Варгатеф
Vargatef
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Нінтеданіб
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Vargatef" 150 mg
D.t.d. № 60 in caps.
S.: Внутрішньо, по 1 капсулі 2 рази на добу, під час їжі
D.t.d. № 60 in caps.
S.: Внутрішньо, по 1 капсулі 2 рази на добу, під час їжі
Фармакологічні властивості
Протипухлинний, інгібітор тирозинкінази.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Нінтеданіб - інгібітор тирозинкінази, що належить до класу малих молекул, блокує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторів тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α і β) та рецепторів фактора росту фібробластів 1-3 (FGFR 1-3). Крім того, інгібуються Fms-подібна протеїнтирозинкіназа (Flt-3), лімфоцит-специфічна протеїнтирозинкіназа (Lck), протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src) та кінази рецептора колонієстимулюючого фактора 1 (CSF1R). Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з АТФ-зв'язуючою ділянкою цих кіназ і блокує каскади внутрішньоклітинної передачі сигналів, які, як було продемонстровано, беруть участь у патогенезі ремоделювання фіброзної тканини при інтерстиціальних захворюваннях легень.
Фармакодинамічні ефекти
Пухлинний ангіогенез є процесом, що робить суттєвий внесок у ріст, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами, такими як фактор росту ендотелію судин та фактор росту фібробластів (VEGF і bFGF), що секретуються пухлинними клітинами, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря і полегшити доставку кисню та поживних речовин через судинну систему. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки росту пухлини.
В дослідженнях in vitro на клітинах людини було показано, що нінтеданіб інгібує процеси, ймовірно пов'язані з ініціацією фіброзного патогенезу, з вивільненням профібротичних медіаторів з моноцитів периферичної крові та з поляризацією макрофагів з утворенням макрофагів, активованих за альтернативним шляхом. Було продемонстровано, що нінтеданіб інгібує фундаментальні процеси фіброзу органів, проліферації та міграції фібробластів, трансформацію в активний фенотип міофібробласта та секрецію позаклітинного матриксу. В дослідженнях на тваринах з використанням численних моделей ІЛФ (ідіопатичний легеневий фіброз), ІЗЛ-ССД (інтерстиціальні захворювання легень при системній склеродермії), ІЗЛ-РА (інтерстиціальні захворювання легень при ревматоїдному артриті) та інших видів фіброзу органів було показано протизапальну та протифібротичну дію нінтеданіба в легенях, шкірі, серці, нирках та печінці. Нінтеданіб також має активність щодо судин. Він зменшував апоптоз ендотеліальних клітин мікросудин шкіри та уповільнював ремоделювання легеневих судин шляхом зменшення проліферації клітин гладкої мускулатури судин, товщини стінки легеневих судин та зменшував процентну частку оклюзованих легеневих судин.
Нінтеданіб - інгібітор тирозинкінази, що належить до класу малих молекул, блокує кіназну активність рецепторів фактора росту ендотелію судин 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторів тромбоцитарного фактора росту α і β (PDGFR α і β) та рецепторів фактора росту фібробластів 1-3 (FGFR 1-3). Крім того, інгібуються Fms-подібна протеїнтирозинкіназа (Flt-3), лімфоцит-специфічна протеїнтирозинкіназа (Lck), протоонкогенна протеїнтирозинкіназа (Src) та кінази рецептора колонієстимулюючого фактора 1 (CSF1R). Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з АТФ-зв'язуючою ділянкою цих кіназ і блокує каскади внутрішньоклітинної передачі сигналів, які, як було продемонстровано, беруть участь у патогенезі ремоделювання фіброзної тканини при інтерстиціальних захворюваннях легень.
Фармакодинамічні ефекти
Пухлинний ангіогенез є процесом, що робить суттєвий внесок у ріст, прогресування та утворення метастазів пухлини. Цей процес переважно запускається проангіогенними факторами, такими як фактор росту ендотелію судин та фактор росту фібробластів (VEGF і bFGF), що секретуються пухлинними клітинами, щоб залучити ендотеліальні та периваскулярні клітини господаря і полегшити доставку кисню та поживних речовин через судинну систему. Нінтеданіб ефективно протидіє утворенню та розвитку судинної системи пухлини, призводить до уповільнення та зупинки росту пухлини.
В дослідженнях in vitro на клітинах людини було показано, що нінтеданіб інгібує процеси, ймовірно пов'язані з ініціацією фіброзного патогенезу, з вивільненням профібротичних медіаторів з моноцитів периферичної крові та з поляризацією макрофагів з утворенням макрофагів, активованих за альтернативним шляхом. Було продемонстровано, що нінтеданіб інгібує фундаментальні процеси фіброзу органів, проліферації та міграції фібробластів, трансформацію в активний фенотип міофібробласта та секрецію позаклітинного матриксу. В дослідженнях на тваринах з використанням численних моделей ІЛФ (ідіопатичний легеневий фіброз), ІЗЛ-ССД (інтерстиціальні захворювання легень при системній склеродермії), ІЗЛ-РА (інтерстиціальні захворювання легень при ревматоїдному артриті) та інших видів фіброзу органів було показано протизапальну та протифібротичну дію нінтеданіба в легенях, шкірі, серці, нирках та печінці. Нінтеданіб також має активність щодо судин. Він зменшував апоптоз ендотеліальних клітин мікросудин шкіри та уповільнював ремоделювання легеневих судин шляхом зменшення проліферації клітин гладкої мускулатури судин, товщини стінки легеневих судин та зменшував процентну частку оклюзованих легеневих судин.
Фармакокінетика
Фармакокінетика нінтеданіба може вважатися лінійною щодо часу (тобто дані, отримані при застосуванні одноразової дози, можуть екстраполюватися на дані, отримані в результаті багаторазового застосування). Після багаторазового застосування препарату накопичення становить 1.04 при оцінці Сmax і 1.38 при оцінці AUCt. Залишкові концентрації нінтеданіба залишаються стабільними протягом одного року і більше.
Всасування
Сmax нінтеданіба в плазмі крові досягається приблизно через 2-4 год після прийому препарату під час їжі (діапазон 0.5-8 год). Абсолютна біодоступність при дозі 100 мг становить у здорових добровольців 4.69% (90% довірчий інтервал (ДІ): 3.615-6.078).
Встановлено, що експозиція нінтеданіба збільшується пропорційно дозі (в діапазонах доз 50-450 мг 1 раз/добу і 150-300 мг 2 рази/добу). Css в плазмі крові досягаються, як максимум, протягом одного тижня після початку прийому.
Експозиція нінтеданіба збільшується після прийому їжі приблизно на 20% порівняно з прийомом препарату натщесерце (ДІ: 95.3-152.5%), а всасування уповільнюється. Медіана часу досягнення Сmax в плазмі крові при прийомі натщесерце - 2 год, після їжі - 3.98 год.
Розподіл
Розподіл нінтеданіба здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після в/в інфузії під час термінальної фази спостерігається великий Vd - 1050 л, геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45%.
Зв'язування нінтеданіба з білками плазми людини in vitro вважається значним, зв'язана фракція становить 97.8%. Основним білком, що бере участь у зв'язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється в плазмі, співвідношення кров/плазма становить 0.869.
