Зидовудин

Інгібуюче зворотну транскриптазу ВІЛ, противірусне.

Синтетичний аналог нуклеозидів. Всередині клітини зидовудин фосфорилюється до активного метаболіту — зидовудин-5-трифосфату. Зидовудин трифосфат інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ шляхом переривання синтезу ДНК вірусу після включення в нуклеотидний ланцюг. Зидовудин трифосфат слабо інгібує клітинні ДНК-полімерази альфа і гамма.

У комбінації з іншими противірусними ВІЛ засобами збільшує кількість CD4-клітин.

Фармакокінетика при прийомі всередину дозонезалежна в діапазоні доз від 2 мг/кг кожні 8 год до 10 мг/кг кожні 4 год.

Абсорбція швидка, прийом їжі не впливає на фармакокінетику зидовудину. Біодоступність 54-74%. Час досягнення Cmax у плазмі — 0.5-1.5 год. Уявний Vd — 1-2.2 л/кг. Зв'язування з білками плазми — менше 38%.

Метаболізується в печінці. Основний метаболіт — зидовудина глюкуронід, AUC якого в 3 рази більше, ніж AUC зидовудину. Після прийому всередину в сечі виявляється 14% зидовудину і 74% його метаболіту. Після в/в введення в крові також визначався 3'-аміно-3'-дезокситимідин, AUC якого в 5 разів менше такої для зидовудину. Системний кліренс — 1-2 л/год/кг, нирковий кліренс — 0.3-0.4 л/год/кг. Співвідношення концентрації зидовудину в спинномозковій рідині і плазмі — 0.62/1 (0.05-2.6/1).

У осіб з хронічною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) 16-18 мл/хв) AUC 2800-3400 нг × год/мл, T1/2 — 1.4 год. При печінковій недостатності кліренс зидовудину знижується. T1/2 — 0.5-З год.

Фармакокінетика у дітей до 3 міс: T1/2 — близько 13 год, біодоступність у новонароджених молодше 14 днів більша, а кліренс і T1/2 уповільнені, ніж у дітей старше 14 днів.

Фармакокінетика у дітей від 3 міс. до 12 років: основні фармакокінетичні параметри збігаються з такими у дорослих. Основний шлях метаболізму — перетворення в зидовудина глюкуронід. Після в/в введення 29% виводиться нирками в незміненому вигляді, 45% — у вигляді зидовудина глюкуроніда.

Для дорослих:

Для дітей:

• Лікування ВІЛ-інфекції у складі комбінованої терапії;
• Лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок для зниження частоти трансплацентарної передачі ВІЛ від матері до плоду.

- нейтропенія/лейкопенія (число нейтрофілів менше 0.75×109/л або 750/мкл);
- анемія (гемоглобін нижче 75 г/л або 4.65 ммоль/л);
- одночасний прийом зі ставудином, доксорубіцином та іншими лікарськими засобами, що знижують противірусну активність;
- діти з масою тіла менше 30 кг.

З обережністю: пригнічення кістковомозкового кровотворення, дефіцит ціанокобаламіну або фолієвої кислоти, печінкова недостатність, похилий вік, ожиріння, гепатомегалія, гепатит або будь-які фактори ризику захворювань печінки, нейтропенія/лейкопенія (число нейтрофілів 0.75-1 × 109/л або 750-1000/мкл); анемія (гемоглобін 75-90 г/л).

Під час лікування необхідно проводити систематичний контроль картини периферичної крові: 1 раз на 2 тижні протягом перших 3 місяців терапії, потім — 1 раз на місяць.

Гематологічні зміни з'являються зазвичай через 4-6 тижнів від початку терапії (анемія і нейтропенія частіше розвиваються на фоні високих доз зидовудину (1.2-1.5 г/добу) у хворих зі зниженням вмісту СD4+-клітин, з запущеною ВІЛ-інфекцією (при зниженому резерві кісткового мозку до початку терапії), дефіцитом ціанокобаламіну. При зниженні гемоглобіну більш ніж на 25% або зниженні числа нейтрофілів більш ніж на 50% порівняно з вихідним значенням, аналіз крові проводять частіше. Лактат-ацидоз і виражена гепатомегалія зі стеатозом можуть мати фатальний наслідок, тому при появі клінічних або лабораторних ознак цих станів зидовудин слід відмінити. Фактори ризику лактат-ацидозу — жіноча стать, ожиріння, тривалий прийом противірусних засобів, що є нуклеозидними аналогами. Оцінюючи переносимість препарату, слід враховувати, що шкірний висип, запаморочення, слабкість, головний біль, анорексія, діарея, міалгія, анемія, тромбоцитопенія можуть бути проявом самої ВІЛ-інфекції та вторинних захворювань, пов'язаних з нею, а не токсичною дією зидовудину.

Зидовудин не слід призначати з іншими засобами, що містять зидовудин. У пацієнтів, які приймають зидовудин у складі комбінованої противірусної терапії, може виникнути синдром реактивації імунітету, який може вимагати медичного втручання. Зидовудин може викликати перерозподіл/накопичення жирової клітковини, зокрема, центральне ожиріння, накопичення жирової клітковини в дорсоцервікальній області ("буйволиний" горб), стоншення жирової клітковини в області кінцівок або обличчя, збільшення грудей, "кушингоїдне" обличчя.

