Dorsumio

Markaziy ta'sirga ega miorelaksant, og'riq qoldiruvchi, antidepressant.

Ta'sir mexanizmi
Tizanidin — markaziy ta'sirga ega miorelaksant. Uning asosiy ta'sir nuqtasi orqa miya hisoblanadi. Presinaptik alfa2-retseptorlarni faollashtirib, u qo'zg'atuvchi neyromediatorlarning chiqarilishini bostiradi. Natijada orqa miya oraliq neyronlarida polisinaaptik qo'zg'alish o'tkazilishi bostiriladi. Aynan ushbu mexanizm ortiqcha mushak tonusiga javob beradi, shuning uchun uni bostirish mushak tonusini pasaytiradi. O'tkir og'riqli mushak spazmi va noitseptiv og'riqda, shuningdek, orqa miya va miya genetikasi bilan bog'liq surunkali spastiklikda samarali. Spastiklik va klonik tutqanoqlarni kamaytiradi, natijada passiv harakatlarga qarshilik pasayadi va faol harakatlar hajmi oshadi.

Miorelaksant xususiyatlariga qo'shimcha ravishda, tizanidin markaziy o'rtacha ifodalangan analgezik ta'sir ko'rsatadi. Mirtazapin presinaptik alfa2-adrenoretseptorlar antagonisti bo'lib, serotonin 5-HT2- va 5-HT3-retseptorlarini bloklaydi va neyropatik og'riq sindromiga nisbatan faol. Mirtazapinning og'riqqa qarshi ta'sir mexanizmi norepinefrinergik (presinaptik alfa2-adrenoretseptorlarga antagonizm hisobiga) va serotonergik tizimlarga bir vaqtning o'zida ta'sir qilish bilan bog'liq bo'lib, og'riqni bostiruvchi tizimlar faoliyatini tiklashga yordam beradi. Mirtazapinning ba'zi sedativ xususiyatlari uning H1-gistamin retseptorlariga nisbatan antagonistik faolligi bilan bog'liq.
Antidepressant ta'sirga ega, psixoemotsional holatni yaxshilaydi. Mirtazapin deyarli m-xolinobloklovchi faollikka ega emas.

Farmakodinamik ta'sirlar
Ikki komponentning sinergiyasi miorelaksant va antidepressant ta'sir bilan ikki tomonlama og'riqqa qarshi ta'sirni ta'minlaydi.

Klinik samaradorlik va xavfsizlik
Statik va funksional umurtqa kasalliklari bilan bog'liq surunkali og'riq sindromi bo'lgan kattalarda (bel sindromi) - lumbago ishiassiz yoki bel og'rig'i (bel og'rig'i, beldagi taranglik, lumbago aniqroq aniqlanmagan) psixoemotsional buzilishlar (yengil yoki o'rtacha depressiya) bilan birga kelganida, preparatni qo'llash og'riqni dam olishda (22±1) terapiya kuniga nisbatan sezilarli darajada kamaytirgan, shuningdek, Beka depressiya shkalasi bo'yicha depressiya darajasini (29±1) terapiya kuniga nisbatan kamaytirgan.

Bola.
Bolalarda klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Absorbsiya. 
Dorsumio preparatining bitta tabletkasini qabul qilganda mirtazapinning o'rtacha maksimal konsentratsiyasi (Cmax) (M±SD) — (32,857±11,043) ng/ml, uni erishish vaqti (Tmax) — (1,001±0,252) soat (median — 1 soat).
Mirtazapinning "konsentratsiya-vaqt" farmakokinetik egri chizig'i ostidagi o'rtacha maydon (AUC0–t) (M±SD) — (229,361±81,134) ng·soat/ml.
Dorsumio preparatining bitta tabletkasini qabul qilganda tizanidin qonga (3,357±1,657) soatda so'riladi (median — 3,5 soat).
Tizanidinning Cmax (M±SD) — (4,467±1,866) ng/ml. Tizanidinning AUC0–t (M±SD) — (28,698±16,858) ng·soat/ml.
Ovqat qabul qilish mirtazapin va tizanidinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.

Taqqoslash. 
Mirtazapinning taxminan 85% plazma oqsillari bilan bog'lanadi. Tizanidinning qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi 30% ni tashkil qiladi. Dorsumio® preparatining bitta tabletkasini qabul qilganda mirtazapinning o'rtacha saqlanish vaqti (MRT) (M±SD) — (11,548±4,315) soat, taqsimlanish hajmi — (1328,813±326,894) l. Dorsumio® preparatining bitta tabletkasini qabul qilganda tizanidinning MRT (M±SD) — (4,751±1,002) soat, Vd — (1194,375±468,31) l.

