Дорсуміо

Міорелаксуючий центральної дії, знеболюючий, антидепресивний.

Механізм дії
Тізанідин — міорелаксант центральної дії. Основна точка застосування його дії знаходиться в спинному мозку. Активуючи пресинаптичні альфа2-рецептори, він пригнічує вивільнення збуджуючих нейромедіаторів. Внаслідок цього на рівні проміжних нейронів спинного мозку відбувається пригнічення полісинаптичної передачі збудження. Оскільки саме цей механізм відповідає за надмірний м'язовий тонус, то при його пригніченні м'язовий тонус знижується. Ефективний як при гострому болісному м'язовому спазмі і ноцицептивному болю, так і при хронічній спастичності спінального і церебрального генезу. Зменшує спастичність і клонічні судоми, внаслідок чого знижується опір пасивним рухам і збільшується обсяг активних рухів.

На додаток до міорелаксуючих властивостей, тізанідин також має центральний помірно виражений анальгезуючий ефект. Міртазапін є антагоністом пресинаптичних альфа2-адренорецепторів і блокує серотонінові 5-НТ2- і 5-НТ3-рецептори та активний щодо нейропатичного больового синдрому. Механізм протибольової дії міртазапіну обумовлений одночасною дією на норадренергічну (за рахунок антагонізму до пресинаптичних альфа2-адренорецепторів) і серотонінергічну системи, що сприяє відновленню активності низхідних систем пригнічення болю. Деякі седативні властивості міртазапіну обумовлені його антагоністичною активністю щодо H1-гістамінових рецепторів.
Має антидепресивну дію, покращує психоемоційний стан. Міртазапін практично не має м-холіноблокуючої активності.

Фармакодинамічні ефекти
Синергія двох компонентів забезпечує подвійне протибольове дію з міорелаксантним і антидепресивним ефектами.

Клінічна ефективність і безпека
У клінічному дослідженні препарату у дорослих пацієнтів з хронічним больовим синдромом, пов'язаним зі статичними і функціональними захворюваннями хребта (поперековий синдром) — люмбаго з ішіасом або біль внизу спини (поперековий біль, напруження внизу спини, люмбаго без детального уточнення), що супроводжується психоемоційними порушеннями (легка або помірна депресія) — застосування препарату статистично значимо призводило до зниження болю в спокої до (22±1) дня терапії порівняно з препаратом порівняння (Сирдалуд), а також до зниження рівня депресії за шкалою депресії Бека до (29±1) дня терапії.

Діти.
Клінічні дослідження у дітей не проводилися.

Абсорбція. 
Середня максимальна концентрація (Cmax) для міртазапіну при прийомі однієї таблетки препарату Дорсуміо становить (M±SD) — (32,857±11,043) нг/мл, час її досягнення (Tmax) — (1,001±0,252) години (медіана — 1 година).
Середня площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC0–t) для міртазапіну становить (M±SD) — (229,361±81,134) нг·год/мл.
При прийомі однієї таблетки препарату Дорсуміо тізанідин всмоктується в кров за (3,357±1,657) години (медіана — 3,5 години).
Cmax для тізанідину становить (M±SD) — (4,467±1,866) нг/мл. AUC0–t для тізанідину становить (M±SD) — (28,698±16,858) нг·год/мл.
Прийом їжі не впливає на фармакокінетику міртазапіну і тізанідину.

Розподіл. 
Близько 85% міртазапіну зв'язується з білками плазми. Зв'язування з білками плазми крові тізанідину становить 30%. Середній час утримання (MRT) для міртазапіну при прийомі однієї таблетки препарату Дорсуміо® становить (M±SD) — (11,548±4,315) години, обсяг розподілу — (1328,813±326,894) л. MRT для тізанідину при прийомі однієї таблетки препарату Дорсуміо® становить (M±SD) — (4,751±1,002) години, Vd — (1194,375±468,31) л.

