Завеска

Інгибуюче глюкозилцерамідсинтазу.

Механізм дії. В дослідженнях in vitro міглустат чинить інгібуючу дію на синтазу глюкозилцераміду в концентрації IC50 20–37 мкмоль. Крім того, в експерименті in vitro також встановлено його інгібуючий вплив на нелізосомальну глюкозилцерамідазу.

При хворобі Гоше 1-го типу внаслідок спадкових порушень метаболізму не відбувається природна деградація глюкозилцераміду, що призводить до накопичення цієї речовини в лізосомах і супроводжується патологічними змінами в багатьох органах. Міглустат чинить інгібуючу дію на глюкозилцерамідсинтазу, яка є ферментом, відповідальним за перший етап синтезу більшості гліколіпідів. Інгібуюча дія глюкозилцерамідсинтази лежить в основі субстратзнижуючої терапії хвороби Гоше.

Хвороба Німана-Піка типу С (сфінгомієліновий ліпідоз) — дуже рідкісне захворювання, яке розвивається внаслідок порушення внутрішньоклітинного транспорту ліпідів і проявляється нейродегенеративними змінами. Захворювання характеризується незмінно прогресуючим перебігом, високою летальністю. Вважається, що неврологічні зміни при хворобі Німана-Піка типу С розвиваються вторинно внаслідок накопичення глікосфінголіпідів у нейронах і гліальних клітинах.

Фармакокінетичні параметри міглустату вивчали у здорових добровольців, обмеженої кількості пацієнтів з хворобою Гоше 1-го типу, з хворобою Фабрі, ВІЛ-інфікованих хворих, дорослих і дітей, які страждають на хворобу Німана-Піка типу С і хворобу Гоше 3-го типу.

Всасування

Фармакокінетичні параметри міглустату знаходяться в прямо пропорційній залежності від дози і не залежать від часу. У здорових добровольців при прийомі внутрішньо міглустат швидко всмоктується. Сmах у плазмі крові визначається приблизно через 2 год. Абсолютна біодоступність міглустату не встановлена. При спільному прийомі препарату з їжею швидкість його абсорбції зменшується (Сmах знижується на 36%, Tmax збільшується на 2 год). Ступінь абсорбції препарату при прийомі його з їжею достовірно не знижується (AUC зменшується на 14%).

Розподіл

Vd міглустату становить 83 л. Міглустат не зв'язується з білками плазми крові.

Метаболізм і виведення

Міглустат виводиться переважно (70–80% введеної дози) через нирки в незміненому вигляді. Кліренс міглустату становить (230±39) мл/хв, T1/2 в середньому становить 6–7 год. У здорових добровольців після прийому внутрішньо 100 мг міченого 14С-міглустату виявлено, що 83% радіоактивної речовини виводиться через нирки і 12% — через кишечник.

Основний метаболіт, виявлений у сечі, — міглустату глюкуронід — становить 5% прийнятої дози міглустату. T1/2 радіоактивної речовини становить 150 год, передбачається присутність одного або декількох метаболітів з дуже тривалим T1/2. Метаболіт, який мав би таку тривалість дії, не встановлений, однак, можливо, відбувається його кумуляція, і тоді його концентрація перевищує Css міглустату.

Фармакокінетичні показники міглустату у дорослих хворих з хворобою Гоше 1-го типу і хворобою Німана-Піка типу С не відрізняються від відповідних показників здорових добровольців.

Фармакокінетичні показники вивчали у дітей з хворобою Гоше 3-го типу у віці 3–15 років, хворобою Німана-Піка типу С у віці 5–16 років. Застосування міглустату у дітей в дозі 200 мг, з корекцією в залежності від площі поверхні тіла, супроводжувалося майже дворазовим збільшенням Cmax і AUC порівняно з відповідними значеннями Cmax і AUC після застосування 100 мг міглустату при хворобі Гоше 1-го типу і також характеризувалося лінійною залежністю. Css міглустату в цереброспінальній рідині у пацієнтів з хворобою Гоше 3-го типу становила 31,4–67,2% від Css міглустату в плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів

Демографічні параметри. Такі демографічні параметри, як стать, вік, расова належність і індекс маси тіла, не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри міглустату. Відповідно, корекція дози препарату в залежності від вищезазначених параметрів не потрібна.