Biotransformatsiya. 
Mirtazapinning organizmdagi asosiy metabolizm yo'llari demetilatsiya va oksidlanishdan keyingi kon'yugatsiyadir. Sitoxrom P450 izofermentlari (CYP2D6 va CYP1A2) mirtazapinning 8-gidroksi-metabolitini hosil qilishda ishtirok etadi, CYP3A4 izofermenti esa N-demetillangan va N-oksidlangan metabolitlarni hosil qilishni aniqlaydi. Demetilmirtazapin farmakologik faol. Tizanidin tez va katta darajada (taxminan 95%) jigarda metabolizmga uchraydi. In vitro tizanidin asosan sitoxrom P450 tizimining CYP1A2 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Metabolitlar faol emas.

Eliminatsiya. 
Mirtazapin buyraklar va o't bilan chiqariladi. Tizanidinning chiqarilishi asosan buyraklar orqali (dozaning taxminan 70%) metabolitlar shaklida amalga oshiriladi; o'zgarmagan modda ulushi taxminan 4,5% ni tashkil qiladi. Dorsumio® preparatining bitta tabletkasini qabul qilganda mirtazapinning yarim chiqarilish davri (T1/2) (M±SD) — (16,581±8,165) soat. T1/2 tizanidin Dorsumio® preparatining bitta tabletkasini qabul qilganda (M±SD) — (3,803±1,853) soat.

Maxsus guruhlar
Mirtazapinning klirensi buyrak yoki jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda kamayadi.

Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari
Toksikologik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, Dorsumio preparati Hodge va Sterner tasnifi bo'yicha 3-sinf "o'rtacha toksik moddalar" ga kiradi. Mikro yadro testi va DNK-komet testi natijalariga ko'ra, Dorsumio preparati genotoksik xususiyatlarga ega emas.
Dorsumio preparati 180 kun davomida quyonlarga mirtazapin bo'yicha 30 mg/kg va tizanidin bo'yicha 12 mg/kg dozada kiritilganda, bu inson uchun terapevtik dozadan 45 marta yuqori, immunotoksiklik belgilar aniqlanmagan.

Dorsumio preparati 90 kun davomida kalamushlarga mirtazapin bo'yicha 75 mg/kg va tizanidin bo'yicha 30 mg/kg dozada, bu inson uchun terapevtik dozadan 57 marta yuqori, va quyonlarga 90 kun davomida mirtazapin bo'yicha 20 mg/kg va tizanidin bo'yicha 8 mg/kg dozada, bu inson uchun terapevtik dozadan 30 marta yuqori, laboratoriya tadqiqotlari va autopsiya natijalariga ko'ra, gepatotoksik xususiyatlar va mahalliy tirnash xususiyati beruvchi ta'sir mavjudligi aniqlangan, preparatni bekor qilgandan keyin 30 kun ichida qaytariladigan.

Preparat 180 kun davomida quyonlarga mirtazapin bo'yicha 30 mg/kg va tizanidin bo'yicha 12 mg/kg dozada, bu inson uchun terapevtik dozadan 45 marta yuqori, reproduktiv tizim organlariga salbiy ta'sir ko'rsatmagan. Mirtazapin va tizanidin kombinatsiyasi o'z-o'zidan kiritish reaktsiyasini boshlash modelida birlamchi mustahkamlovchi xususiyatlarga ega emasligi ko'rsatilgan. 180 kun davomida quyonlarga mirtazapin bo'yicha 30 mg/kg va tizanidin bo'yicha 12 mg/kg dozada, bu inson uchun terapevtik dozadan 45 marta yuqori, preparatni bekor qilish bekor qilish sindromining rivojlanishiga olib kelmagan.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

Dorsumio preparati 18 yoshdan oshgan kattalarda umurtqa kasalliklari bilan bog'liq surunkali og'riq sindromida (lumbago, lumboishalgiya, og'riqli mushak spazmi) yengil yoki o'rtacha depressiya bilan birga qo'llash uchun ko'rsatilgan.

• faol moddalar yoki har qanday yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik;
• MAO ingibitorlari bilan bir vaqtda qabul qilish;
• CYP1A2 izofermentining kuchli ingibitorlari, masalan, fluvoksamin yoki siprofloksatsin bilan bir vaqtda qo'llash;
• jigar funksiyasi og'ir darajada buzilgan.

