8, і підтверджує висновок про відсутність суттєвого інгібуючого впливу лінагліптину in vivo на CYP3A4.
Ритонавір. Спільне застосування лінагліптину (одноразова доза 5 мг внутрішньо) і ритонавіру (багаторазовий прийом дози 200 мг внутрішньо), активного інгібітора Р-gp і ізоферменту CYP3A4, збільшувало значення AUC і Cmax лінагліптину, приблизно, в 2 рази і в 3 рази відповідно. Однак ці зміни фармакокінетики лінагліптину не вважалися значущими. Тому клінічно суттєвої взаємодії з іншими інгібіторами Р-gp і CYP3A4 не очікується, і зміни дози не потрібно.
Рифампіцин. Багаторазове спільне застосування лінагліптину і рифампіцину, активного індуктора Р-gp і ізоферменту CYP3A4, призводило до зниження значень AUC і Cmax лінагліптину, відповідно на 39.6% і 43.8%, і до зниження інгібування базальної активності ДПП-4, приблизно, на 30%. Таким чином, очікується, що клінічна ефективність лінагліптину, застосовуваного в комбінації з активними індукторами Р-gp, буде зберігатися, хоча може проявлятися не в повній мірі.
Дигоксин. Спільне багаторазове застосування у здорових добровольців лінагліптину (5 мг/добу) і дигоксину (0.25 мг/добу) не мало впливу на фармакокінетику дигоксину. Таким чином, лінагліптин in vivo не є інгібітором транспорту, опосередкованого Р-gp.
Варфарин. Лінагліптин, застосовуваний багаторазово в дозі 5 мг/добу, не змінював фармакокінетику варфарину, який є субстратом для CYP2C9, що свідчить про відсутність у лінагліптину здатності інгібувати CYP2C9.
Симвастатин. Лінагліптин, застосовуваний у здорових добровольців багаторазово в дозі 10 мг/добу (вище терапевтичної дози), мав мінімальний вплив на фармакокінетичні показники симвастатину, який є чутливим субстратом для CYP3A4. Після прийому лінагліптину в дозі 10 мг спільно з симвастатином, застосовуваного в добовій дозі 40 мг протягом 6 днів, величина AUC симвастатину підвищувалася на 34%, а величина Cmax - на 10%. Таким чином, лінагліптин є слабким інгібітором метаболізму, опосередкованого CYP3А4. Зміни дози при одночасному прийомі з препаратами, які метаболізуються з участю CYP3A4, вважається недоцільним.
Пероральні контрацептивні препарати. Спільне застосування лінагліптину в дозі 5 мг з левоноргестрелом або етинілестрадіолом не змінювало фармакокінетику цих препаратів.
Лінагліптин є слабким конкурентним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Лінагліптин не інгібує інші ізоферменти CYP і не є їх індуктором.
Лінагліптин є субстратом для Р-gp і інгібує в невеликій мірі опосередкований Р-gp транспорт дигоксину.
Оцінка лікарської взаємодії in vivo
Лінагліптин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, симвастатину, піоглітазону, варфарину, дигоксину та пероральних контрацептивних препаратів, що доведено в умовах in vivo, і базується на низькій здатності лінагліптину приводити до лікарських взаємодій з субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-gp і транспортними молекулами органічних катіонів.
Метформін. Спільне застосування метформіну (багаторазовий щоденний прийом дози 850 мг 3 рази/добу) і лінагліптину в дозі 10 мг 1 раз/добу (вище терапевтичної дози) у здорових добровольців не призводило до клінічно значущих змін фармакокінетики лінагліптину або метформіну. Таким чином, лінагліптин не є інгібітором транспорту органічних катіонів.
Похідні сульфонілсечовини. Фармакокінетика лінагліптину (5 мг) не змінювалася при спільному застосуванні з глібенкламідом (одноразова доза глібенкламіду 1.75 мг) і багаторазового прийому лінагліптину внутрішньо (по 5 мг). Однак відзначалося клінічно незначне зниження значень AUC і Cmax глібенкламіду на 14%. Оскільки глібенкламід метаболізується в основному CYP2C9, ці дані також підтверджують висновок про те, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Не очікується клінічно суттєвої взаємодії і з іншими похідними сульфонілсечовини (наприклад, гліпізидом і глімепіридом), які, як і глібенкламід, в основному метаболізуються з участю CYP2C9.
Тіазолідиндіони. Спільне застосування кількох доз лінагліптину по 10 мг/добу (вище терапевтичної дози) і піоглітазону по 45 мг/добу (багаторазовий прийом), який є субстратом для CYP2C8 і CYP3A4, не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину або піоглітазону, або активних метаболітів піоглітазону. Це вказує на те, що лінагліптин in vivo не є інгібітором метаболізму, опосередкованого CYP2C8, і підтверджує висновок про відсутність суттєвого інгібуючого впливу лінагліптину in vivo на CYP3A4.