Біотрансформація. 
Основними шляхами метаболізму міртазапіну в організмі є деметилювання і окислення з подальшою кон'югацією. Ізоферменти цитохрому Р450 (CYP2D6 і CYP1A2) беруть участь у формуванні 8-гідрокси-метаболіту міртазапіну, тоді як ізофермент CYP3A4, ймовірно, визначає утворення N-деметильованих і N-окислених метаболітів. Деметилміртазапін фармакологічно активний. Тізанідин швидко і в значній мірі (близько 95%) метаболізується в печінці. In vitro тізанідин метаболізується в основному ізоферментом CYP1A2 системи цитохрому Р450. Метаболіти неактивні.

Елімінація. 
Міртазапін виводиться нирками і з жовчю. Виведення тізанідину здійснюється переважно нирками (приблизно 70% дози) у вигляді метаболітів; на частку незміненої речовини припадає близько 4,5%. Період напіввиведення (T1/2) для міртазапіну при прийомі однієї таблетки препарату Дорсуміо® становить (M±SD) — (16,581±8,165) години. T1/2 тізанідину при прийомі однієї таблетки препарату Дорсуміо® становить (M±SD) — (3,803±1,853) години.

Особливі групи пацієнтів
Кліренс міртазапіну знижується у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки.

Дані доклінічної безпеки
За результатами токсикологічних досліджень, препарат Дорсуміо можна віднести до 3-го класу «помірно токсичні речовини» за класифікацією Hodge і Sterner. В експериментальних дослідженнях за результатами мікроядерного тесту і тесту ДНК-комет показано, що препарат Дорсуміо не проявляє генотоксичних властивостей.
При введенні препарату Дорсуміо кроликам протягом 180 днів у дозі 30 мг/кг по міртазапіну і 12 мг/кг по тізанідину, що в 45 разів перевищує терапевтичну дозу для людини, ознак імунотоксичності не виявлено.

При введенні препарату Дорсуміо щурам протягом 90 днів у дозі 75 мг/кг по міртазапіну і 30 мг/кг по тізанідину, що в 57 разів перевищує терапевтичну для людини, і кроликам протягом 90 днів у дозі 20 мг/кг по міртазапіну і 8 мг/кг по тізанідину, що в 30 разів перевищує терапевтичну для людини, за результатами лабораторних досліджень і аутопсії виявлено наявність гепатотоксичних властивостей і помірного місцевоподразнювального дії, зворотного через 30 днів після відміни препарату.

Препарат не виявляв негативного впливу на органи репродуктивної системи при введенні кроликам протягом 180 днів у дозі 30 мг/кг по міртазапіну і 12 мг/кг по тізанідину, що в 45 разів перевищує терапевтичну дозу для людини. В експериментальних дослідженнях на моделі ініціації реакції в/в самовведення у мишей показано, що комбінація міртазапіну і тізанідину не має первинно підкріплюючих властивостей. Відміна препарату після 180 днів введення кроликам у дозі 30 мг/кг по міртазапіну і 12 мг/кг по тізанідину, що в 45 разів перевищує терапевтичну дозу для людини, не призводила до розвитку синдрому відміни.

Для дорослих:

Для дітей:

Препарат Дорсуміо показаний до застосування у дорослих старше 18 років при хронічному больовому синдромі, пов'язаному із захворюваннями хребта (люмбаго, люмбоішалгія, болісний м'язовий спазм), що супроводжується легкою або помірною депресією.

• гіперчутливість до діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин;
• одночасний прийом з інгібіторами МАО;
• одночасне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP1A2, такими як флувоксамін або ципрофлоксацин;
• порушення функції печінки важкого ступеня.

З обережністю: у зв'язку з наявністю в складі міртазапіну, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з епілепсією і органічними ураженнями головного мозку (на фоні терапії міртазапіном у рідкісних випадках можливий розвиток судом); з печінковою або нирковою недостатністю; з захворюваннями серця (порушення провідності, стенокардія або нещодавно перенесений інфаркт міокарда); з цереброваскулярними захворюваннями (в т.ч. з ішемічним інсультом в анамнезі); з артеріальною гіпотензією і станами, що передбачають гіпотонію (в т.ч. з дегідратацією і гіповолемією); зловживаючим лікарськими засобами; маючим залежність від лікарських засобів, що впливають на центральну нервову систему, з маніями, гіпоманіями; порушенням сечовипускання, в т.ч. при гіперплазії передміхурової залози; гострою закритокутовою глаукомою і підвищеним внутрішньоочним тиском; цукровим діабетом; при одночасному призначенні бензодіазепінів. У зв'язку з наявністю в складі тізанідину, слід дотримуватися обережності при застосуванні у пацієнтів старше 65 років (досвід застосування тізанідину у даної категорії пацієнтів обмежений), у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості або пацієнтів з порушенням функції нирок; при одночасному застосуванні з препаратами, що подовжують інтервал QT (наприклад, цизаприд, амітриптилін, азитроміцин).