Нінтеданіб є субстратом для P-глікопротеїну (P-gp). Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором поліпептидних переносників органічних аніонів (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносника органічних катіонів-2 (ОСТ-2) або білка, асоційованого з множинною лікарською стійкістю-2 (MRP-2). Нінтеданіб також не є субстратом для білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібуючу активність щодо ОСТ-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значущість. Таке ж висновок зроблено щодо нінтеданіба як субстрату для ОСТ-1.
Метаболізм
Основною реакцією, що бере участь у метаболізмі нінтеданіба, є гідролітичне розщеплення за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданіба. В доклінічних дослідженнях in vivo встановлено, що цей метаболіт не має ефективності, незважаючи на вплив на цільові рецептори препарату. Надалі він глюкуронізується ферментами уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 і UGT1А10) з утворенням глюкуроніду.
Вважається, що біотрансформація нінтеданіба за участю ізоферментів CYP відбувається лише в невеликій мірі, основну участь бере ізофермент CYP3A4. В дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів CYP, виявити в плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм становить приблизно 5%, тоді як розщеплення, здійснюване естеразами, становить 25%.
Виведення
Загальний кліренс з плазми після в/в інфузії становить 1390 мл/хв (gCV 28.8%). Екскреція нирками незміненого нінтеданіба протягом 48 год після прийому препарату внутрішньо становить приблизно 0.05% дози (gCV 31.5%), а після в/в введення - приблизно 1.4% (gCV 24.2%); нирковий кліренс становить 20 мл/хв (gCV 32.6%). Після прийому внутрішньо [14С]-нінтеданіба радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93.4% дози, gCV 2.61%). Внесок ниркової екскреції в загальний кліренс становить 0.649% дози (gCV 26.3%). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. T1/2 нінтеданіба становить від 10 до 15 год (gCV приблизно 50%).
Залежність ефекту від експозиції
Немелкоклітинний рак легень (НМРЛ). В ході дослідження залежності небажаних явищ від фармакокінетики нінтеданіба була встановлена тенденція до більш частого підвищення активності ферментів печінки при більшій експозиції нінтеданіба. Подібної залежності не відзначається для порушень з боку ШКТ.
Для клінічних кінцевих точок аналіз взаємозв'язку фармакокінетики з ефективністю не проводився. За допомогою методу логістичної регресії встановлено статистично значущий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба і впливом на зміни, виявлені методом динамічної контрастної МРТ.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом ІЗЛ-ССД. Аналіз залежності "експозиція-відповідь" показав наявність взаємозв'язку типу Еmax між впливом в діапазоні, що спостерігався в ряді досліджень фази II і III, і щорічним рівнем зниження форсованої життєвої ємності легень; ЕС50 становила близько 3-5 нг/мл (відносна стандартна помилка: 54-67%). Для порівняння, медіана спостережуваних мінімальних концентрацій нінтеданіба при застосуванні препарату Варгатеф® в дозі 150 мг 2 рази/добу становила приблизно 10 нг/мл.
Щодо безпеки можливо існує слабкий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба в плазмі крові і підвищенням активності АЛТ і/або ACT. Фактично застосовувана доза може бути більш суттєвим прогностичним фактором ризику розвитку діареї будь-якої інтенсивності, навіть якщо експозицію в плазмі крові не можна виключити як визначальний фактор ризику.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетичні властивості нінтеданіба були співставні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ, іншими хронічними фіброзуючими ІЗЛ з прогресуючим фенотипом, ІЗЛ-ССД і НМРЛ. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу і описових досліджень, на вплив нінтеданіба не впливав стать (з урахуванням маси тіла), порушення функції нирок легкої і середньої тяжкості (розрахована за КК), метастази в печінку, загальний стан хворого (оцінка за опитувальником Східної Об'єднаної Онкологічної Групи, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), вживання алкоголю або генотип P-глікопротеїну. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив віку, маси тіла і расової приналежності на вплив нінтеданіба. У зв'язку з тим, що спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність впливу, ці впливи не вважалися клінічно значущими. Тим не менш, рекомендується ретельне моніторування пацієнтів, у яких виявляється кілька факторів ризику, представлених нижче.
Вік
Експозиція нінтеданіба лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) значення AUCt,ss (в рівноважному стані на період дозування) було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) вище на 13% порівняно з пацієнтами, медіана віку яких становила 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався в ході аналізу, становив 29-85 років; вік понад 75 років відзначався приблизно у 5% популяції пацієнтів.
Аналогічні дослідження у дітей не проводилися.
Маса тіла
Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла і експозицією нінтеданіба. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCt,ss збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалася на 19% порівняно з пацієнтами, медіана маси тіла яких становила 71.5 кг.
Раса
Середня популяційна експозиція нінтеданіба на 33-50% вище у пацієнтів-китайців, тайванців і індійців, на 16% вище у пацієнтів японського походження, а у пацієнтів-корейців - на 16-22% нижче, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Дані щодо пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими, діапазон цих даних схожий з пацієнтами європеоїдної раси.
Порушення функції печінки
В дослідженні I фази при вивченні одноразового введення препарату значення Сmax і AUC були в 2.2 рази вище у добровольців з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю; 90% ДІ 1.3-3.7 для Сmax і 1.2-3.8 для AUC відповідно), ніж у здорових добровольців.
У добровольців з помірними порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) значення Сmax (90% ДІ 4.4-13.2) було в 7.6 рази вище і в 8.7 рази вище значення AUC (90% ДІ 5.7-13.1) відповідно, у порівнянні зі здоровими добровольцями. В дослідженні не брали участь пацієнти з важкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю).
Всасування
Сmax нінтеданіба в плазмі крові досягається приблизно через 2-4 год після прийому препарату під час їжі (діапазон 0.5-8 год). Абсолютна біодоступність при дозі 100 мг становить у здорових добровольців 4.69% (90% довірчий інтервал (ДІ): 3.615-6.078).
Встановлено, що експозиція нінтеданіба збільшується пропорційно дозі (в діапазонах доз 50-450 мг 1 раз/добу і 150-300 мг 2 рази/добу). Css в плазмі крові досягаються, як максимум, протягом одного тижня після початку прийому.
Експозиція нінтеданіба збільшується після прийому їжі приблизно на 20% порівняно з прийомом препарату натщесерце (ДІ: 95.3-152.5%), а всасування уповільнюється. Медіана часу досягнення Сmax в плазмі крові при прийомі натщесерце - 2 год, після їжі - 3.98 год.
Розподіл
Розподіл нінтеданіба здійснюється шляхом двофазної кінетики. Після в/в інфузії під час термінальної фази спостерігається великий Vd - 1050 л, геометричний коефіцієнт варіації (gCV) 45%.
Зв'язування нінтеданіба з білками плазми людини in vitro вважається значним, зв'язана фракція становить 97.8%. Основним білком, що бере участь у зв'язуванні, вважається альбумін сироватки крові. Нінтеданіб переважно розподіляється в плазмі, співвідношення кров/плазма становить 0.869.
Нінтеданіб є субстратом для P-глікопротеїну (P-gp). Показано, що нінтеданіб in vitro не є субстратом або інгібітором поліпептидних переносників органічних аніонів (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносника органічних катіонів-2 (ОСТ-2) або білка, асоційованого з множинною лікарською стійкістю-2 (MRP-2). Нінтеданіб також не є субстратом для білка резистентності раку молочної залози (BCRP). In vitro було встановлено, що нінтеданіб має слабку інгібуючу активність щодо ОСТ-1, BCRP і P-gp, що, як вважається, має невелику клінічну значущість. Таке ж висновок зроблено щодо нінтеданіба як субстрату для ОСТ-1.