Ehtiyotkorlik bilan: mirtazapin mavjudligi sababli, preparatni epilepsiya va miya organik shikastlanishlari bo'lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak (mirtazapin bilan davolash fonida kamdan-kam hollarda tutqanoqlar rivojlanishi mumkin); jigar yoki buyrak yetishmovchiligi bilan; yurak kasalliklari (o'tkazuvchanlik buzilishi, stenokardiya yoki yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti) bilan; serebrovaskulyar kasalliklar (shu jumladan, anamnezda ishemik insult); arterial gipotenziya va gipotoniyaga moyillik holatlari (shu jumladan, dehidratatsiya va gipovolemiya); dori vositalarini suiiste'mol qiluvchi; markaziy asab tizimiga ta'sir qiluvchi dori vositalariga qaramlikka ega bo'lgan, maniya, gipomaniya; siydik chiqarish buzilishi, shu jumladan, prostata bezining giperplaziyasi; o'tkir yopiq burchakli glaukoma va ko'z ichki bosimi oshishi; qandli diabet; benzodiazepinlar bilan bir vaqtda buyurishda. Tizanidin mavjudligi sababli, 65 yoshdan oshgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak (bu toifadagi bemorlarda tizanidin qo'llash tajribasi cheklangan), o'rtacha darajada jigar funksiyasi buzilgan bemorlar yoki buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar; QT intervalini uzaytiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llashda (masalan, sisaprid, amitriptilin, azitromitsin).

Mirtazapin mavjudligi bilan bog'liq maxsus ko'rsatmalar
O'z joniga qasd qilish/o'z joniga qasd qilish fikrlari yoki kasallikning klinik yomonlashuvi
Har qanday depressiv buzilish o'z joniga qasd qilish fikrlari va o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlari xavfini oshiradi. Bu xavf kasallikning barqaror remissiyasiga qadar saqlanadi. Bemorning holati yaxshilanishga qadar diqqat bilan kuzatilishi kerak. Mirtazapin qo'llash tajribasi shuni ko'rsatadiki, o'z joniga qasd qilish urinishlari xavfi tiklanishning dastlabki bosqichlarida oshishi mumkin. Anamnezda o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlari bo'lgan bemorlar, shuningdek, terapiya boshlanishidan oldin aniq o'z joniga qasd qilish niyatlari bo'lgan bemorlar o'z joniga qasd qilish fikrlari yoki o'z joniga qasd qilish urinishlari xavfi yuqori bo'lgan guruhga kiradi va diqqat bilan kuzatilishi kerak. Psixik buzilishlari bo'lgan kattalarda antidepressantlarni qo'llash bo'yicha plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlar natijalarining meta-tahlili antidepressantlar qabul qilgan bemorlarda o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlari xavfi oshganligini aniqladi, plasebo guruhiga nisbatan, 25 yoshgacha bo'lgan bemorlarda. Antidepressantlar bilan davolanayotgan bemorlar, ayniqsa yuqori xavf guruhidagi bemorlar, ayniqsa davolashning dastlabki bosqichlarida diqqat bilan kuzatilishi kerak. Bemorlar, shuningdek, ularga g'amxo'rlik qilayotgan shaxslar klinik yomonlashuv, o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlari, o'z joniga qasd qilish fikrlari yoki g'ayrioddiy xatti-harakatlarning har qanday belgilarini o'z vaqtida aniqlash zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak, shuningdek, ushbu alomatlar paydo bo'lganda darhol shifokorga xabar berish zarurligi haqida. Shu munosabat bilan, ayniqsa terapiya boshida, mirtazapin preparatlarini qabul qilayotgan bemorlarga haddan tashqari dozani oldini olish uchun eng kam miqdorda tabletkalar buyuriladi (bunday preparatlarda mirtazapinning minimal buyuriladigan doza 15 mg 1 marta/sutkadir).

Suyak iligi funksiyasining bostirilishi
Mirtazapin qo'llashda suyak iligi funksiyasining bostirilishi holatlari qayd etilgan, odatda granulotsitopeniya yoki agranulositoz shaklida namoyon bo'lgan. Klinika tadqiqotlarida kamdan-kam hollarda qaytariladigan agranulositoz kuzatilgan. Post-registratsiya kuzatuvida agranulositoz holatlari juda kamdan-kam hollarda qayd etilgan, ko'p hollarda u ham qaytariladigan bo'lgan, ammo 65 yoshdan oshgan bemorlarda bir necha o'lim holatlari qayd etilgan. Shifokor bunday alomatlarga, masalan, tana haroratining ko'tarilishi, tomoq og'rig'i, stomatit va grippga o'xshash sindromning boshqa belgilariga diqqat bilan qarashi va bu haqda bemorga xabar berishi kerak; bunday alomatlar paydo bo'lganda davolashni to'xtatish va qon tahlilini o'tkazish kerak.