Особливі вказівки, пов'язані з наявністю в складі міртазапіну
Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення перебігу захворювання
Будь-який депресивний розлад сам по собі збільшує ризик суїцидальних думок і суїцидальної поведінки. Цей ризик зберігається до настання стійкої ремісії захворювання. Стан пацієнта має ретельно контролюватися до настання покращення. Клінічний досвід застосування міртазапіну показує, що ризик спроб суїциду може збільшуватися на ранніх стадіях одужання. Пацієнти з суїцидальною поведінкою в анамнезі, а також пацієнти, у яких до початку терапії відзначалися виражені суїцидальні наміри, належать до групи підвищеного ризику появи суїцидальних думок або спроб суїциду і повинні перебувати під пильним наглядом. Мета-аналіз результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень щодо застосування антидепресантів у дорослих пацієнтів з психічними розладами виявив підвищений ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів, які отримували антидепресанти, порівняно з групою плацебо, у пацієнтів віком до 25 років. Пацієнти, які отримують терапію антидепресантами, особливо пацієнти з групи підвищеного ризику, повинні перебувати під пильним наглядом, особливо на ранніх етапах лікування. Пацієнти, а також особи, які здійснюють догляд за ними, повинні бути попереджені про необхідність своєчасного виявлення будь-яких ознак клінічного погіршення, суїцидальної поведінки, суїцидальних думок або незвичайної поведінки, а також про необхідність негайно повідомляти лікаря про появу цих симптомів. У зв'язку з цим, особливо на початку терапії, пацієнтам, які приймають препарати міртазапіну, призначають найменшу кількість таблеток для зниження ризику передозування (мінімальна призначувана доза міртазапіну в таких препаратах становить 15 мг 1 раз/добу).

Пригнічення функцій кісткового мозку
При застосуванні міртазапіну були зафіксовані випадки пригнічення функцій кісткового мозку, зазвичай проявляються у вигляді гранулоцитопенії або агранулоцитозу. У ході клінічних досліджень у рідкісних випадках відзначався зворотний агранулоцитоз. У ході постреєстраційного спостереження випадки агранулоцитозу реєструвалися в дуже рідкісних випадках, у більшості випадків він також був зворотним, однак було відзначено кілька летальних випадків, які реєструвалися в основному у пацієнтів старше 65 років. Лікарю слід уважно ставитися до таких симптомів, як підвищення температури тіла, біль у горлі, стоматит та інші ознаки грипоподібного синдрому, і проінформувати про це пацієнта; при виникненні подібних симптомів слід припинити лікування і зробити аналіз крові.

Жовтяниця
При появі ознак жовтяниці лікування слід припинити.

Гіпонатріємія
При застосуванні міртазапіну описані вкрай рідкісні випадки гіпонатріємії. Пацієнтам з групи ризику (пацієнтам похилого віку або пацієнтам, які приймають препарати, що можуть викликати гіпонатріємію) препарат слід призначати з обережністю.

Серотоніновий синдром
При одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інших серотонінергічних препаратів може виникнути серотоніновий синдром. Симптомами серотонінового синдрому можуть бути лихоманка, ригідність, міоклонус, розлад вегетативної нервової системи з можливими швидкими коливаннями життєво важливих показників функціонального стану організму, зміна психічного стану, включаючи сплутаність свідомості, роздратованість і сильне збудження, що прогресує в розлад свідомості і кому. Слід дотримуватися обережності і здійснювати ретельне спостереження при одночасному прийомі цих препаратів. При виникненні подібних симптомів слід припинити лікування препаратом і почати симптоматичне лікування. Постреєстраційний досвід показує, що у пацієнтів, які отримують монотерапію міртазапіном, серотоніновий синдром виникає дуже рідко.