Метаболізм
Основною реакцією, що бере участь у метаболізмі нінтеданіба, є гідролітичне розщеплення за допомогою естераз, що призводить до утворення вільного кислого метаболіту нінтеданіба. В доклінічних дослідженнях in vivo встановлено, що цей метаболіт не має ефективності, незважаючи на вплив на цільові рецептори препарату. Надалі він глюкуронізується ферментами уридиндифосфат-глюкуронілтрансферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 і UGT1А10) з утворенням глюкуроніду.
Вважається, що біотрансформація нінтеданіба за участю ізоферментів CYP відбувається лише в невеликій мірі, основну участь бере ізофермент CYP3A4. В дослідженні ADME у людини основний метаболіт, що утворюється за участю ізоферментів CYP, виявити в плазмі не вдалося. За даними дослідження in vitro CYP-залежний метаболізм становить приблизно 5%, тоді як розщеплення, здійснюване естеразами, становить 25%.
Виведення
Загальний кліренс з плазми після в/в інфузії становить 1390 мл/хв (gCV 28.8%). Екскреція нирками незміненого нінтеданіба протягом 48 год після прийому препарату внутрішньо становить приблизно 0.05% дози (gCV 31.5%), а після в/в введення - приблизно 1.4% (gCV 24.2%); нирковий кліренс становить 20 мл/хв (gCV 32.6%). Після прийому внутрішньо [14С]-нінтеданіба радіоактивний матеріал виводився переважно з жовчю і виявлявся в калі (93.4% дози, gCV 2.61%). Внесок ниркової екскреції в загальний кліренс становить 0.649% дози (gCV 26.3%). Виведення вважається повним (більше 90%) через 4 дні після прийому. T1/2 нінтеданіба становить від 10 до 15 год (gCV приблизно 50%).
Залежність ефекту від експозиції
Немелкоклітинний рак легень (НМРЛ). В ході дослідження залежності небажаних явищ від фармакокінетики нінтеданіба була встановлена тенденція до більш частого підвищення активності ферментів печінки при більшій експозиції нінтеданіба. Подібної залежності не відзначається для порушень з боку ШКТ.
Для клінічних кінцевих точок аналіз взаємозв'язку фармакокінетики з ефективністю не проводився. За допомогою методу логістичної регресії встановлено статистично значущий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба і впливом на зміни, виявлені методом динамічної контрастної МРТ.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом ІЗЛ-ССД. Аналіз залежності "експозиція-відповідь" показав наявність взаємозв'язку типу Еmax між впливом в діапазоні, що спостерігався в ряді досліджень фази II і III, і щорічним рівнем зниження форсованої життєвої ємності легень; ЕС50 становила близько 3-5 нг/мл (відносна стандартна помилка: 54-67%). Для порівняння, медіана спостережуваних мінімальних концентрацій нінтеданіба при застосуванні препарату Варгатеф® в дозі 150 мг 2 рази/добу становила приблизно 10 нг/мл.
Щодо безпеки можливо існує слабкий взаємозв'язок між експозицією нінтеданіба в плазмі крові і підвищенням активності АЛТ і/або ACT. Фактично застосовувана доза може бути більш суттєвим прогностичним фактором ризику розвитку діареї будь-якої інтенсивності, навіть якщо експозицію в плазмі крові не можна виключити як визначальний фактор ризику.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Фармакокінетичні властивості нінтеданіба були співставні у здорових добровольців, пацієнтів з ІЛФ, іншими хронічними фіброзуючими ІЗЛ з прогресуючим фенотипом, ІЗЛ-ССД і НМРЛ. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу і описових досліджень, на вплив нінтеданіба не впливав стать (з урахуванням маси тіла), порушення функції нирок легкої і середньої тяжкості (розрахована за КК), метастази в печінку, загальний стан хворого (оцінка за опитувальником Східної Об'єднаної Онкологічної Групи, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), вживання алкоголю або генотип P-глікопротеїну. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив помірний вплив віку, маси тіла і расової приналежності на вплив нінтеданіба. У зв'язку з тим, що спостерігалася висока міжіндивідуальна варіабельність впливу, ці впливи не вважалися клінічно значущими. Тим не менш, рекомендується ретельне моніторування пацієнтів, у яких виявляється кілька факторів ризику, представлених нижче.
Вік
Експозиція нінтеданіба лінійно збільшується з віком. У 45-річних пацієнтів (5-й процентиль) значення AUCt,ss (в рівноважному стані на період дозування) було нижче на 16%, а у 76-річних пацієнтів (95-й процентиль) вище на 13% порівняно з пацієнтами, медіана віку яких становила 62 роки. Діапазон віку, що оцінювався в ході аналізу, становив 29-85 років; вік понад 75 років відзначався приблизно у 5% популяції пацієнтів.
Аналогічні дослідження у дітей не проводилися.
Маса тіла
Спостерігається зворотна кореляція між масою тіла і експозицією нінтеданіба. У пацієнтів з масою тіла 50 кг (5-й процентиль) величина AUCt,ss збільшувалася на 25%, а у пацієнтів з масою тіла 100 кг (95-й процентиль) зменшувалася на 19% порівняно з пацієнтами, медіана маси тіла яких становила 71.5 кг.
Раса
Середня популяційна експозиція нінтеданіба на 33-50% вище у пацієнтів-китайців, тайванців і індійців, на 16% вище у пацієнтів японського походження, а у пацієнтів-корейців - на 16-22% нижче, ніж у пацієнтів європеоїдної раси (з поправкою на масу тіла). Дані щодо пацієнтів негроїдної раси є дуже обмеженими, діапазон цих даних схожий з пацієнтами європеоїдної раси.
Порушення функції печінки
В дослідженні I фази при вивченні одноразового введення препарату значення Сmax і AUC були в 2.2 рази вище у добровольців з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю; 90% ДІ 1.3-3.7 для Сmax і 1.2-3.8 для AUC відповідно), ніж у здорових добровольців.
У добровольців з помірними порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) значення Сmax (90% ДІ 4.4-13.2) було в 7.6 рази вище і в 8.7 рази вище значення AUC (90% ДІ 5.7-13.1) відповідно, у порівнянні зі здоровими добровольцями. В дослідженні не брали участь пацієнти з важкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю).
Спосіб застосування
Для дорослих:
Капсули приймають внутрішньо переважно під час їжі. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, не розжовуючи і не розламуючи.
Пропуск дози
Якщо якась доза препарату Варгатеф була пропущена, то слід продовжити прийом препарату в початково рекомендованій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо доза була пропущена, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату.
НМРЛ
Лікування препаратом Варгатеф слід призначати і проводити під контролем лікаря, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії.
Рекомендована доза препарату Варгатеф становить 200 мг два рази на день з інтервалом приблизно в 12 годин з 2 по 21 день стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом.
ВАРГАТЕФ не повинен застосовуватися в день початку хіміотерапії доцетакселом, тобто в 1 день лікування.
Максимальна рекомендована добова доза становить 400 мг.
Після закінчення застосування доцетаксела можна продовжити терапію препаратом Варгатеф до тих пір, поки зберігається клінічний ефект, або до розвитку неприйнятної токсичності.