Sariqlik
Sariqlik belgilarining paydo bo'lishida davolashni to'xtatish kerak.

Giponatriemiya
Mirtazapin qo'llashda juda kamdan-kam hollarda giponatriemiya holatlari tasvirlangan. Xavf guruhidagi bemorlarga (keksa bemorlar yoki giponatriemiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan preparatlarni qabul qilayotgan bemorlar) preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Serotonin sindromi
Serotonin qayta qabul qilish selektiv ingibitorlari va boshqa serotonergik preparatlar bilan bir vaqtda qo'llashda serotonin sindromi paydo bo'lishi mumkin. Serotonin sindromining alomatlari isitma, rigidlik, mioklonus, vegetativ asab tizimi buzilishi, hayotiy muhim ko'rsatkichlarning tez o'zgarishi, psixik holatning o'zgarishi, shu jumladan ongning chalkashligi, bezovtalik va kuchli qo'zg'alish, ongning buzilishi va komaga o'tishdir. Ushbu preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilishda ehtiyotkorlik va diqqatli kuzatish talab etiladi. Bunday alomatlar paydo bo'lganda preparatni qabul qilishni to'xtatish va simptomatik davolashni boshlash kerak. Post-registratsiya tajribasi shuni ko'rsatadiki, mirtazapin monoterapiyasini qabul qilayotgan bemorlarda serotonin sindromi juda kamdan-kam hollarda paydo bo'ladi.

Og'ir teri nojo'ya reaktsiyalari
Mirtazapin qabul qilishda og'ir teri nojo'ya reaktsiyalari, shu jumladan Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, eozinofiliya va tizimli namoyonlar bilan birga keladigan dori teri reaktsiyasi (DRESS-sindrom), bulloz dermatit va eksudativ ko'p shaklli eritema haqida xabar berilgan. Og'ir teri reaktsiyalari alomatlari paydo bo'lganda preparatni qabul qilishni darhol to'xtatish kerak. Bemorning og'ir teri nojo'ya reaktsiyasi rivojlanganida davolashni qayta boshlash taqiqlanadi.

Keksalar
Keksalar odatda terapiyaga, ayniqsa antidepressantlarning nojo'ya reaktsiyalariga nisbatan sezgirroq. Mirtazapin klinik tadqiqotlarida keksalar orasida nojo'ya reaktsiyalar chastotasi boshqa yosh guruhlaridagi ko'rsatkichlardan farq qilmaganligi qayd etilgan.

Shifokor kuzatuvini talab qiladigan holatlar
Preparatni ehtiyotkorlik bilan buyurish va quyidagi holatlar/kasalliklarda bemorlarni doimiy va diqqatli kuzatish kerak.

Epilepsiya va miya organik shikastlanishlari. Klinik tajriba shuni ko'rsatadiki, mirtazapin va boshqa antidepressantlarni qabul qilishda epileptik tutqanoqlar kamdan-kam hollarda paydo bo'ladi, ammo preparatni epileptik tutqanoqlar anamnezida bo'lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Tutqanoqlar paydo bo'lganda yoki chastotasi oshganda davolashni to'xtatish kerak.

Jigar yetishmovchiligi. Mirtazapinni 15 mg dozada bir marta ichkariga qabul qilgandan so'ng, jigar yetishmovchiligi yengil yoki o'rtacha darajada bo'lgan bemorlarda mirtazapinning klirensi taxminan 35% ga kamayadi, jigar funksiyasi normal bo'lgan bemorlarga nisbatan. Mirtazapinning o'rtacha plazma konsentratsiyasi taxminan 55% ga oshadi.

Buvrak yetishmovchiligi. Mirtazapinni 15 mg dozada bir marta ichkariga qabul qilgandan so'ng, buyrak yetishmovchiligi o'rtacha (KK 10–40 ml/min) yoki og'ir (KK 10 ml/min dan kam) darajada bo'lgan bemorlarda mirtazapinning klirensi taxminan 30% va 50% ga kamayadi, sog'lom ko'ngillilarga nisbatan. Mirtazapinning o'rtacha plazma konsentratsiyasi taxminan 55% va 115% ga oshadi. Buvrak yetishmovchiligi yengil darajada bo'lgan bemorlarda (KK 40–80 ml/min) nazorat guruhiga nisbatan sezilarli farqlar kuzatilmagan.