Тяжкі шкірні небажані реакції
При прийомі міртазапіну повідомлялося про тяжкі шкірні небажані реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, лікарську шкірну реакцію, що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром), буллезний дерматит і ексудативну багатоформну еритему. При появі симптомів тяжких шкірних реакцій необхідно негайно припинити прийом препарату. Забороняється відновлювати лікування при розвитку у пацієнта тяжкої шкірної небажаної реакції.

Пацієнти похилого віку
Пацієнти похилого віку зазвичай більш чутливі до терапії, особливо щодо небажаних реакцій антидепресантів. У ході клінічних досліджень міртазапіну було відзначено, що частота виявлення небажаних реакцій у пацієнтів похилого віку не відрізнялася від показників в інших вікових групах.

Стану, що вимагають спостереження лікаря
Препарат слід призначати з обережністю, а також здійснювати постійне і ретельне спостереження за пацієнтами при наступних станах/захворюваннях.

Епілепсія і органічні ураження головного мозку. Незважаючи на те, що клінічний досвід показує, що епілептичні напади рідко виникають при прийомі як міртазапіну, так і інших антидепресантів, препарат необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам з епілептичними нападами в анамнезі. Слід припинити лікування при появі або підвищенні частоти епілептичних нападів.

Печінкова недостатність. Після одноразового прийому внутрішньо міртазапіну в дозі 15 мг кліренс міртазапіну зменшувався приблизно на 35% у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої або середньої ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середня концентрація міртазапіну в плазмі крові збільшується приблизно на 55%.

Ниркова недостатність. Після одноразового прийому внутрішньо міртазапіну в дозі 15 мг у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої (КК 10–40 мл/хв) або тяжкої (КК менше 10 мл/хв) ступеня кліренс міртазапіну зменшувався приблизно на 30% і 50% відповідно, порівняно зі здоровими добровольцями. Середня концентрація міртазапіну в плазмі крові збільшувалася приблизно на 55% і 115% відповідно. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої ступеня тяжкості (КК 40–80 мл/хв) значних відмінностей порівняно з контрольною групою не спостерігалося.

Захворювання серця, такі як порушення провідності, стенокардія і нещодавно перенесений інфаркт міокарда.
У цих випадках необхідні звичайні заходи обережності при призначенні препарату і супутньої терапії:

• низький АТ;
• цукровий діабет. У пацієнтів з цукровим діабетом антидепресанти можуть впливати на вміст глюкози в крові. Може знадобитися корекція дози інсуліну і/або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Рекомендується ретельне спостереження.

Як і при застосуванні інших антидепресантів, при застосуванні міртазапіну можуть мати місце наступні стани:

