Efavirenz

VICH qayta transkriptazasini ingibitsiya qiluvchi, antivirus.

Ta'sir mexanizmi. Efavirenz VICH-1 qayta transkriptazasining (NNIOT) nenuqleozid ingibitori hisoblanadi. Efavirenz VICH-1 qayta transkriptazasining (QT) noan'anaviy ingibitori bo'lib, VICH-2 QT va inson hujayralarining DNK-polimerazalarini (α, β, γ va δ) sezilarli darajada ingibitsiya qilmaydi.
Antivirus faollik. Efavirenzning antivirus samaradorligi in vitro limfoblast hujayra liniyalari, periferik qon mononuklear hujayralari va makrofag/monotsit madaniyatlarida baholangan. Efavirenzning 90-95% ingibitsiya qilish uchun zarur bo'lgan ingibitsiya konsentratsiyasi (IK90-95) yovvoyi turdagi yoki zidovudin rezistent laboratoriya klinik izolyatlarida 0,46 dan 6,8 nmol/l oralig'ida.

Rezistentlik. Efavirenzning hujayra madaniyatida virusning QTdagi aminokislota o'rin almashishlari 48, 108, 179, 181 yoki 236 pozitsiyalarida, shuningdek, proteazdagi aminokislota o'rin almashishlariga nisbatan antivirus samaradorligi yovvoyi turdagi virus shtammlariga nisbatan o'xshash edi. Hujayra madaniyatida efavirenzga eng katta rezistentlikni keltirib chiqargan yagona o'rin almashishlar 100-pozitsiyada leutsinning izoleutsinga (L100I, 17-22 marta rezistentlik oshishi) va 103-pozitsiyada lizinning asparaginga (K103N, 18-33 marta rezistentlik oshishi) o'rin almashishlari edi. K103N o'rin almashishiga qo'shimcha ravishda QTda boshqa aminokislota o'rin almashishlarini ifodalovchi VICH turlarida preparatga sezgirlikning 100 martadan ortiq kamayishi kuzatilgan.

K103N o'rin almashishi efavirenzni indinavir yoki zidovudin va lamivudin bilan kombinatsiyada qo'llash klinik tadqiqotlarida plazma qondagi virus zarralari miqdorining sezilarli oshishi (qaytalanma viremia) kuzatilgan bemorlardan olingan virus shtammlarida eng ko'p kuzatilgan o'rin almashish edi. Ushbu mutatsiya efavirenz terapiyasining samarasizligi kuzatilgan bemorlarning 90%ida kuzatilgan.

Shuningdek, kamroq hollarda va ko'pincha faqat K103N bilan kombinatsiyada, QTda 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 va 225 pozitsiyalarida o'rin almashishlar kuzatilgan. Efavirenzga rezistentlik bilan bog'liq QTdagi aminokislota o'rin almashishlari turi efavirenz bilan kombinatsiyada qo'llanilgan boshqa antivirus preparatlariga bog'liq emas edi.

O'zaro rezistentlik. Efavirenz, nevirapin va delavirdin o'zaro rezistentlik profillarini hujayra madaniyatlarida o'rganish K103N o'rin almashishi barcha uchta NNIOTga sezgirlik yo'qotilishiga olib kelishini ko'rsatdi. Delavirdinga rezistent uchta klinik izolyatdan ikkitasi efavirenzga o'zaro rezistentlikka ega bo'lib, KT03N o'rin almashishini o'z ichiga olgan. 236-pozitsiyada QTda o'rin almashishga ega bo'lgan uchinchi izolyat efavirenzga o'zaro rezistentlikka ega emas edi.

Efavirenz klinik tadqiqotlariga kiritilgan bemorlarning periferik qon mononuklearlaridan ajratilgan virus izolyatlari, terapiya samarasiz bo'lgan (qaytalanma viremia), NNIOTga sezgirlik bo'yicha o'rganilgan. Oldindan efavirenzga rezistent deb tavsiflangan o'n uchta izolyat nevirapin va delavirdinga ham rezistent bo'lib chiqdi. Ushbu NNIOTga rezistent izolyatlardan beshtasi K103N o'rin almashishini yoki QTda 108-pozitsiyada valinning izoleutsinga (VI081) o'rin almashishini o'z ichiga olgan. Efavirenz terapiyasining samarasizligidan keyin sinovdan o'tkazilgan izolyatlardan uchta izolyat efavirenzga, shuningdek, nevirapin va delavirdinga sezgir bo'lib qoldi, hujayra madaniyatlarida.