Yurak kasalliklari, masalan, o'tkazuvchanlik buzilishi, stenokardiya va yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti.
Bu holatlarda preparatni va qo'shimcha terapiyani buyurishda odatdagi ehtiyot choralarini ko'rish kerak:

• past qon bosimi;
• qandli diabet. Qandli diabetli bemorlarda antidepressantlar qondagi glyukoza miqdoriga ta'sir qilishi mumkin. Insulin va/yoki og'iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik preparatlar dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin. Diqqatli kuzatish tavsiya etiladi.

Boshqa antidepressantlar qo'llashda bo'lgani kabi, mirtazapin qo'llashda quyidagi holatlar kuzatilishi mumkin:

• shizofreniya yoki boshqa psixotik buzilishlar bilan davolanayotgan bemorlarda antidepressantlar qo'llashda psixotik alomatlar yomonlashishi mumkin, paranoyya g'oyalari kuchayishi mumkin;
• mirtazapin bilan davolash fonida bipolyar buzilishning depressiv fazasi manik fazaga o'tishi mumkin. Anamnezida maniya/gipomaniya bo'lgan bemorlar diqqatli kuzatishni talab qiladi. Bemor manik fazaga o'tganda preparatni bekor qilish kerak;
• mirtazapin qaramlikka olib kelmasa-da, mirtazapin qo'llash tajribasi shuni ko'rsatadiki, uzoq muddatli qo'llashdan keyin davolashni to'xtatish ba'zan bekor qilish alomatlariga olib kelishi mumkin. Bekor qilish alomatlarining aksariyati yengil va o'z-o'zidan bartaraf etilishi mumkin. Eng ko'p xabar berilgan bekor qilish alomatlari: bosh aylanishi, bezovtalik, tashvish, bosh og'rig'i va ko'ngil aynishi. Ular bekor qilish alomatlari sifatida qayd etilgan bo'lsa-da, bu alomatlar asosiy kasallik bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini hisobga olish kerak. Mirtazapin bilan davolashni asta-sekin to'xtatish tavsiya etiladi;
• preparatni siydik chiqarish buzilishi, shu jumladan prostata bezining giperplaziyasi bo'lgan bemorlarga va o'tkir yopiq burchakli glaukoma va ko'z ichki bosimi oshgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak (ammo mirtazapinning juda past antixolinergik faolligi tufayli salbiy ta'sir ehtimoli kam);
• akatiziya/psixomotor qo'zg'alish: antidepressantlar qo'llash akatiziya rivojlanishi bilan bog'liq bo'lib, sub'ektiv noqulay yoki tashvishli bezovtalik va harakat qilish zarurati bilan tavsiflanadi, ko'pincha joyida o'tirish yoki turish qobiliyati yo'qligi bilan birga keladi. Bu holat ko'pincha davolashning dastlabki haftalarida namoyon bo'ladi;
• mirtazapinning QTc intervaliga ta'siri 54 sog'lom ko'ngillini o'z ichiga olgan randomizatsiyalangan, plasebo va moksifloksatsin nazoratli klinik tadqiqotda, ekspozitsiya-javob tahlili orqali baholangan. Ushbu tadqiqot mirtazapinning 45 mg va 75 mg dozalarining QTc intervalini klinik jihatdan sezilarli darajada uzaytirishga ta'sir qilmaganligini ko'rsatdi. Mirtazapin qo'llash tajribasida QT intervalining uzayishi, ventrikulyar taxikardiya (shu jumladan, "piruet" turidagi taxikardiya) va to'satdan o'lim holatlari qayd etilgan. Ammo, ko'p hollarda bu alomatlar haddan tashqari dozada yoki QTc intervalini uzaytiruvchi boshqa xavf omillari bo'lgan bemorlarda, shu jumladan, QT intervalini uzaytiruvchi ikki yoki undan ortiq dori vositalarini bir vaqtda qabul qilish fonida qayd etilgan. Yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan bemorlarga, shuningdek, oilaviy anamnezda QT intervalining uzayishi yoki QTc intervalini uzaytiruvchi boshqa preparatlar bilan bir vaqtda davolashda ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Alkogol
Mirtazapin alkogolning markaziy asab tizimiga depressiv ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Bemorlar Dorsumio preparatini qabul qilishda spirtli ichimliklardan saqlanish zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak.