Пацієнти похилого віку. Фармакокінетичні параметри міглустату у пацієнтів похилого віку (старше 70 років) не вивчалися.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У зв'язку з тим, що міглустат не метаболізується печінкою, фармакокінетичні параметри міглустату у хворих з печінковою недостатністю не вивчалися.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Обмежені дані, отримані у пацієнтів з хворобою Фабрі і порушенням функції нирок демонструють зниження кліренсу міглустату в міру погіршення функції нирок. При легкій і середньотяжкій нирковій недостатності кліренс міглустату знижувався на 40 і 60% відповідно. Дані при тяжкій нирковій недостатності обмежені 2 пацієнтами (Cl креатиніну становив 18–29 мл/хв). Ці дані дозволяють припустити зниження кліренсу на 70% і нижче у хворих з тяжкою нирковою недостатністю.

Для дорослих:

Для дітей:

- дорослі пацієнти з хворобою Гоше 1-го типу легкої та середньої тяжкості, яким не підходить замісна ферментна терапія;
- лікування прогресуючих неврологічних симптомів у дорослих і дітей з хворобою Німана-Піка типу С.

- Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м2).
- Дитячий вік до 18 років у пацієнтів з хворобою Гоше 1 типу (клінічний досвід відсутній).
- Дорослі пацієнти старше 70 років (клінічний досвід відсутній).

З обережністю:
- Печінкова та помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв/1,73 м2).
- У дітей з хворобою Німана-Піка типу С до 4 років (досвід застосування обмежений).

Приблизно у 37% пацієнтів з хворобою Гоше 1 типу та у 58% з хворобою Німана-Піка типу С під час клінічних досліджень на фоні прийому препарату Завеска відзначався тремор або його посилення. Цей тремор визначається як посилення фізіологічного тремору рук. Тремор зазвичай розвивається протягом першого місяця терапії препаратом Завеска і, в більшості випадків, зникає через 1-3 місяці на фоні продовження лікування. Зменшення дози препарату може сприяти зникненню тремору, як правило, протягом кількох днів. У рідкісних випадках виникає необхідність відміни препарату.

Побічні ефекти з боку ШКТ, головним чином, діарея, відзначаються більш ніж у 80% пацієнтів, як на початку лікування, так і епізодично на фоні прийому препарату Завеска. Як можливий механізм розглядається інгібування дисахаридази в ШКТ, наприклад, ізомальтазою сахарози, яка призводить до зниження всмоктування дисахаридів у тонкому кишечнику. Клінічний досвід показує, що діарея припиняється при зміні характеру харчування (зниження споживання сахарози, лактози та інших вуглеводів), роздільного прийому препарату Завеска і їжі, а також після призначення протидіарейних препаратів, наприклад, лопераміду. Деяким пацієнтам показано зниження дози препарату Завеска для купірування діареї. Для вирішення питання про призначення препарату Завеска пацієнтам з хронічною діареєю або іншими рецидивуючими захворюваннями ШКТ необхідно керуватися загальноприйнятими принципами про співвідношення користь-ризик. Препарат Завеска не досліджувався у хворих з тяжким ураженням ШКТ, включаючи запальні захворювання кишечника.

Хвороба Гоше 1 типу

Рекомендується здійснювати регулярний контроль концентрації ціанокобаламіну (вітаміну В12) у плазмі крові, тому що недостатність вітаміну В12 часто зустрічається при хворобі Гоше 1 типу.

Розвиток периферичної невропатії спостерігався у хворих з хворобою Гоше, найчастіше при захворюванні 1 типу, незалежно від наявності або відсутності таких супутніх захворювань як дефіцит вітаміну В12 або моноклональна гаммапатія. Периферична невропатія частіше зустрічається у пацієнтів з хворобою Гоше 1 типу порівняно з поширенням невропатії в популяції в цілому. Всім хворим рекомендується проводити обов'язкове неврологічне обстеження перед початком лікування препаратом Завеска, а також регулярні повторні огляди. Необхідно контролювати кількість тромбоцитів у крові. Невелике зниження кількості тромбоцитів, не пов'язане з кровотечами, відзначено у пацієнтів з хворобою Гоше 1 типу, які почали прийом препарату Завеска після відміни замісної ферментної терапії (ЗФТ).