Пропуск дози
Якщо якась доза препарату Варгатеф була пропущена, то слід продовжити прийом препарату в початково рекомендованій дозі за розкладом наступного прийому препарату. Якщо доза була пропущена, пацієнт не повинен приймати додаткову дозу препарату.
НМРЛ
Лікування препаратом Варгатеф слід призначати і проводити під контролем лікаря, який має досвід у призначенні протипухлинної терапії.
Рекомендована доза препарату Варгатеф становить 200 мг два рази на день з інтервалом приблизно в 12 годин з 2 по 21 день стандартного 21-денного циклу лікування доцетакселом.
ВАРГАТЕФ не повинен застосовуватися в день початку хіміотерапії доцетакселом, тобто в 1 день лікування.
Максимальна рекомендована добова доза становить 400 мг.
Після закінчення застосування доцетаксела можна продовжити терапію препаратом Варгатеф до тих пір, поки зберігається клінічний ефект, або до розвитку неприйнятної токсичності.
Показання
- місцево поширений, метастатичний або рецидивуючий немелкоклітинний рак легень (аденокарцинома) після хіміотерапії першої лінії в комбінації з доцетакселом;
- ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування і уповільнення прогресування захворювання;
- інші хронічні фіброзуючі інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ) з прогресуючим фенотипом;
- інтерстиціальні захворювання легень при системній склеродермії.
- ідіопатичний легеневий фіброз (ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт); для лікування і уповільнення прогресування захворювання;
- інші хронічні фіброзуючі інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ) з прогресуючим фенотипом;
- інтерстиціальні захворювання легень при системній склеродермії.
Протипоказання
- Гіперчутливість до нінтеданібу, сої або арахісу, або будь-якого допоміжного компонента препарату;
- вагітність і період грудного вигодовування;
- порушення функції печінки середньої і важкої ступеня тяжкості (досвід застосування відсутній);
- важкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (досвід застосування відсутній)*;
- активні метастази в головний мозок (досвід застосування відсутній);
- вік молодше 18 років (досвід застосування відсутній).
* Ефективність і безпека нінтеданіба у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не були вивчені. Через нирки виводиться менше 1 % разової дози нінтеданіба.
З обережністю
Порушення функції печінки легкої ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази в головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням; артеріальна тромбоемболія.
- вагітність і період грудного вигодовування;
- порушення функції печінки середньої і важкої ступеня тяжкості (досвід застосування відсутній);
- важкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (досвід застосування відсутній)*;
- активні метастази в головний мозок (досвід застосування відсутній);
- вік молодше 18 років (досвід застосування відсутній).
* Ефективність і безпека нінтеданіба у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) не були вивчені. Через нирки виводиться менше 1 % разової дози нінтеданіба.
З обережністю
Порушення функції печінки легкої ступеня тяжкості; спадкова схильність до кровотеч (хвороба фон Віллебранда); стабільні метастази в головний мозок; терапія антикоагулянтами; венозні тромбоемболії; перфорації ШКТ в анамнезі; пацієнти, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням; артеріальна тромбоемболія.
Особливі вказівки
Шлунково-кишкові розлади
Діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація і антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Нудота і блювання. У разі збереження нудоти і блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії.
Діарея і блювання можуть призводити до зневоднення з порушенням або без порушення водно-електролітного балансу, що може призводити до порушень функції нирок. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу.
Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проводити контроль концентрацій електролітів у крові.
Нейтропенія і сепсис
Під час терапії НМРЛ препаратом Варгатеф, зокрема при комбінації з доцетакселом, необхідно проводити моніторинг формених елементів крові на предмет розвитку нейтропенії і можливих подальших ускладнень у вигляді сепсису або фебрильної нейтропенії. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують терапію нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, в період найменших значень нейтрофілів, а також при наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії даною комбінацією.
Порушення функції печінки
Безпека і ефективність препарату не вивчалася у пацієнтів з порушеннями функції печінки середньої (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) або важкої (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня. Тому у таких пацієнтів застосування препарату Варгатеф не рекомендується.
НМРЛ. У зв'язку з підвищенням концентрації препарату в крові ризик розвитку небажаних явищ може бути вищим у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю).
При проведенні терапії нінтеданібом спостерігалися випадки лікарського ураження печінки. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про важкі форми лікарського ураження печінки з летальним наслідком.
Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, ЩФ і концентрації білірубіну (періодично, під час початку комбінації з доцетакселом, тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо відзначається суттєве підвищення активності печінкових ферментів, може знадобитися переривання лікування, зменшення дози або припинення терапії препаратом Варгатеф.
Перед початком комбінованого лікування препаратом Варгатеф і доцетакселом слід визначати активність трансаміназ, ЩФ і вміст білірубіну. Ці показники слід контролювати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у фазі комбінації з доцетакселом на початку кожного циклу терапії і щомісяця, якщо прийом препарату Варгатеф продовжується у вигляді монотерапії після припинення терапії доцетакселом.
Якщо виявляється відповідне підвищення активності ферментів печінки, може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії препаратом Варгатеф. Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки і прийняття відповідних заходів за необхідності.
У разі підвищення активності ферментів печінки (ACT/АЛТ) більш ніж в 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 і більше рази порівняно з ВГН і підвищенням активності ЩФ менш ніж в 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом Варгатеф слід перервати. Якщо не буде встановлена альтернативна причина змін цих лабораторних показників, Варгатеф слід остаточно відмінити.
Для пацієнтів жіночої статі і азіатського походження характерний вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
Збільшення експозиції нінтеданіба характеризувалося лінійною залежністю від віку пацієнта, а також було обернено пропорційно масі тіла, що також може спричинити вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів з цими факторами ризику рекомендується ретельний контроль показників функції печінки.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом і ІЗЛ-ССД. У зв'язку з підвищенням концентрації препарату в крові ризик розвитку небажаних явищ може бути вищим у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнти з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) повинні отримувати знижену дозу препарату Варгатеф.
При проведенні терапії нінтеданібом спостерігалися випадки лікарського ураження печінки. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про несерйозні і серйозні випадки лікарського ураження печінки, включаючи важкі форми лікарського ураження печінки з летальним наслідком.
Більша частина порушень з боку печінки спостерігаються протягом перших 3 місяців терапії. Таким чином, рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ і концентрацію білірубіну до початку терапії препаратом Варгатеф регулярно протягом перших 3 місяців терапії, а потім періодично під час лікування (наприклад, при кожному візиті пацієнта) або за клінічними показаннями.
Підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) і білірубіну було в більшості випадків оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії.
У разі підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж в 3 рази вище ВГН рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом Варгатеф і спостерігати за станом пацієнта. Як тільки показники трансаміназ повернуться до вихідного рівня, доза препарату Варгатеф може бути знову підвищена до повної (150 мг 2 рази/добу) або лікування може бути відновлено в зниженій дозі (100 мг 2 рази/добу), яка згодом може бути підвищена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад, жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід провести пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки.
Для пацієнтів з низькою масою тіла (<65 кг), осіб азіатського походження і пацієнтів жіночої статі характерний вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
Збільшення експозиції нінтеданіба характеризувалося лінійною залежністю від віку пацієнта, що також може спричинити вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
У пацієнтів з цими факторами ризику рекомендується ретельний контроль показників функції печінки.