• можливе погіршення психотичних симптомів при застосуванні антидепресантів для лікування пацієнтів з шизофренією або іншими психотичними порушеннями, можуть посилитися параноїдальні ідеї;
• депресивна фаза біполярного розладу на тлі лікування міртазапіном може трансформуватися в маніакальну фазу. Пацієнти з манією/олігоманією в анамнезі вимагають ретельного спостереження. Препарат слід відмінити при настанні у пацієнта маніакальної фази;
• незважаючи на те, що міртазапін не викликає звикання, постреєстраційний досвід застосування міртазапіну показує, що припинення лікування після тривалого застосування може іноді стати причиною появи симптомів відміни. Більшість симптомів відміни є слабкими і можуть купіруватися самостійно. Найчастіше повідомлялося про наступні симптоми відміни: запаморочення, ажитація, тривога, головний біль і нудота. Хоча про них повідомлялося як про симптоми відміни, слід враховувати, що ці симптоми можуть бути пов'язані з основним захворюванням. Лікування міртазапіном рекомендується припиняти поступово;
• препарат необхідно з обережністю призначати пацієнтам з порушеннями сечовипускання, в т.ч. при гіперплазії передміхурової залози, і пацієнтам з гострою закритокутовою глаукомою і підвищеним внутрішньоочним тиском (однак негативний вплив міртазапіну малоймовірний у зв'язку з його дуже низькою антихолінергічною активністю);
• акатизія/психомоторне збудження: застосування антидепресантів пов'язане з розвитком акатизії, що характеризується суб'єктивно неприємним або тривожним неспокоєм і необхідністю рухатися, часто супроводжується нездатністю сидіти або стояти на місці. Найчастіше цей стан проявляється в перші тижні лікування;
• вплив міртазапіну на інтервал QTc оцінювали в рандомізованому, плацебо- і моксифлоксацин-контрольованому клінічному дослідженні, що включало 54 здорових добровольця, за допомогою аналізу за типом експозиція-відповідь. Це дослідження показало, що дози міртазапіну 45 мг і 75 мг не впливали на клінічно значиме подовження інтервалу QTc. У ході постреєстраційного застосування міртазапіну були зареєстровані випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ, шлуночкової тахікардії (в т.ч. тахікардії за типом "пірует") і раптової смерті. Однак у більшості випадків ці симптоми відзначалися на тлі передозування або у пацієнтів з іншими факторами ризику подовження інтервалу QTc, включаючи одночасний прийом двох або кількох лікарських препаратів, що викликають подовження інтервалу QT. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями, а також при наявності в сімейному анамнезі подовженого інтервалу QT або при супутній терапії іншими препаратами, які можуть викликати подовження інтервалу QTc.

Алкоголь
Міртазапін може посилювати депресивну дію алкоголю на ЦНС. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність уникати вживання спиртних напоїв при прийомі препарату Дорсуміо.

Особливі вказівки, пов'язані з наявністю в складі тізанідину
На тлі застосування тізанідину, а також як результат лікарської взаємодії з інгібіторами ізоферменту CYP1A2 і/або гіпотензивними препаратами, може виникати гіпотензія. Виражене зниження АТ може призводити до втрати свідомості і циркуляторного колапсу.
Повідомлялося про випадки порушень функції печінки, пов'язаних з тізанідином, однак при застосуванні добової дози до 12 мг ці випадки відзначалися рідко. У зв'язку з цим рекомендується контролювати функціональні печінкові проби 1 раз на місяць у перші 4 місяці лікування у пацієнтів, які отримують тізанідин у добовій дозі 12 мг і вище, а також у тих випадках, коли спостерігаються клінічні ознаки, що дозволяють припустити порушення функції печінки, такі як незрозуміла нудота, анорексія, відчуття втоми. У разі, коли активність АЛТ і АСТ в сироватці стійко перевищують верхню межу норми в 3 рази і більше, застосування препарату слід припинити.

Алкоголь
Алкоголь може підвищити ймовірність розвитку небажаних реакцій (наприклад, зниження АТ і загальмованості). Тізанідин може посилювати пригнічуючу дію алкоголю на ЦНС. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність уникати вживання спиртних напоїв при прийомі препарату Дорсуміо.

Допоміжні речовини
Препарат Дорсуміо містить манітол, який може чинити слабку проносну дію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Не вивчалося, однак, враховуючи механізм дії і профіль можливих небажаних реакцій, можна припустити, що препарат чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливість зниження концентрації уваги, виникнення сонливості, запаморочення або якихось ознак артеріальної гіпотензії при прийомі препарату. У період лікування препаратом пацієнтам слід уникати керування транспортними засобами і механізмами і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають високої швидкості психомоторних реакцій.

У пацієнтів з депресією спостерігається ряд симптомів, обумовлених захворюванням, тому іноді буває важко розрізнити симптоми самого захворювання і симптоми, викликані застосуванням препарату.

При прийомі малих доз тізанідину, рекомендованих для купірування болісного м'язового спазму, відзначалися сонливість, підвищена втомлюваність, запаморочення, сухість у роті, зниження АТ, нудота, шлунково-кишкові розлади, підвищення активності печінкових трансаміназ. Зазвичай вищезгадані побічні реакції помірно виражені і мають тимчасовий характер. При прийомі більш високих доз, рекомендованих для лікування спастичності, вищеперелічені небажані реакції виникають частіше і більш виражені, однак вони рідко вимагають припинення відміни препарату у зв'язку з тяжкістю небажаної реакції. Крім того, можуть виникати такі явища: брадикардія, м'язова слабкість, безсоння, порушення сну, галюцинації, гепатит.