Tizanidin mavjudligi bilan bog'liq maxsus ko'rsatmalar
Tizanidin qo'llash fonida, shuningdek, CYP1A2 izofermenti ingibitorlari va/yoki gipotenziya preparatlari bilan dori vositalari o'zaro ta'siri natijasida gipotenziya paydo bo'lishi mumkin. Qon bosimining sezilarli darajada pasayishi hushdan ketish va aylanish kollapsiga olib kelishi mumkin.
Tizanidin bilan bog'liq jigar funksiyasi buzilishlari holatlari haqida xabar berilgan, ammo kunlik doza 12 mg gacha bo'lganida bu holatlar kamdan-kam kuzatilgan. Shu sababli, tizanidin kunlik doza 12 mg va undan yuqori bo'lgan bemorlarda davolashning dastlabki 4 oyida jigar funksiyasi testlarini oyiga 1 marta nazorat qilish tavsiya etiladi, shuningdek, jigar funksiyasi buzilishiga ishora qiluvchi klinik belgilar, masalan, tushunarsiz ko'ngil aynishi, anoreksiya, charchoq his qilish kuzatilganda. ALT va AST faolligi zardobda 3 marta va undan ko'p yuqori bo'lganida preparatni qo'llashni to'xtatish kerak.

Alkogol
Alkogol nojo'ya reaktsiyalar (masalan, qon bosimining pasayishi va sekinlashishi) rivojlanish ehtimolini oshirishi mumkin. Tizanidin alkogolning markaziy asab tizimiga depressiv ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Bemorlar Dorsumio preparatini qabul qilishda spirtli ichimliklardan saqlanish zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak.

Yordamchi moddalar
Dorsumio preparati mannitolni o'z ichiga oladi, bu ozgina ich ketish ta'sirini ko'rsatishi mumkin.

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
O'rganilmagan, ammo ta'sir mexanizmi va mumkin bo'lgan nojo'ya reaktsiyalar profilini hisobga olgan holda, preparat transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga o'rtacha ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bemorlar preparatni qabul qilishda diqqatni jamlash qobiliyatining pasayishi, uyquchanlik, bosh aylanishi yoki arterial gipotenziya belgilarining paydo bo'lishi ehtimoli haqida ogohlantirilishi kerak. Davolash davrida bemorlar transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishdan va yuqori psixomotor reaktsiyalar tezligini talab qiluvchi potensial xavfli faoliyatlardan saqlanishlari kerak.

Depressiya bilan og'rigan bemorlarda kasallik bilan bog'liq bir qator alomatlar kuzatiladi, shuning uchun ba'zida kasallikning o'zi alomatlarini va preparat qo'llashdan kelib chiqqan alomatlarni ajratish qiyin bo'ladi.

Og'riqli mushak spazmini bartaraf etish uchun tavsiya etilgan kichik dozalarda tizanidin qabul qilinganda uyquchanlik, charchoq, bosh aylanishi, og'iz qurishi, qon bosimining pasayishi, ko'ngil aynishi, me'da-ichak buzilishlari, jigar transaminazalari faolligining oshishi kuzatilgan. Yuqorida aytib o'tilgan nojo'ya reaktsiyalar odatda o'rtacha ifodalangan va o'tkinchi xarakterga ega. Spastiklikni davolash uchun tavsiya etilgan yuqori dozalarda yuqorida sanab o'tilgan nojo'ya reaktsiyalar ko'proq va kuchliroq namoyon bo'ladi, ammo ular kamdan-kam hollarda nojo'ya reaktsiyaning og'irligi tufayli preparatni bekor qilishni talab qiladi. Bundan tashqari, quyidagi holatlar paydo bo'lishi mumkin: bradikardiya, mushak zaifligi, uyqusizlik, uyqu buzilishlari, gallyutsinatsiyalar, gepatit.

Nojo'ya reaktsiyalar chastotasi quyidagi mezonlarga muvofiq aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan

Alomatlar: faqat mirtazapin bilan haddan tashqari dozada kuzatilgan tajriba shuni ko'rsatadiki, alomatlar odatda yengil ifodalangan. Markaziy asab tizimi bostirilishi, disorientatsiya va uzoq davom etuvchi sedativ ta'sir, taxikardiya va qon bosimining ozgina oshishi yoki pasayishi bilan birga kuzatilgan. Ammo, terapevtik dozadan sezilarli darajada oshib ketgan dozalarni qabul qilishda, ayniqsa bir vaqtda bir nechta preparatlarni haddan tashqari qabul qilishda, jiddiyroq oqibatlar ehtimoli mavjud (shu jumladan, o'lim). Bunday hollarda QT intervalining uzayishi va "piruet" turidagi taxikardiya haqida ham xabar berilgan. Tizanidinning haddan tashqari dozasi bilan bog'liq ma'lum alomatlar ko'ngil aynishi, qayt qilish, qon bosimining pasayishi, QTc intervalining uzayishi, bosh aylanishi, uyquchanlik, mioz, bezovtalik, nafas olishning bostirilishi, koma. Hozirgi vaqtda faqat tizanidin bilan haddan tashqari dozada bir nechta xabarlar mavjud, shu jumladan, qabul qilingan doza 400 mg bo'lgan holat. Barcha hollarda tiklanish muammosiz o'tgan.