Ризик розвитку кровотеч
Даних про застосування препарату Варгатеф у пацієнтів з спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба Віллебранда) немає.
НМРЛ. Пацієнти з нещодавно відзначеним легеневим кровотечею (>2.5 мл крові), а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування препарату Варгатеф у таких пацієнтів не рекомендується.
• метастази в головний мозок
Збільшення частоти церебральних кровотеч у пацієнтів з раніше адекватно лікуваними метастазами в головний мозок (стабільними протягом ≥4 тижнів до початку лікування препаратом Варгатеф) не спостерігалося. Однак таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо ознак і симптомів церебральних кровотеч.
Пацієнти з активними метастазами в головний мозок виключалися з клінічних досліджень, застосування препарату Варгатеф у них не рекомендується.
• терапія антикоагулянтами
У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами в низьких дозах або ацетилсаліциловою кислотою в дозах ≤325 мг/добу. Збільшення частоти кровотеч у таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату Варгатеф у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами в більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом Варгатеф розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим вимагалася терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату Варгатеф, при цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНО або стежити за клінічними ознаками кровотеч.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом і ІЗЛ-ССД. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком розвитку кровотеч, включаючи пацієнтів з спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію в високих дозах. Отже, даної категорії пацієнтів лікування препаратом Варгатеф слід призначати тільки в тому випадку, якщо потенційна користь проведеної терапії перевищує потенційний ризик.
Артеріальна тромбоемболія
Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи ІХС. Слід розглянути можливість перерви в лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда.
Венозна тромбоемболія
НМРЛ. У пацієнтів, які отримують Варгатеф, відзначався підвищений ризик венозних тромбоемболій, в т.ч. тромбозу глибоких вен. Пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо тромбоемболічних порушень. У пацієнтів з небезпечними для життя венозними тромбоемболіями Варгатеф необхідно відмінити.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом і ІЗЛ-ССД. У клінічних дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нінтеданіба у пацієнтів може відзначатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ.
Перфорації ШКТ
Частота перфорацій ШКТ в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була співставна. Однак механізм дії препарату Варгатеф вказує на можливість підвищення ризику перфорацій ШКТ. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про випадки перфорації ШКТ, деякі з яких призводили до летального наслідку. Особливу увагу слід приділяти лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням, або перенесли перфорацію порожнистого органу в недавньому анамнезі, а також пацієнтів з ІЛФ, які мають в анамнезі пептичну виразку, дивертикульоз або отримують супутню терапію ГКС або НПЗП. У зв'язку з цим Варгатеф можна застосовувати тільки, як мінімум, через 4 тижні після обширних хірургічних втручань (включаючи абдомінальні). У разі виникнення гастроінтестинальної перфорації терапію препаратом Варгатеф слід припинити.
Порушення загоєння ран
Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, в яких би вивчалося вплив нінтеданіба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування слід починати або відновлювати (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки про адекватність загоєння рани.
Особливі групи пацієнтів
У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом, спостерігалася вища частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча число пацієнтів з масою тіла менше 50 кг було невеликим. Тому рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами з масою тіла менше 50 кг.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Досліджень щодо впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами і заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не проводилося.
Під час застосування препарату Варгатеф пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або механізмами.
Діарея. Лікування діареї (адекватна гідратація і антидіарейні лікарські засоби, наприклад, лоперамід) слід проводити при появі перших ознак. У разі розвитку діареї може знадобитися переривання лікування, зниження дози або припинення терапії.
Нудота і блювання. У разі збереження нудоти і блювання, незважаючи на симптоматичне лікування (включаючи протиблювотну терапію), може знадобитися зниження дози, переривання лікування або припинення терапії.
Діарея і блювання можуть призводити до зневоднення з порушенням або без порушення водно-електролітного балансу, що може призводити до порушень функції нирок. У разі зневоднення рекомендується відновлення водно-електролітного балансу.
Якщо виникають суттєві шлунково-кишкові небажані явища, необхідно проводити контроль концентрацій електролітів у крові.
Нейтропенія і сепсис
Під час терапії НМРЛ препаратом Варгатеф, зокрема при комбінації з доцетакселом, необхідно проводити моніторинг формених елементів крові на предмет розвитку нейтропенії і можливих подальших ускладнень у вигляді сепсису або фебрильної нейтропенії. Часте моніторування всіх формених елементів крові слід здійснювати на початку кожного циклу лікування у пацієнтів, які отримують терапію нінтеданібом у комбінації з доцетакселом, в період найменших значень нейтрофілів, а також при наявності клінічних показань після закінчення останнього циклу терапії даною комбінацією.
Порушення функції печінки
Безпека і ефективність препарату не вивчалася у пацієнтів з порушеннями функції печінки середньої (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) або важкої (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня. Тому у таких пацієнтів застосування препарату Варгатеф не рекомендується.
НМРЛ. У зв'язку з підвищенням концентрації препарату в крові ризик розвитку небажаних явищ може бути вищим у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю).
При проведенні терапії нінтеданібом спостерігалися випадки лікарського ураження печінки. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про важкі форми лікарського ураження печінки з летальним наслідком.
Після початку терапії рекомендується ретельний контроль активності печінкових трансаміназ, ЩФ і концентрації білірубіну (періодично, під час початку комбінації з доцетакселом, тобто на початку кожного лікувального циклу). Якщо відзначається суттєве підвищення активності печінкових ферментів, може знадобитися переривання лікування, зменшення дози або припинення терапії препаратом Варгатеф.
Перед початком комбінованого лікування препаратом Варгатеф і доцетакселом слід визначати активність трансаміназ, ЩФ і вміст білірубіну. Ці показники слід контролювати залежно від клінічних показань або періодично під час лікування, наприклад, у фазі комбінації з доцетакселом на початку кожного циклу терапії і щомісяця, якщо прийом препарату Варгатеф продовжується у вигляді монотерапії після припинення терапії доцетакселом.
Якщо виявляється відповідне підвищення активності ферментів печінки, може знадобитися перерва в лікуванні, зниження дози або припинення терапії препаратом Варгатеф. Слід проводити пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки і прийняття відповідних заходів за необхідності.
У разі підвищення активності ферментів печінки (ACT/АЛТ) більш ніж в 3 рази порівняно з ВГН у поєднанні з підвищенням рівня білірубіну в 2 і більше рази порівняно з ВГН і підвищенням активності ЩФ менш ніж в 2 рази порівняно з ВГН, терапію препаратом Варгатеф слід перервати. Якщо не буде встановлена альтернативна причина змін цих лабораторних показників, Варгатеф слід остаточно відмінити.
Для пацієнтів жіночої статі і азіатського походження характерний вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
Збільшення експозиції нінтеданіба характеризувалося лінійною залежністю від віку пацієнта, а також було обернено пропорційно масі тіла, що також може спричинити вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів. У пацієнтів з цими факторами ризику рекомендується ретельний контроль показників функції печінки.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом і ІЗЛ-ССД. У зв'язку з підвищенням концентрації препарату в крові ризик розвитку небажаних явищ може бути вищим у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнти з легкими порушеннями функції печінки (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) повинні отримувати знижену дозу препарату Варгатеф.
При проведенні терапії нінтеданібом спостерігалися випадки лікарського ураження печінки. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про несерйозні і серйозні випадки лікарського ураження печінки, включаючи важкі форми лікарського ураження печінки з летальним наслідком.