Визначення частоти небажаних реакцій проводиться відповідно до наступних критеріїв: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до

Симптоми: наявний досвід спостереження випадків передозування тільки міртазапіном вказує на те, що симптоми зазвичай слабо виражені. Повідомлялося про пригнічення центральної нервової системи, що супроводжувалося дезорієнтацією і тривалим седативним ефектом у поєднанні з тахікардією і незначним підвищенням або зниженням артеріального тиску. Однак при прийомі доз, значно перевищуючих терапевтичну дозу, особливо при передозуваннях кількох препаратів, прийнятих одночасно, існує ймовірність більш серйозних наслідків (включаючи летальний результат). У таких випадках також повідомлялося про подовження інтервалу QT і тахікардію за типом «пірует». Відомими симптомами передозування тізанідином є нудота, блювота, зниження АТ, подовження інтервалу QTс, запаморочення, сонливість, міоз, неспокій, пригнічення дихання, кома. На даний момент відомо кілька повідомлень про передозування тільки тізанідином, включаючи випадок, коли прийнята доза становила 400 мг. У всіх випадках одужання пройшло без особливостей.

Лікування: у разі передозування необхідно проводити відповідне симптоматичне лікування для підтримки життєво важливих функцій організму, а також моніторинг ЕКГ. Слід ввести активоване вугілля або виконати промивання шлунка. Форсований діурез, можливо, прискорить виведення тізанідину.

Взаємодії, пов'язані з наявністю в складі міртазапіну
Фармакодинамічна взаємодія
Міртазапін не слід застосовувати в поєднанні з інгібіторами МАО і протягом 2 тижнів після припинення лікування інгібітором МАО. Лікування інгібіторами МАО слід починати не раніше, ніж через 2 тижні після припинення лікування міртазапіном. Одночасний прийом з іншими серотонінергічними препаратами (L-триптофаном, триптанами, трамадолом, лінезолідом, метиленовим синім, СІОЗС, венлафаксином, препаратами літію і препаратами звіробою продірявленого (Hypericum perforatum)) може призвести до розвитку серотонінового синдрому.

Міртазапін може посилювати седативні властивості бензодіазепінів та інших седативних засобів (зокрема, більшості антипсихотичних засобів, антагоністів гістамінових H1-рецепторів, опіоїдів). Слід проявляти обережність при призначенні вищезгаданих лікарських засобів разом з міртазапіном і проводити більш ретельний клінічний моніторинг.

Міртазапін може посилювати депресивну дію алкоголю на ЦНС, тому пацієнти повинні бути попереджені про необхідність уникати вживання спиртних напоїв при прийомі міртазапіну.
При застосуванні міртазапіну в дозі 30 мг 1 раз/добу викликав невелике, але статистично достовірне підвищення MHO у пацієнтів, які отримували лікування варфарином. Не можна виключати більш виражений ефект при більш високій дозі міртазапіну. Рекомендується контролювати MHO у разі лікування варфарином у поєднанні з міртазапіном.

При одночасному застосуванні міртазапіну з іншими лікарськими препаратами, які можуть викликати подовження інтервалу QTc (наприклад, деякі антипсихотичні препарати або антибіотики), а також при передозуванні міртазапіном підвищується ризик подовження інтервалу QT на ЕКГ і/або виникнення шлуночкових аритмій (наприклад, тахікардії за типом "пірует").