Davolash: haddan tashqari dozada bo'lganda, organizmning hayotiy muhim funksiyalarini qo'llab-quvvatlash uchun tegishli simptomatik davolashni o'tkazish, shuningdek, EKG monitoringini o'tkazish kerak. Faol ko'mir kiritish yoki me'dani yuvish kerak. Majburiy diurez tizanidinning chiqarilishini tezlashtirishi mumkin.

Mirtazapin mavjudligi bilan bog'liq o'zaro ta'sirlar
Farmakodinamik o'zaro ta'sir
Mirtazapinni MAO ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash va MAO ingibitorlari bilan davolashni to'xtatgandan keyin 2 hafta davomida qo'llash mumkin emas. MAO ingibitorlari bilan davolashni mirtazapin bilan davolashni to'xtatgandan keyin 2 haftadan keyin boshlash kerak. L-triptofan, triptanlar, tramadol, linezolid, metilen ko'k, SIOZS, venlafaksin, litiy preparatlari va Hypericum perforatum (zveroboy) preparatlari kabi boshqa serotonergik preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilish serotonin sindromi rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Mirtazapin benzodiazepinlar va boshqa sedativ vositalarning sedativ xususiyatlarini kuchaytirishi mumkin (xususan, ko'pgina antipsixotik vositalar, gistamin H1-retseptorlari antagonistlari, opioidlar). Mirtazapin bilan yuqorida sanab o'tilgan dori vositalarini bir vaqtda buyurishda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish va klinik monitoringni kuchaytirish kerak.

Mirtazapin alkogolning markaziy asab tizimiga depressiv ta'sirini kuchaytirishi mumkin, shuning uchun bemorlar mirtazapin qabul qilishda spirtli ichimliklardan saqlanish zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak.
Mirtazapin 30 mg 1 marta/sutkada qo'llanganda varfarin bilan davolanayotgan bemorlarda MHO ni ozgina, ammo statistik jihatdan ishonchli oshirgan. Mirtazapinning yuqori dozasida yanada kuchliroq ta'sirni istisno qilib bo'lmaydi. Varfarin bilan bir vaqtda mirtazapin bilan davolashda MHO ni nazorat qilish tavsiya etiladi.

Mirtazapinni QTc intervalini uzaytirishi mumkin bo'lgan boshqa dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llashda (masalan, ba'zi antipsixotik vositalar yoki antibiotiklar), shuningdek, mirtazapin haddan tashqari dozada qo'llanganda, EKG da QT intervalining uzayishi va/yoki ventrikulyar aritmiyalar (masalan, "piruet" turidagi taxikardiya) rivojlanish xavfi oshadi.

Farmakokinetik o'zaro ta'sir
Karbamazepin va fenitoin (CYP3A4 izofermenti induktorlari) mirtazapinning klirensini taxminan 2 marta oshirgan, bu mirtazapinning plazmadagi konsentratsiyasini mos ravishda 60% va 45% ga kamaytirgan. Mirtazapin bilan davolashga karbamazepin yoki boshqa jigar metabolizmi induktorini (masalan, rifampitsin) qo'shganda, mirtazapin dozasini kerak bo'lganda oshirish kerak. Jigar metabolizmi induktorlarini qabul qilishni to'xtatganda, mirtazapin dozasini kamaytirish zarurati paydo bo'lishi mumkin.
CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori ketokonazol bilan bir vaqtda qo'llash mirtazapinning plazmadagi Cmax va AUC ni mos ravishda 40% va 50% ga oshirgan.
Mirtazapinni CYP1A2, CYP2D6 va CYP3A4 izofermentlarining kuchsiz ingibitori simetidin bilan bir vaqtda qo'llashda mirtazapinning o'rtacha plazma konsentratsiyasi 50% dan ko'proq oshadi. Mirtazapinni CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari, OIV proteaza ingibitorlari, azol antifungal dori vositalari, eritromitsin yoki nefazodon bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak.
Mirtazapin o'zaro ta'sirlarni o'rganish bo'yicha tadqiqotlarda risperidon, paroksetin, amitriptilin yoki litiy preparatlarining farmakokinetikasiga ta'sir qilmagan.