Більша частина порушень з боку печінки спостерігаються протягом перших 3 місяців терапії. Таким чином, рекомендується оцінювати активність печінкових трансаміназ і концентрацію білірубіну до початку терапії препаратом Варгатеф регулярно протягом перших 3 місяців терапії, а потім періодично під час лікування (наприклад, при кожному візиті пацієнта) або за клінічними показаннями.
Підвищення активності печінкових ферментів (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) і білірубіну було в більшості випадків оборотним при зменшенні дози або перериванні терапії.
У разі підвищення активності трансаміназ (ACT або АЛТ) більш ніж в 3 рази вище ВГН рекомендовано зменшити дозу або перервати терапію препаратом Варгатеф і спостерігати за станом пацієнта. Як тільки показники трансаміназ повернуться до вихідного рівня, доза препарату Варгатеф може бути знову підвищена до повної (150 мг 2 рази/добу) або лікування може бути відновлено в зниженій дозі (100 мг 2 рази/добу), яка згодом може бути підвищена до повної дози. Якщо підвищення будь-яких показників функції печінки супроводжується клінічними ознаками або симптомами пошкодження печінки, наприклад, жовтяницею, лікування препаратом слід остаточно припинити. Слід провести пошук альтернативних причин підвищення активності ферментів печінки.
Для пацієнтів з низькою масою тіла (<65 кг), осіб азіатського походження і пацієнтів жіночої статі характерний вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
Збільшення експозиції нінтеданіба характеризувалося лінійною залежністю від віку пацієнта, що також може спричинити вищий ризик підвищення активності печінкових ферментів.
У пацієнтів з цими факторами ризику рекомендується ретельний контроль показників функції печінки.
Ризик розвитку кровотеч
Даних про застосування препарату Варгатеф у пацієнтів з спадковою схильністю до кровотеч (наприклад, хвороба Віллебранда) немає.
НМРЛ. Пацієнти з нещодавно відзначеним легеневим кровотечею (>2.5 мл крові), а також пацієнти з центрально розташованими пухлинами і рентгенологічними ознаками локальної інвазії великих судин або з рентгенологічними ознаками наявності порожнин або некротичних змін пухлини виключалися з клінічних досліджень. Тому застосування препарату Варгатеф у таких пацієнтів не рекомендується.
• метастази в головний мозок
Збільшення частоти церебральних кровотеч у пацієнтів з раніше адекватно лікуваними метастазами в головний мозок (стабільними протягом ≥4 тижнів до початку лікування препаратом Варгатеф) не спостерігалося. Однак таких пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо ознак і симптомів церебральних кровотеч.
Пацієнти з активними метастазами в головний мозок виключалися з клінічних досліджень, застосування препарату Варгатеф у них не рекомендується.
• терапія антикоагулянтами
У клінічні дослідження включалися пацієнти, які отримували тривалу терапію низькомолекулярними гепаринами в низьких дозах або ацетилсаліциловою кислотою в дозах ≤325 мг/добу. Збільшення частоти кровотеч у таких пацієнтів не спостерігалося. Даних про застосування препарату Варгатеф у пацієнтів, які попередньо отримували лікування антикоагулянтами в більш високих дозах, немає. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом Варгатеф розвивалися тромбоемболічні порушення, у зв'язку з чим вимагалася терапія антикоагулянтами, дозволялося продовжити прийом препарату Варгатеф, при цьому збільшення частоти кровотеч не відзначалося. У пацієнтів, які приймають такі антикоагулянти, як варфарин або фенпрокумон, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час, МНО або стежити за клінічними ознаками кровотеч.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом і ІЗЛ-ССД. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з відомим ризиком розвитку кровотеч, включаючи пацієнтів з спадковою схильністю до кровотеч або пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію в високих дозах. Отже, даної категорії пацієнтів лікування препаратом Варгатеф слід призначати тільки в тому випадку, якщо потенційна користь проведеної терапії перевищує потенційний ризик.
Артеріальна тромбоемболія
Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, включаючи ІХС. Слід розглянути можливість перерви в лікуванні пацієнтів, у яких розвинулися симптоми гострої ішемії міокарда.
Венозна тромбоемболія
НМРЛ. У пацієнтів, які отримують Варгатеф, відзначався підвищений ризик венозних тромбоемболій, в т.ч. тромбозу глибоких вен. Пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо тромбоемболічних порушень. У пацієнтів з небезпечними для життя венозними тромбоемболіями Варгатеф необхідно відмінити.
ІЛФ, інші хронічні фіброзуючі ІЗЛ з прогресуючим фенотипом і ІЗЛ-ССД. У клінічних дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень. Однак у зв'язку з особливостями механізму дії нінтеданіба у пацієнтів може відзначатися підвищений ризик розвитку тромбоемболічних явищ.
Перфорації ШКТ
Частота перфорацій ШКТ в окремих лікувальних групах у клінічних дослідженнях була співставна. Однак механізм дії препарату Варгатеф вказує на можливість підвищення ризику перфорацій ШКТ. У постреєстраційний період були отримані повідомлення про випадки перфорації ШКТ, деякі з яких призводили до летального наслідку. Особливу увагу слід приділяти лікуванню пацієнтів, які раніше піддавалися абдомінальним хірургічним втручанням, або перенесли перфорацію порожнистого органу в недавньому анамнезі, а також пацієнтів з ІЛФ, які мають в анамнезі пептичну виразку, дивертикульоз або отримують супутню терапію ГКС або НПЗП. У зв'язку з цим Варгатеф можна застосовувати тільки, як мінімум, через 4 тижні після обширних хірургічних втручань (включаючи абдомінальні). У разі виникнення гастроінтестинальної перфорації терапію препаратом Варгатеф слід припинити.
Порушення загоєння ран
Нінтеданіб, у зв'язку з особливостями механізму дії, може порушувати загоєння ран. У клінічних дослідженнях збільшення частоти порушень загоєння ран не спостерігалося. Спеціальних досліджень, в яких би вивчалося вплив нінтеданіба на загоєння ран, не проводилося. Тому лікування слід починати або відновлювати (якщо здійснювалася перерва у зв'язку з хірургічним втручанням) з урахуванням клінічної думки про адекватність загоєння рани.
Особливі групи пацієнтів
У дослідженні LUME-Lung 1 у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг, які приймали нінтеданіб у поєднанні з доцетакселом, спостерігалася вища частота розвитку серйозних небажаних явищ, ніж у пацієнтів з масою тіла ≥50 кг, хоча число пацієнтів з масою тіла менше 50 кг було невеликим. Тому рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами з масою тіла менше 50 кг.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Досліджень щодо впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами і заняття іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, не проводилося.
Під час застосування препарату Варгатеф пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами або механізмами.
Побічні ефекти
Найбільш часто повідомлялися небажані реакції, пов'язані із застосуванням нінтеданіба, були діарея, нудота і блювання, біль в області живота, зниження апетиту, зниження маси тіла і підвищення рівня ферментів печінки.
Метаболічні порушення і порушення харчування: зниження апетиту, зниження маси тіла - часто.
Порушення з боку судин: підвищення артеріального тиску - нечасто.
Порушення з боку ШКТ: діарея, нудота, біль в області живота; дуже часто - блювання.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів; підвищення активності АЛТ, АСТ, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); підвищення активності лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну.