Efavirenz va proteaza ingibitorlari o'rtasida o'zaro rezistentlik ehtimoli fermentlar-nishonlarining farqlari tufayli past. Efavirenz va nukleozid qayta transkriptaza ingibitorlari (NIOT) o'rtasida o'zaro rezistentlik mavjudligi ham nishon bilan bog'lanish joylari va ta'sir mexanizmlarining farqlari tufayli ehtimoldan yiroq.

So'rilish

Sog'lom ko'ngillilarda efavirenzning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Smax) 1,6-9,1 mkmol/l bir martalik 100 dan 1600 mg gacha bo'lgan dozada og'iz orqali qabul qilingandan so'ng 5 soat ichida erishilgan.

Dozaga bog'liq Smax va "konsentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydonning (AUC) oshishi 1600 mg gacha bo'lgan dozada preparatni qabul qilishda kuzatilgan; bu ko'rsatkichlarning dozaga proporsional oshishi kuzatilmagan, shuning uchun yuqori dozada so'rilish kamayishi mumkin deb taxmin qilish mumkin.

Plazmadagi Smaxga erishish vaqti (3-5 soat) preparatni ko'p marta qabul qilgandan so'ng o'zgarmagan va plazmadagi muvozanat konsentratsiyasiga 6-7 kun ichida erishilgan.

VICH bilan kasallangan bemorlarda plazmadagi muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda, 200 mg, 400 mg va 600 mg efavirenzni kuniga bir marta qabul qilishda o'rtacha Smax, minimal konsentratsiya (Cmin) va AUC qiymatlari chiziqli edi. 35 bemorda, kuniga bir marta 600 mg efavirenz qabul qilganida, muvozanat konsentratsiyasiga erishilganda Smax 12,9±3,7 mkmol/l, Cmin - 5,6±3,2 mkmol/l, AUC - 184±73 mkmol/l*soat tashkil etgan.

Ovqat qabul qilishning so'rilishiga ta'siri

Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 600 mg efavirenzni plyonka qoplamali tabletkalar shaklida yuqori yog'li ovqat bilan bir martalik qabul qilishda AUC 28% va Smax 79% ga oshgan, och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda.

Taqsimlanish

Efavirenz plazma oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanadi (taxminan 99,5-99,75%), asosan albumin bilan. VICH-1 bilan kasallangan bemorlarda (n = 9), efavirenzni kuniga bir marta 200 dan 600 mg gacha dozada kamida 1 oy davomida qabul qilganida, efavirenzning orqa miya suyuqligidagi konsentratsiyasi plazmadagi mos keladigan konsentratsiyaning 0,26 dan 1,19% (o'rtacha 0,69%) ni tashkil etgan. Ushbu ko'rsatkich plazmadagi oqsil bilan bog'lanmagan (erkin) efavirenz fraktsiyasining konsentratsiyasidan taxminan 3 marta yuqori.

Metabolizm

Klinik tadqiqotlar va inson jigar mikrosomalari yordamida in vitro tadqiqotlar efavirenz asosan sitoxrom P450 tizimi tomonidan gidroksillangan hosilalarga metabolizatsiya qilinishini ko'rsatdi, ular keyinchalik glyukuron kislotasi bilan bog'lanib glyukuronidlar hosil qiladi. Asosan, ushbu metabolitlar VICH-1 ga nisbatan faol emas.

In vitro tadqiqotlar CYP3A4 va CYP2B6 izofermentlari efavirenzning asosiy metabolizatsiya qiluvchi izofermentlari ekanligini va efavirenz sitoxrom P450 tizimining 2C9, 2C19 va 3A4 izofermentlarini ingibitsiya qilishini ko'rsatadi. In vitro tadqiqotlarda efavirenz CYP2E1 izofermentini ingibitsiya qilmagan va klinik amaliyotda qo'llaniladigan konsentratsiyalardan ancha yuqori konsentratsiyalarda CYP2D6 va CYP1A2 izofermentlarini ingibitsiya qilgan.