Антиретровірусна терапія не запобігає передачі ВІЛ при статевому контакті і через інфіковану кров.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період лікування пацієнтам слід уникати водіння автотранспорту та іншої діяльності, що вимагає високої концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

• З боку системи кровотворення: мієлосупресія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія, панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку, апластична або гемолітична анемія.
• З боку травної системи: нудота, блювання, диспепсія, дисфагія, анорексія, викривлення смаку, біль у животі, діарея, метеоризм, здуття живота, пігментація або виразка слизової оболонки порожнини рота, гепатит, гепатомегалія зі стеатозом, жовтяниця, гіпербілірубінемія, підвищення активності печінкових ферментів, панкреатит.
• З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, парестезії, безсоння, сонливість, слабкість, млявість, зниження розумової працездатності, тремор, судоми, тривога, депресія, сплутаність свідомості, манія.
• З боку органів чуття: макулярний набряк, амбліопія, фотофобія, вертиго, втрата слуху.
• З боку дихальної системи: задишка, кашель, риніт, синусит.
• З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія, непритомність.
• З боку сечовидільної системи: часте або утруднене сечовипускання, гіперкреатинінемія.
• З боку ендокринної системи та обміну речовин: лактацидоз, гінекомастія.
• З боку кістково-м'язової системи: міалгія, міопатія, спазм м'язів, міозит, рабдоміоліз, підвищення активності КФК, ЛДГ.
• З боку шкірних покривів: пігментація нігтів і шкіри, підвищене потовиділення, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
• Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, васкуліт, анафілактичні реакції.

Інші: нездужання, біль у спині та грудях, лихоманка, грипоподібний синдром, больовий синдром різної локалізації, озноб, підвищення активності сироваткової амілази, розвиток вторинної інфекції, перерозподіл жирової тканини.

Симптоми: повідомлялося про гостре передозування зидовудином (до 50 г) у дітей і дорослих. Ніяких специфічних симптомів або ознак після гострого передозування зидовудином виявлено не було, крім тих, які перераховані як побічні дії, такі як втомлюваність, головний біль, блювання і рідкі повідомлення про гематологічні порушення.

Лікування: пацієнти одужували без необоротних наслідків. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають незначний вплив на виведення зидовудину, тоді як виведення його основного метаболіту, 3'-азидо-3'-дезокси-5'-O-α-D-глюкопірануронілтимідину посилюють. У разі передозування слід спостерігати за станом пацієнта на наявність ознак токсичності і при необхідності проводити стандартну підтримуючу терапію.

Парацетамол збільшує частоту виникнення нейтропенії внаслідок пригнічення метаболізму зидовудину (обидва препарати глюкуронізуються).

Інгібітори мікросомальних ферментів печінки (в т.ч. ацетилсаліцилова кислота, морфін, кодеїн, індометацин, вальпроєва кислота, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, інозин пранобекс) підвищують концентрацію зидовудину в плазмі.

Лікарські засоби, що мають нефротоксичну і мієлосупресивну дію (дапсон, пентамідин, піриметамін, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловір, вінкристин, вінбластин, інтерферон альфа, доксорубіцин, ко-тримоксазол), збільшують ризик токсичної дії зидовудину.

Пробенецид та інші інгібітори канальцевої секреції подовжують T1/2 зидовудину.

При спільному застосуванні з фенітоїном можливе зміна концентрації останнього в крові.

Зидовудин збільшує концентрацію флуконазолу в плазмі.

Відзначається синергічна дія з іншими лікарськими засобами, що застосовуються проти ВІЛ (особливо ламівудином), щодо реплікації ВІЛ в культурі клітин. Ставудин знижує ефективність зидовудину in vitro, тому їх одночасне застосування не рекомендується.

Рифампіцин знижує концентрацію зидовудину в плазмі, що може призводити до зниження ефективності останнього (не рекомендується застосовувати одночасно).

Абсорбція зидовудину знижується при одночасному прийомі з кларитроміцином; у зв'язку з цим рекомендується приймати ці препарати з інтервалом у 2 год.

Променева терапія посилює мієлосупресивну дію зидовудину.

Нуклеозидні аналоги, що порушують реплікацію ДНК, такі як рибавірин, можуть in vitro знижувати противірусну активність зидовудину. Одночасне застосування таких лікарських засобів з зидовудином не рекомендується.

Одночасне застосування зидовудину і доксорубіцину не рекомендується через взаємне ослаблення активності кожного з лікарських засобів in vitro.

Одночасне застосування з ганцикловіром, інтерфероном альфа, рибавірином, ін. лікарських засобів, що пригнічують кістковомозкове кровотворення, в т.ч. цитостатичними засобами може посилити гематотоксичність зидовудину.

Розчин для прийому внутрішньо 10 мг/мл.
По 200 мл розчину у флакон скляний з коричневого скла, оснащений адаптером для шприца, закупорений кришкою гвинтовою поліпропіленовою з контролем першого відкриття.
Один флакон разом з інструкцією по застосуванню, а також шприцом-дозатором поміщають у картонну упаковку (пачку).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 100 мг і 300 мг.
По 5, 10, 25 або 30 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 10, 20, 30, 40, 50, 60 або 100 таблеток у банки з поліетилентерефталату для лікарських засобів або поліпропіленові для лікарських засобів, закупорені кришками з поліетилену високого тиску з контролем першого відкриття, або кришками поліпропіленовими з системою «натиснути-повернути» або кришками з поліетилену низького тиску з контролем першого відкриття.
Одну банку або 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 10 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну упаковку (пачку).