Ритонавір. Спільне застосування лінагліптину (одноразова доза 5 мг внутрішньо) і ритонавіру (багаторазовий прийом дози 200 мг внутрішньо), активного інгібітора Р-gp і ізоферменту CYP3A4, збільшувало значення AUC і Cmax лінагліптину, приблизно, в 2 рази і в 3 рази відповідно. Однак ці зміни фармакокінетики лінагліптину не вважалися значущими. Тому клінічно суттєвої взаємодії з іншими інгібіторами Р-gp і CYP3A4 не очікується, і зміни дози не потрібно.
Рифампіцин. Багаторазове спільне застосування лінагліптину і рифампіцину, активного індуктора Р-gp і ізоферменту CYP3A4, призводило до зниження значень AUC і Cmax лінагліптину, відповідно на 39.6% і 43.8%, і до зниження інгібування базальної активності ДПП-4, приблизно, на 30%. Таким чином, очікується, що клінічна ефективність лінагліптину, застосовуваного в комбінації з активними індукторами Р-gp, буде зберігатися, хоча може проявлятися не в повній мірі.
Дигоксин. Спільне багаторазове застосування у здорових добровольців лінагліптину (5 мг/добу) і дигоксину (0.25 мг/добу) не мало впливу на фармакокінетику дигоксину. Таким чином, лінагліптин in vivo не є інгібітором транспорту, опосередкованого Р-gp.
Варфарин. Лінагліптин, застосовуваний багаторазово в дозі 5 мг/добу, не змінював фармакокінетику варфарину, який є субстратом для CYP2C9, що свідчить про відсутність у лінагліптину здатності інгібувати CYP2C9.
Симвастатин. Лінагліптин, застосовуваний у здорових добровольців багаторазово в дозі 10 мг/добу (вище терапевтичної дози), мав мінімальний вплив на фармакокінетичні показники симвастатину, який є чутливим субстратом для CYP3A4. Після прийому лінагліптину в дозі 10 мг спільно з симвастатином, застосовуваного в добовій дозі 40 мг протягом 6 днів, величина AUC симвастатину підвищувалася на 34%, а величина Cmax - на 10%. Таким чином, лінагліптин є слабким інгібітором метаболізму, опосередкованого CYP3А4. Зміни дози при одночасному прийомі з препаратами, які метаболізуються з участю CYP3A4, вважається недоцільним.
Пероральні контрацептивні препарати. Спільне застосування лінагліптину в дозі 5 мг з левоноргестрелом або етинілестрадіолом не змінювало фармакокінетику цих препаратів.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-червоного кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з гравіюванням символу компанії на одній стороні та з гравіюванням "D5" - на іншій.
1 таб. лінагліптин 5 мг.
Допоміжні речовини: манітол - 130.9 мг, крохмаль прежелатинізований - 18 мг, крохмаль кукурудзяний - 18 мг, коповідон - 5.4 мг, магнію стеарат - 2.7 мг.
Склад плівкової оболонки: опадрай® рожевий (02F34337) - 5 мг (гіпромелоза 2910 - 2.5 мг, титану діоксид (E171) - 1.25 мг, тальк - 0.875 мг, макрогол 6000 - 0.25 мг, барвник заліза оксид червоний (E172) - 0.125 мг).
7 шт. - блістери з Al/Al (2) - пачки картонні.
7 шт. - блістери з Al/Al (4) - пачки картонні.
7 шт. - блістери з Al/Al (8) - пачки картонні.
10 шт. - блістери з Al/Al (3) - пачки картонні.
1 таб. лінагліптин 5 мг.
Допоміжні речовини: манітол - 130.9 мг, крохмаль прежелатинізований - 18 мг, крохмаль кукурудзяний - 18 мг, коповідон - 5.4 мг, магнію стеарат - 2.7 мг.
Склад плівкової оболонки: опадрай® рожевий (02F34337) - 5 мг (гіпромелоза 2910 - 2.5 мг, титану діоксид (E171) - 1.25 мг, тальк - 0.875 мг, макрогол 6000 - 0.25 мг, барвник заліза оксид червоний (E172) - 0.125 мг).
7 шт. - блістери з Al/Al (2) - пачки картонні.
7 шт. - блістери з Al/Al (4) - пачки картонні.
7 шт. - блістери з Al/Al (8) - пачки картонні.
10 шт. - блістери з Al/Al (3) - пачки картонні.