Efavirenzning plazmadagi ekspozitsiyasi CYP2B6 izofermentining G516T gen polimorfizmi bo'yicha gomozigot bo'lgan bemorlarda oshishi mumkin. Ushbu o'zgarishning klinik ahamiyati noma'lum, ammo efavirenzning nojo'ya ta'sirlarini rivojlanish va kuchayish xavfi oshishini istisno qilib bo'lmaydi. Efavirenz CYP3A4 va CYP2B6 izofermentlarini induktsiya qilishi ko'rsatilgan, bu uning o'z metabolizmini induktsiya qilishiga olib keladi, bu esa ba'zi bemorlarda klinik jihatdan namoyon bo'lishi mumkin. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan 10 kun davomida kuniga 200-400 mg efavirenzni ko'p marta qabul qilishda efavirenzning kamroq darajada kumulyatsiyasi (taxminiy qiymatlardan 22-42% past) va yarim chiqarilish davrining qisqarishi - 40-55 soat (bir martalik dozaning yarim chiqarilish davri 52-76 soat) kuzatilgan. Shuningdek, efavirenz uridindifosfat-glyukuroniltransferaza (UDPGT1A1) 1A1 izoformasini induktsiya qilishi ko'rsatilgan, shuning uchun raltegravirning konsentratsiyasi, bu UDPGT1A1 substrati hisoblanadi, efavirenz bilan bir vaqtda qo'llanganda plazmada kamayadi.

In vitro tadqiqotlarda efavirenz CYP2C9 va CYP2C19 izofermentlarini ingibitsiya qilgan bo'lsa-da, in vivo tadqiqotlarda ushbu fermentlarning substratlarining ekspozitsiyasining oshishi yoki kamayishi kuzatilgan. Ushbu o'zaro ta'sirning yakuniy ta'siri aniqlanmagan.

Chiqarilish

Efavirenzning nisbatan katta yarim chiqarilish davri bor, bu bir martalik doza qabul qilingandan so'ng kamida 52 soat va ko'p marta qo'llangandan so'ng 40-55 soatni tashkil etadi. Efavirenzning qabul qilingan dozasining taxminan 14-34% buyraklar orqali chiqariladi, efavirenz dozasining 1% dan kamrog'i buyraklar orqali o'zgarmagan holda chiqariladi.

Maxsus bemorlar guruhlarida farmakokinetika

Jigar funksiyasi buzilishi. Bir martalik doza qabul qilinganda jigar yetishmovchiligining og'ir darajasiga ega bo'lgan bir bemorda efavirenzning yarim chiqarilish davrining ikki baravar oshishi kuzatilgan, bu bunday hollarda kumulyatsiyaning oshganligini ko'rsatadi. Ko'p marta qabul qilinganda jigar yetishmovchiligining yengil darajasiga ega bemorlarda (Chayld-Pyu tizimi bo'yicha A sinfi) efavirenzning farmakokinetikasiga jigar yetishmovchiligining sezilarli ta'siri aniqlanmagan. Hozirgi vaqtda o'rtacha va og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligining (Chayld-Pyu tizimi bo'yicha B va C sinfi) efavirenzning farmakokinetikasiga ta'sir qiladimi yoki yo'qmi degan xulosaga kelish uchun yetarli ma'lumotlar yo'q.

Buyrak funksiyasi buzilishi. Efavirenzning buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlardagi farmakokinetikasi o'rganilmagan, ammo efavirenzning qabul qilingan dozasining 1% dan kamrog'i o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqarilishi sababli, buyrak funksiyasining buzilishi efavirenzning chiqarilishiga sezilarli ta'sir ko'rsatmasligi kerak.

Jins va irqiy mansublik. Erkaklar va ayollar, shuningdek, turli irqiy mansublikka ega bemorlarda efavirenzning farmakokinetik parametrlari o'xshash edi.

Keksa bemorlar. 65 yosh va undan katta bemorlar va yoshroq bemorlar o'rtasida farmakokinetik farqlar aniqlanmagan, garchi efavirenzning klinik tadqiqotlari 65 yosh va undan katta bemorlarning yetarli miqdorini o'z ichiga olmagan bo'lsa-da.

Bolalar. Efavirenz 3 oylikdan kichik yoki vazni 3,5 kg dan kam bo'lgan bolalarda o'rganilmagan. Bolalar va kattalardagi efavirenzning farmakokinetik ko'rsatkichlari o'xshash edi. 49 bolada, tana vazniga qarab hisoblangan 600 mg ekvivalent dozasida efavirenz qabul qilinganida, Smax qiymati 14,1 mkmol/l, Cmin - 5,6 mkmol/l va AUC - 216 mkmol/l*soat tashkil etgan.

Kattalar uchun:

Bolalar uchun:

VICH-infektsiya (kattalar va bolalarda) kombinatsiyalangan terapiya tarkibida.

ta'sir etuvchi modda yuqori sezuvchanlik, homiladorlik va emizish davri.

Bu bo'lim bo'yicha ma'lumot yo'q. Hozirgi vaqtda ma'lumotlarni qayta ishlayapmiz, iltimos keyinroq qayting.