Діарея. В дослідженнях INPULSIS діарея була найбільш часто репортованим шлунково-кишковим явищем у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат Варгатеф або плацебо, відповідно. У більшості пацієнтів дані явища були легкої і середньої ступеня тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. Діарея стала причиною припинення терапії препаратом Варгатеф у 4,4% пацієнтів.
Підвищення печінкових ферментів. Підвищення ферментів печінки було зареєстровано у 13,6% пацієнтів, які отримували нінтеданіб. У більшості випадків підвищення активності трансаміназ було оборотним і не супроводжувалося клінічними симптомами пошкодження печінки.
Нудота і блювання були часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота і блювання легкої або середньої ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів. Блювання стало причиною припинення лікування у 0,8 % пацієнтів.
Діарея. Діарея є часто повідомляється небажаним явищем з боку ШКТ. Відзначається тісний часовий зв'язок між розвитком діареї і застосуванням доцетаксела. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкої і середньої ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея відзначалася у 43,4 % (≥ 3 ступеня тяжкості : 6,3 %) при використанні комбінованого лікування пацієнтів з доцетакселом. Більшість пацієнтів одужали від діареї після переривання лікування, протидіарейної терапії і зниження дози нінтеданіба.
Підвищення печінкових ферментів і гіпербілірубінемія. Порушення з боку печінкових ферментів і гіпербілірубінемія відзначалися у 42,8% пацієнтів. Приблизно одна третина пацієнтів відносилася ≥ 3 класу ступеня тяжкості. У більшості випадків підвищення печінкових ферментів було оборотним і не супроводжувалося клінічними симптомами пошкодження печінки.
Нейтропенія, фебрильна нейтропенія і сепсис. Сепсис і фебрильна нейтропенія відзначалися як ускладнення нейтропенії. Ступінь розвитку сепсису (1,3%) і фебрильної нейтропенії (7,5%) зростала при лікуванні нінтеданібом порівняно з плацебо. Важливо проводити аналіз крові пацієнта під час комбінованого лікування з доцетакселом.
Кровотеча. Кровотеча є часто повідомляється небажаним явищем у зв'язку з механізмом дії нінтеданіба, частота виникнення кровотеч була співставна між 2 групами досліджень (плацебо: 11,1%, нінтеданіб: 10,9%) у хворих з аденокарциномою.
Прободіння. У зв'язку з механізмом дії нінтеданіба можуть виникати прободіння. Тим не менш, частота хворих з шлунково-кишковими прободіннями була низькою.
Периферична нейропатія. Спостерігалося, що при лікуванні доцетакселом виникає периферична нейропатія. Повідомлялося про периферичну нейропатію 16,5% пацієнтів у групі плацебо і 19,1% пацієнтів у групі нінтеданіба.
Такі часто повідомляються побічні ефекти, як нудота і блювання, в більшості випадків були легкої або середньої ступеня тяжкості.
Метаболічні порушення і порушення харчування: зниження апетиту, зниження маси тіла - часто.
Порушення з боку судин: підвищення артеріального тиску - нечасто.
Порушення з боку ШКТ: діарея, нудота, біль в області живота; дуже часто - блювання.
Порушення з боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів; підвищення активності АЛТ, АСТ, підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ); підвищення активності лужної фосфатази, підвищення концентрації білірубіну.
Діарея. В дослідженнях INPULSIS діарея була найбільш часто репортованим шлунково-кишковим явищем у 62,4% порівняно з 18,4% пацієнтів, які отримували препарат Варгатеф або плацебо, відповідно. У більшості пацієнтів дані явища були легкої і середньої ступеня тяжкості і відзначалися протягом перших 3 місяців лікування. Діарея стала причиною припинення терапії препаратом Варгатеф у 4,4% пацієнтів.
Підвищення печінкових ферментів. Підвищення ферментів печінки було зареєстровано у 13,6% пацієнтів, які отримували нінтеданіб. У більшості випадків підвищення активності трансаміназ було оборотним і не супроводжувалося клінічними симптомами пошкодження печінки.
Нудота і блювання були часто повідомлялися небажаними явищами. У більшості пацієнтів відзначалася нудота і блювання легкої або середньої ступеня тяжкості. Нудота стала причиною припинення лікування препаратом нінтеданіб у 2% пацієнтів. Блювання стало причиною припинення лікування у 0,8 % пацієнтів.
Діарея. Діарея є часто повідомляється небажаним явищем з боку ШКТ. Відзначається тісний часовий зв'язок між розвитком діареї і застосуванням доцетаксела. У клінічному дослідженні LUME-Lung 1 діарея легкої і середньої ступеня тяжкості відзначалася у більшості пацієнтів. Діарея відзначалася у 43,4 % (≥ 3 ступеня тяжкості : 6,3 %) при використанні комбінованого лікування пацієнтів з доцетакселом. Більшість пацієнтів одужали від діареї після переривання лікування, протидіарейної терапії і зниження дози нінтеданіба.
Підвищення печінкових ферментів і гіпербілірубінемія. Порушення з боку печінкових ферментів і гіпербілірубінемія відзначалися у 42,8% пацієнтів. Приблизно одна третина пацієнтів відносилася ≥ 3 класу ступеня тяжкості. У більшості випадків підвищення печінкових ферментів було оборотним і не супроводжувалося клінічними симптомами пошкодження печінки.
Нейтропенія, фебрильна нейтропенія і сепсис. Сепсис і фебрильна нейтропенія відзначалися як ускладнення нейтропенії. Ступінь розвитку сепсису (1,3%) і фебрильної нейтропенії (7,5%) зростала при лікуванні нінтеданібом порівняно з плацебо. Важливо проводити аналіз крові пацієнта під час комбінованого лікування з доцетакселом.
Кровотеча. Кровотеча є часто повідомляється небажаним явищем у зв'язку з механізмом дії нінтеданіба, частота виникнення кровотеч була співставна між 2 групами досліджень (плацебо: 11,1%, нінтеданіб: 10,9%) у хворих з аденокарциномою.
Прободіння. У зв'язку з механізмом дії нінтеданіба можуть виникати прободіння. Тим не менш, частота хворих з шлунково-кишковими прободіннями була низькою.
Периферична нейропатія. Спостерігалося, що при лікуванні доцетакселом виникає периферична нейропатія. Повідомлялося про периферичну нейропатію 16,5% пацієнтів у групі плацебо і 19,1% пацієнтів у групі нінтеданіба.
Такі часто повідомляються побічні ефекти, як нудота і блювання, в більшості випадків були легкої або середньої ступеня тяжкості.
Передозування
Симптоми
У клінічних дослідженнях нінтеданіб вивчався в найвищій одноразовій дозі 450 мг один раз на день. Також зафіксовані випадки передозування при застосуванні препарату в максимальній дозі 600 мг протягом восьми днів. Спостережувані небажані явища були співставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновилися після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS був зафіксований один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на день протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), яке купірувалося в даному періоді без реєстрації яких-небудь інших небажаних реакцій.