Фармакокінетична взаємодія
Карбамазепін і фенітоїн (індуктори ізоферменту CYP3A4) збільшували кліренс міртазапіну приблизно в 2 рази, що призводило до зниження концентрацій міртазапіну в плазмі крові на 60% і 45%, відповідно. При додаванні карбамазепіну або іншого індуктора печінкового метаболізму (наприклад, рифампіцину) до терапії міртазапіном дозу міртазапіну за необхідності слід збільшити. При припиненні прийому індукторів печінкового метаболізму може виникнути необхідність зниження дози міртазапіну.
Застосування в поєднанні з потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазолом призводило до підвищення Cmax в плазмі крові і AUC міртазапіну приблизно на 40% і 50%, відповідно.
При застосуванні міртазапіну в поєднанні з циметидином (слабким інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2D6 і CYP3A4) середня концентрація міртазапіну в плазмі крові збільшується більш ніж на 50%. Слід проявляти обережність при застосуванні міртазапіну в поєднанні з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, інгібіторами протеази ВІЛ, азольними протигрибковими лікарськими препаратами, еритроміцином або нефазодоном.
У дослідженнях з вивчення взаємодій міртазапін не впливав на фармакокінетику рисперидону, пароксетину, амітриптиліну або препаратів літію.

Взаємодії, пов'язані з наявністю в складі тізанідину
При застосуванні тізанідину з інгібіторами ізоферменту CYP1A2 можливе підвищення концентрації тізанідину в плазмі крові. У свою чергу, підвищення концентрації тізанідину в плазмі крові може призводити до симптомів передозування препаратом, в т.ч. подовження інтервалу QTc.
Одночасне застосування тізанідину з індукторами ізоферменту CYP1A2 може призводити до зниження концентрації тізанідину в плазмі крові, що може призводити до зменшення терапевтичного ефекту препарату.

Протипоказані комбінації
Одночасне застосування тізанідину з флувоксаміном або ципрофлоксацином, інгібіторами ізоферменту CYP1A2 протипоказано.
При застосуванні тізанідину з флувоксаміном або ципрофлоксацином відзначається відповідно 33-кратне і 10-кратне збільшення AUC тізанідину. Результатом одночасного застосування може виявитися значна і тривала гіпотензія, що супроводжується сонливістю, запамороченням, зниженням швидкості психомоторних реакцій (в окремих випадках аж до циркуляторного колапсу і втрати свідомості).

Не рекомендовані комбінації
Не рекомендується застосовувати тізанідин одночасно з іншими інгібіторами ізоферменту CYP1A2 - антиаритмічними препаратами (аміодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, деякими фторхінолонами (еноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральними контрацептивами, тиклопідином.

Комбінації, що вимагають дотримання обережності
Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні тізанідину з препаратами, що подовжують інтервал QT (наприклад, цизаприд, амітриптилін, азитроміцин).

Гіпотензивні препарати
Одночасне застосування тізанідину з гіпотензивними препаратами, включаючи діуретики, іноді може викликати виражене зниження АТ (в окремих випадках аж до циркуляторного колапсу і втрати свідомості) і брадикардію. При різкій відміні тізанідину після одночасного застосування з гіпотензивними препаратами відзначалося розвиток тахікардії і підвищення АТ, яке в окремих випадках може призвести до гострого порушення мозкового кровообігу.

Рифампіцин
Одночасний прийом тізанідину і рифампіцину призводить до 50% зниження концентрації тізанідину в плазмі крові. Внаслідок цього терапевтична дія препарату може знижуватися, що може мати клінічну значимість для деяких пацієнтів. Слід уникати тривалого одночасного застосування рифампіцину і тізанідину.

Куріння тютюну
Системна біодоступність тізанідину у курців (більше 10 сигарет на день) знижена приблизно на 30%.

Алкоголь
Під час терапії препаратом слід уникати прийому алкоголю, оскільки він може підвищити ймовірність розвитку небажаних явищ (наприклад, зниження АТ і загальмованості). Тізанідин може посилювати пригнічуючу дію алкоголю на ЦНС.

Інші лікарські засоби
Седативні, снодійні препарати (бензодіазепіни, баклофен) та інші препарати, такі як антигістамінні препарати, можуть посилювати седативний ефект тізанідину. Слід уникати прийому препарату з іншими агоністами α2-адренорецепторів (наприклад, клонідином) через потенційне посилення гіпотензивного ефекту.

Таблетки з пролонгованим вивільненням, 15 мг+6 мг.
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з комбінованого матеріалу (поліамід/алюміній/полівінілхлорид) і фольги алюмінієвої.
По 3 контурні упаковки разом з листком-вкладишем у пачку картонну.