Efavirenz 2000 dan ortiq bemorlarda o'rganilgan va odatda klinik sinovlarda yaxshi ko'tarilgan. Nazoratli klinik sinovlarda 600 mg/kun efavirenzni proteaza ingibitorlari va/yoki nukleozid qayta transkriptaza ingibitorlari bilan kombinatsiyada qabul qilgan 413 bemordan iborat subgruppada, davolanish bilan bog'liq bo'lgan o'rtacha darajada yoki undan yuqori darajadagi eng ko'p uchraydigan nojo'ya hodisalar quyidagilar edi:

Asab tizimi va sezgi organlari tomonidan: bosh aylanishi (9,2%), bosh og'rig'i (6,3%), uyqusizlik (6,1%), charchoq (5,6%), diqqatni jamlash qobiliyatining pasayishi (5,3%).

Efavirenz (600 mg) boshqa antiretrovirus preparatlar bilan birga tayinlangan nazoratli klinik sinovlarda, o'rtacha va kuchli darajadagi nevrologik simptomlar 22,8% bemorlarda, nazorat guruhida esa 10,1% bemorlarda kuzatilgan. Og'ir nevrologik simptomlar 600 mg/kun efavirenz qabul qilgan bemorlarning 2,9%ida va nazorat guruhidagi bemorlarning 1,3%ida kuzatilgan, 2,7% bemorlarda nevrologik simptomlar tufayli davolanish to'xtatilgan. Ushbu simptomlar odatda davolanishning dastlabki 1-2 kunida paydo bo'lgan va odatda 2-4 hafta ichida o'tib ketgan.

Efavirenz qabul qilgan bemorlarda jiddiy psixiatrik nojo'ya ta'sirlar haqida xabar berilgan. Nazoratli sinovlarda efavirenz qabul qilgan bemorlarda va nazorat guruhida jiddiy psixiatrik simptomlar chastotasi quyidagicha edi: og'ir depressiya — 1,6 va 0,6%, o'z joniga qasd qilish fikrlari — 0,6 va 0,3%, o'z joniga qasd qilishga urinishlar — 0,4 va 0%, tajovuzkor xatti-harakatlar — 0,4 va 0,3%, paranoik reaktsiyalar — 0,4 va 0,3%, manik reaktsiyalar — 0,1 va 0%. Bundan tashqari, efavirenz bilan davolangan bemorlarda va nazorat guruhida 2% dan yuqori chastotada kuzatilgan: depressiya — 15,8 va 13,1%, xavotir — 11,1 va 7,6%, asabiylik — 6,3 va 2%.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: ko'ngil aynishi (10,4%), diareya (6,8%), kamdan-kam hollarda — dispepsiya, qorin og'rig'i.

Teri tomonidan: toshma (yengil yoki o'rtacha makulopapulyar teri toshmalari ko'rinishida, ular davolanishning dastlabki 2 haftasida paydo bo'lgan; bemorlarning ko'pchiligida toshma davolanishni davom ettirishda 1 oy ichida o'tib ketgan, 600 mg efavirenz qabul qilgan bemorlarda klinik sinovlarda og'ir toshma 0,7% bemorlarda rivojlangan, 1,7% bemorlarda toshma tufayli davolanish to'xtatilgan); ko'p shaklli eritema yoki Stivens-Jonson sindromi (2000 dan ortiq bemorlar orasida 0,14%).

Tasodifan 600 mg dozani kuniga 2 marta qabul qilgan bemorlarda nevrologik simptomlarning kuchayishi haqida xabar berilgan. Bir bemorda ixtiyoriy bo'lmagan mushak qisqarishlari kuzatilgan.

Davolash: hayotiy muhim funksiyalar ko'rsatkichlarini monitoring qilish va bemorning klinik holatini kuzatishni o'z ichiga olgan umumiy qo'llab-quvvatlovchi choralar. Absorbtsiya qilinmagan preparatni tezroq chiqarish uchun faol ko'mir qo'llanilishi mumkin. Maxsus antidot ma'lum emas. Dializning samaradorligi ehtimoldan yiroq (efavirenz oqsillar bilan faol bog'lanadi).

Efavirenzni, in vivo CYP3A4 induktori bo'lgan holda, bir vaqtda qo'llashda CYP3A4 substratlari bo'lgan boshqa birikmalarning plazmadagi konsentratsiyasi kamayishi mumkin.

Indinavirning AUC va Smax taxminan 31 va 16% ga kamayadi (shuning uchun indinavir dozasini 800 dan 1000 mg gacha har 8 soatda oshirish kerak, bu holda efavirenz dozasini tuzatish talab qilinmaydi; indinavir 1200 mg dozasida har 12 soatda faqat cheklangan sonli bemorlarga tayinlangan).