Лікування
Специфічного антидоту на випадок передозування немає. При підозрі на передозування необхідно відмінити Варгатеф і проводити симптоматичну терапію
У клінічних дослідженнях нінтеданіб вивчався в найвищій одноразовій дозі 450 мг один раз на день. Також зафіксовані випадки передозування при застосуванні препарату в максимальній дозі 600 мг протягом восьми днів. Спостережувані небажані явища були співставні з відомим профілем безпеки нінтеданіба: збільшення активності ферментів печінки і порушення з боку ШКТ. Пацієнти повністю відновилися після небажаних явищ. У дослідженнях INPULSIS був зафіксований один випадок ненавмисного підвищення дози до 600 мг 2 рази на день протягом 21 дня у пацієнта з ІЛФ. У період некоректного прийому препарату було зафіксовано розвиток несерйозного небажаного явища (назофарингіт), яке купірувалося в даному періоді без реєстрації яких-небудь інших небажаних реакцій.
Лікування
Специфічного антидоту на випадок передозування немає. При підозрі на передозування необхідно відмінити Варгатеф і проводити симптоматичну терапію
Лікарняна взаємодія
Індуктори/інгібітори P-gp
Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нінтеданіба, судячи з величини AUC, в 1.61 рази, а судячи з величини Сmax, в 1.83 рази.
Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданіба, судячи з величини AUC, на 50.3%, а судячи з величини Сmax, на 60.3% (порівняно із застосуванням тільки нінтеданіба).
Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) у разі спільного застосування з препаратом Варгатеф® можуть збільшувати експозицію нінтеданіба. У таких пацієнтів переносимість нінтеданіба слід ретельно контролювати.
Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн і препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нінтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукуючим впливом на систему P-gp.
Ізоферменти CYP
Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданіба. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб і його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданіба і його глюкуронід) не інгібували і не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарської взаємодії з нінтеданібом, заснованого на впливі на ізоферменти CYP, вважається невеликою.
Одночасне застосування з пірфенідоном
Було проведено вивчення спільного застосування нінтеданіба і пірфенідону у пацієнтів з ІЛФ в рамках спеціального фармакокінетичного дослідження. Пацієнти першої групи отримували одноразову дозу нінтеданіба 150 мг до початку поступового підвищення дози пірфенідону до максимальної (по 801 мг 3 рази/добу), і ще одну дозу нінтеданіба 150 мг по досягненні рівноважного стану (в останній день). Пацієнти другої групи отримували пірфенідон у постійній дозі 801 мг 3 рази/добу. У них була проведена оцінка фармакокінетичного профілю до початку спільної терапії і через 7 днів спільного прийому нінтеданіба в дозі 150 мг 2 рази/добу. У першій групі скориговані співвідношення середньогеометричних значень (90% ДІ) становили 93% (57-151%) і 96% (70-131%) для показників Сmax і AUC0-tz нінтеданіба відповідно (n=12). У другій групі скориговані співвідношення середньогеометричних значень (90% ДІ) становили 97% (86-110%) і 95% (86-106%) для показників Cmaxss і AUCt,ss пірфенідону відповідно (n=12). На підставі отриманих результатів можна зробити висновок про відсутність ознак значущої фармакокінетичної взаємодії між нінтеданібом і пірфенідоном при спільному застосуванні.
Одночасне застосування з іншими препаратами
Одночасне застосування нінтеданіба з доцетакселом (75 мг/м2) не змінює в суттєвій мірі фармакокінетику цих препаратів.
Одночасне застосування нінтеданіба з бозентаном не змінює фармакокінетику нінтеданіба.
Можливість взаємодії нінтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася.
Одночасний прийом з їжею
Варгатеф рекомендується приймати одночасно з їжею
Нінтеданіб є субстратом для P-gp. Показано, що спільне застосування з активним інгібітором P-gp кетоконазолом збільшує експозицію нінтеданіба, судячи з величини AUC, в 1.61 рази, а судячи з величини Сmax, в 1.83 рази.
Одночасне застосування рифампіцину (активного індуктора P-gp) призводить до зменшення експозиції нінтеданіба, судячи з величини AUC, на 50.3%, а судячи з величини Сmax, на 60.3% (порівняно із застосуванням тільки нінтеданіба).
Активні інгібітори P-gp (наприклад, кетоконазол або еритроміцин) у разі спільного застосування з препаратом Варгатеф® можуть збільшувати експозицію нінтеданіба. У таких пацієнтів переносимість нінтеданіба слід ретельно контролювати.
Активні індуктори P-gp (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн і препарати звіробою продірявленого) можуть зменшувати експозицію нінтеданіба. Рекомендується підбір альтернативної супутньої терапії з відсутністю або мінімальним індукуючим впливом на систему P-gp.
Ізоферменти CYP
Ізоферменти CYP беруть лише невелику участь у біотрансформації нінтеданіба. У доклінічних дослідженнях нінтеданіб і його метаболіти (вільний кислий метаболіт нінтеданіба і його глюкуронід) не інгібували і не індукували ізоферменти CYP. Тому ймовірність лікарської взаємодії з нінтеданібом, заснованого на впливі на ізоферменти CYP, вважається невеликою.
Одночасне застосування з пірфенідоном
Було проведено вивчення спільного застосування нінтеданіба і пірфенідону у пацієнтів з ІЛФ в рамках спеціального фармакокінетичного дослідження. Пацієнти першої групи отримували одноразову дозу нінтеданіба 150 мг до початку поступового підвищення дози пірфенідону до максимальної (по 801 мг 3 рази/добу), і ще одну дозу нінтеданіба 150 мг по досягненні рівноважного стану (в останній день). Пацієнти другої групи отримували пірфенідон у постійній дозі 801 мг 3 рази/добу. У них була проведена оцінка фармакокінетичного профілю до початку спільної терапії і через 7 днів спільного прийому нінтеданіба в дозі 150 мг 2 рази/добу. У першій групі скориговані співвідношення середньогеометричних значень (90% ДІ) становили 93% (57-151%) і 96% (70-131%) для показників Сmax і AUC0-tz нінтеданіба відповідно (n=12). У другій групі скориговані співвідношення середньогеометричних значень (90% ДІ) становили 97% (86-110%) і 95% (86-106%) для показників Cmaxss і AUCt,ss пірфенідону відповідно (n=12). На підставі отриманих результатів можна зробити висновок про відсутність ознак значущої фармакокінетичної взаємодії між нінтеданібом і пірфенідоном при спільному застосуванні.
Одночасне застосування з іншими препаратами
Одночасне застосування нінтеданіба з доцетакселом (75 мг/м2) не змінює в суттєвій мірі фармакокінетику цих препаратів.
Одночасне застосування нінтеданіба з бозентаном не змінює фармакокінетику нінтеданіба.
Можливість взаємодії нінтеданіба з гормональними контрацептивними засобами не вивчалася.
Одночасний прийом з їжею
Варгатеф рекомендується приймати одночасно з їжею
Лікарська форма
Капсули 100 мг
Подовжені непрозорі м'які желатинові капсули рожево-оранжевого (персикового) кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одній стороні яких чорним кольором надрукований символ компанії Берінгер Інгельхайм і «100».
Капсули 150 мг
Подовжені непрозорі м'які желатинові капсули коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одній стороні яких чорним кольором надрукований символ компанії Берінгер Інгельхайм і «150».
Подовжені непрозорі м'які желатинові капсули рожево-оранжевого (персикового) кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одній стороні яких чорним кольором надрукований символ компанії Берінгер Інгельхайм і «100».
Капсули 150 мг
Подовжені непрозорі м'які желатинові капсули коричневого кольору, що містять яскраво-жовту в'язку суспензію, на одній стороні яких чорним кольором надрукований символ компанії Берінгер Інгельхайм і «150».