Чоловіки, які приймають препарат Завеска, повинні використовувати надійні методи контрацепції під час лікування. У доклінічних дослідженнях встановлено, що міглустат може оборотно впливати на сперматогенез і морфологію сперматозоїдів, а також знижувати фертильність. У зв'язку з цим, до отримання нових даних, чоловіки повинні продовжувати використовувати надійні методи контрацепції протягом 3 місяців після відміни препарату.

Хвороба Німана-Піка типу С

Згідно з наявними даними, застосування препарату Завеска може зменшувати вираженість клінічно значущих неврологічних симптомів у пацієнтів з хворобою Німана-Піка типу С.

Ефективність лікування препаратом Завеска прогресуючих неврологічних симптомів у пацієнтів з хворобою Німана-Піка типу С слід оцінювати кожні 6 місяців, необхідність продовження терапії потрібно визначати щорічно.

На початку лікування міглустатом у деяких дітей з хворобою Німана-Піка типу С відзначалася затримка росту, в цих випадках початкова втрата маси тіла супроводжувалася або передувала затримці росту. Слід ретельно моніторити показники фізичного розвитку у дітей і підлітків, які отримують лікування препаратом Завеска, і індивідуально оцінювати необхідність продовження терапії з урахуванням співвідношення ризику і ефективності

У деяких пацієнтів з хворобою Німана-Піка типу С спостерігалося невелике зменшення кількості тромбоцитів, не пов'язане з кровотечами, при цьому у 40-50% пацієнтів у клінічних дослідженнях відзначалася вихідна тромбоцитопенія. Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів під час лікування міглустатом у таких пацієнтів.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Дослідження з вивчення впливу на здатність керувати транспортними засобами і використання механізмів не проводилися. З огляду на можливість розвитку запаморочення на фоні лікування препаратом Завеска, слід проявляти особливу обережність при керуванні автомобілем і роботі з механізмами.

Препарат Завеска вивчали в 11 клінічних дослідженнях у 247 пацієнтів у дозах від 50 до 200 мг 3 рази/добу в середньому протягом 2.1 років. У 132 пацієнтів була діагностована хвороба Гоше 1 типу і у 40 - хвороба Німана-Піка типу С. Побічні ефекти в цілому були легкої або середньої тяжкості і спостерігалися з однаковою частотою при прийомі в різних дозах у пацієнтів при обох захворюваннях. Найчастіше відзначалися порушення з боку травної системи, такі як діарея, болі в животі, метеоризм, а також зниження маси тіла. Периферична невропатія в клінічних дослідженнях відзначена як найбільш часто зустрічається серйозний побічний ефект.

Побічні ефекти, що спостерігалися з частотою > 1%, представлені по органах і системах: дуже часто (> 1/10) або часто (≥1/100

Специфічних симптомів гострого передозування препаратом Завеска не виявлено. Препарат Завеска призначали в дозах до 3000 мг/добу протягом до 6 місяців ВІЛ-позитивним пацієнтам в умовах клінічних досліджень. Серед ПЕ відзначали: гранулоцитопенію, запаморочення і парестезії. Лейкопенія і гранулоцитопенія відзначалася у схожої групи пацієнтів на фоні прийому препарату в дозах 800 мг/добу і вище.

Обмежені дані вказують, що при спільному призначенні пацієнтам з хворобою Гоше 1 типу препарату Церезим (іміглюцераза, ін'єкційна лікарська форма) змінюються фармакокінетичні параметри препарату Завеска: Cmax зменшується приблизно на 22%, a AUC - приблизно на 14%. Навпаки, вплив препарату Завеска на фармакокінетику препарату Церезим відсутній або виражений мінімально.

Капсули з вмістом міглустату 100 мг.
По 21 капсулі в контурній чарунковій упаковці (блістері) [ламінована плівка (ПВХ / Aclar®) / фольга алюмінієва].
По 4 блістери разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці з контролем першого відкриття.