Ritonavir bilan birgalikda qo'llash (ritonavir — har 12 soatda 500 mg, efavirenz — kuniga bir marta 600 mg kechasi) infeksiyalanmagan ko'ngillilar tomonidan yomon ko'tarilgan va nojo'ya klinik hodisalar (masalan, bosh aylanishi, ko'ngil aynishi, paresteziya) va laboratoriya ko'rsatkichlarining og'ishlari (jigar fermentlari faolligining oshishi) chastotasining oshishiga olib kelgan.

Sakvinavirning Smax va AUC (kuniga 3 marta 1200 mg yumshoq jele shaklida) 45-50 va 62% ga mos ravishda kamayadi.

Efavirenz (kuniga bir marta 400 mg) va klaritromitsin (har 12 soatda 500 mg) bir vaqtda 7 kun davomida qabul qilinganda klaritromitsinning farmakokinetikasida sezilarli o'zgarishlar kuzatilgan: klaritromitsinning Smax va AUC mos ravishda 26 va 39% ga kamaygan, klaritromitsinning gidroksimetabolitining Smax va AUC mos ravishda 49 va 34% ga oshgan. Ushbu o'zgarishlarning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Infeksiyalanmagan ko'ngillilar orasida 46% da efavirenz va klaritromitsin qabul qilinganda toshma paydo bo'lgan. Efavirenzni klaritromitsin bilan birga tayinlashda efavirenz dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Klaritromitsinni qo'llashga alternativani ko'rib chiqish kerak.

Efavirenz etinilestradiolning AUC ni 37% ga oshiradi (faqat peroral kontratseptivlarning etinilestradiol komponenti o'rganilgan), etinilestradiolning Smax da ishonchli o'zgarishlar kuzatilmagan. Ushbu ta'sirlarning klinik ahamiyati noma'lum. Etinilestradiolning bir martalik dozasining efavirenzning Smax yoki AUC ga ta'siri kuzatilmagan.

Kannabinoid retseptorlari bilan bog'lanmaydi. Efavirenz qabul qilgan infeksiyalanmagan bemorlarda siydikdagi kannabinoidlar uchun soxta ijobiy natijalar kuzatilgan (faqat CEDIA DAU Multi-Level THC testi qo'llanilganida, bu skrining uchun qo'llaniladi, ammo ijobiy natijalarni tasdiqlash uchun qo'llaniladigan testlar emas).

Asosan 2C9, 2C19 va 3A4 izofermentlari tomonidan metabolizatsiya qilinadigan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash birgalikda qo'llaniladigan dori vositalarining plazmadagi konsentratsiyalarini o'zgartirishi mumkin. Shu sababli ushbu dori vositalarining dozasini mos ravishda tuzatish talab qilinishi mumkin.

CYP3A4 faolligini induktsiya qiluvchi preparatlar (masalan, fenobarbital, rifamitsin, rifabutin va boshqalar) efavirenzning klirensini oshirishi mumkin, bu esa plazmadagi konsentratsiyaning pasayishiga olib keladi.

Rifabutinning Smax va AUC (300 mg, efavirenz — 600 mg/kun, 14 kun davomida) mos ravishda 32 va 38% ga kamayadi.

Nelfinavirning Smax va AUC (nelfinavir — har 8 soatda 750 mg, efavirenz — 600 mg, 7 kun davomida) taxminan 21 va 20% ga oshadi.

Rifamitsin (kuniga 600 mg 7 kun davomida) efavirenzning Smax va AUC ni (kuniga 600 mg) mos ravishda 20 va 26% ga kamaytiradi.

Varfarinning plazmadagi konsentratsiyasi va ta'sirini oshirishi yoki kamaytirishi mumkin.

Itrakonazol va ketokonazol bilan bir vaqtda qo'llanganda ularning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin.

Hypericum perforatum (zveroboy) yoki uni o'z ichiga olgan preparatlar efavirenzning plazmadagi darajasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin (birgalikda qo'llash tavsiya etilmaydi).

Plyonka qoplamali tabletkalar 200 mg (400, 600)
10 tabletka polivinilxlorid plyonka va alyuminiy folga laklangan bosma konturli hujayrali qadoqda. 30, 60 yoki 90 tabletka polipropilen yoki HD polietilendan tayyorlangan polimer bankada va birinchi ochilish nazorati bilan VD polietilen qopqoq bilan yopilgan.

3, 6 yoki 9 konturli hujayrali qadoqlar yoki 1 polimer banka tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma bilan birga karton qutiga joylashtiriladi.