Tizanidin mavjudligi bilan bog'liq o'zaro ta'sirlar
Tizanidinni CYP1A2 izofermenti ingibitorlari bilan qo'llashda tizanidinning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. O'z navbatida, tizanidinning plazmadagi konsentratsiyasining oshishi preparatning haddan tashqari dozasi alomatlariga, shu jumladan QTc intervalining uzayishiga olib kelishi mumkin.
Tizanidinni CYP1A2 izofermenti induktorlari bilan bir vaqtda qo'llash tizanidinning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin, bu preparatning terapevtik ta'sirini kamaytirishi mumkin.

Qo'llash mumkin bo'lmagan kombinatsiyalar
Tizanidinni CYP1A2 izofermenti ingibitorlari fluvoksamin yoki siprofloksatsin bilan bir vaqtda qo'llash mumkin emas.
Tizanidinni fluvoksamin yoki siprofloksatsin bilan qo'llashda mos ravishda tizanidinning AUC 33 marta va 10 marta oshishi kuzatilgan. Bir vaqtda qo'llash natijasi sezilarli va uzoq davom etuvchi gipotenziya, uyquchanlik, bosh aylanishi, psixomotor reaktsiyalar tezligining pasayishi (ayrim hollarda aylanish kollapsi va hushdan ketishgacha) bo'lishi mumkin.

Tavsiya etilmaydigan kombinatsiyalar
Tizanidinni boshqa CYP1A2 izofermenti ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi - antiaritmik preparatlar (amiodaron, meksiletin, propafenon), simetidin, ba'zi ftorxinolonlar (enoksatsin, pefloksatsin, norfloksatsin), rofekoksib, og'iz orqali qabul qilinadigan kontratseptivlar, tiklopidin.

Ehtiyotkorlik bilan qo'llashni talab qiladigan kombinatsiyalar
Tizanidinni QT intervalini uzaytiruvchi preparatlar bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan harakat qilish kerak (masalan, sisaprid, amitriptilin, azitromitsin).

Gipotenziya preparatlari
Tizanidinni gipotenziya preparatlari, shu jumladan diuretiklar bilan bir vaqtda qo'llash ba'zan qon bosimining sezilarli darajada pasayishiga (ayrim hollarda aylanish kollapsi va hushdan ketishgacha) va bradikardiyaga olib kelishi mumkin. Tizanidinni gipotenziya preparatlari bilan bir vaqtda qo'llashdan keyin keskin bekor qilishda taxikardiya va qon bosimining oshishi kuzatilgan, bu ayrim hollarda miya qon aylanishining o'tkir buzilishiga olib kelishi mumkin.

Rifampitsin
Tizanidin va rifampitsinni bir vaqtda qabul qilish tizanidinning plazmadagi konsentratsiyasini 50% ga kamaytiradi. Natijada, preparatning terapevtik ta'siri kamayishi mumkin, bu ba'zi bemorlar uchun klinik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Rifampitsin va tizanidinni uzoq muddatli bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak.

Chekish
Chekuvchi bemorlarda (kuniga 10 dan ortiq sigaret) tizanidinning tizimli biokirishimligi taxminan 30% ga kamayadi.

Alkogol
Davolash davrida alkogol qabul qilishdan saqlanish kerak, chunki u nojo'ya hodisalar (masalan, qon bosimining pasayishi va sekinlashishi) rivojlanish ehtimolini oshirishi mumkin. Tizanidin alkogolning markaziy asab tizimiga depressiv ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Boshqa dori vositalari
Sedativ, uyqu dorilari (benzodiazepinlar, baklofen) va boshqa preparatlar, masalan, antihistamin preparatlar tizanidinning sedativ ta'sirini kuchaytirishi mumkin. Preparatni boshqa α2-adrenoretseptor agonistlari (masalan, klonidin) bilan bir vaqtda qo'llashdan saqlanish kerak, chunki gipotenziya ta'sirini kuchaytirish ehtimoli mavjud.

Prolongatsiyalangan chiqarilish tabletkalari, 15 mg+6 mg.
10 tabletkadan kombinatsiyalangan material (poliamid/aluminiy/polivinilxlorid) va aluminiy folga konturli yacheykali qadoqqa.
3 konturli qadoq varaqcha-ilova bilan karton qutiga joylashtirilgan.