Ефавіренз

Інгібуюче зворотну транскриптазу ВІЛ, противірусне.

Механізм дії. Ефавіренз є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази (ЗТ) і суттєво не інгібує ВІЛ-2 ЗТ і ДНК-полімерази (α, β, γ і δ) клітин людини.
Противірусна активність. Противірусна ефективність ефавірензу in vitro оцінювалася на лімфобластних клітинних лініях, мононуклеарних клітинах периферичної крові та культурах макрофагів/моноцитів. Інгібуюча концентрація (ІК) ефавірензу, необхідна для 90-95% інгібування (ІК90-95) штамів дикого типу або лабораторних клінічних ізолятів, резистентних до зидовудину, знаходиться в межах від 0,46 до 6,8 нмоль/л.

Резистентність. Противірусна ефективність ефавірензу в клітинній культурі щодо різновидів вірусу із замінами амінокислот у ЗТ в положеннях 48, 108, 179, 181 або 236, а також щодо різновидів із замінами амінокислот у протеазі, була аналогічна такій щодо вірусних штамів дикого типу. Єдиними замінами, які призвели до появи найбільшої резистентності до ефавірензу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин у положенні 100 (L100I, 17-22-кратне збільшення резистентності) і лізину на аспарагін у положенні 103 (K103N, 18-33-кратне збільшення резистентності). Більше ніж 100-кратне зменшення сприйнятливості вірусів до препарату спостерігалося щодо різновидів ВІЛ, що експресують заміну K103N на додаток до інших амінокислотних замін у ЗТ.

Заміна K103N була найбільш часто спостережуваною заміною у ЗТ вірусних штамів, отриманих від пацієнтів, у яких спостерігалося суттєве збільшення кількості вірусних частинок у плазмі крові (зворотна віремія) у клінічних дослідженнях застосування ефавірензу в комбінації з індинавірум або в комбінації з зидовудином і ламівудином. Ця мутація спостерігалася у 90% пацієнтів з неефективністю терапії ефавірензом.

Також, хоча і рідше, і часто тільки в комбінації з K103N, спостерігалися заміни у ЗТ в положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 і 225. Тип амінокислотних замін у ЗТ, пов'язаних з стійкістю до ефавірензу, не залежав від інших противірусних препаратів, застосовуваних у комбінації з ефавірензом.

Перехресна резистентність. Вивчення профілів перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну і делавірдину на клітинних культурах показало, що заміна K103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ННІЗТ. Два з трьох досліджених стійких до делавірдину клінічних ізолятів мали перехресну резистентність до ефавірензу і містили заміну KT03N. Третій ізолят, що має заміну у ЗТ в положенні 236, не мав перехресної резистентності до ефавірензу.

Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічні дослідження ефавірензу, у яких терапія була неефективна (зворотна віремія), були досліджені щодо сприйнятливості до ННІЗТ. Тринадцять ізолятів, які попередньо були охарактеризовані, як стійкі до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну і делавірдину. Виявилося, що п'ять з цих стійких до ННІЗТ ізолятів містили заміну K103N або заміну валіну на ізолейцин у положенні 108 (VI081) у ЗТ. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом, три ізоляти залишилися чутливими як до ефавірензу, так і до невірапіну і делавірдину, на клітинних культурах.

Ймовірність перехресної резистентності між ефавірензом і інгібіторами протеази є низькою внаслідок різниці ферментів-мішеней. Наявність перехресної резистентності між ефавірензом і нуклеозидними інгібіторами ЗТ (НІЗТ) також малоймовірна внаслідок різниці ділянок зв'язування з мішенню і механізмів дії.

Всмоктування

У здорових добровольців максимальна концентрація (Сmах) ефавірензу в плазмі крові 1,6-9,1 мкмоль/л досягалася через 5 год після одноразового прийому внутрішньо препарату в дозах від 100 до 1600 мг.

Дозозалежне збільшення Сmах і площі під кривою "концентрація-час" (AUC) спостерігалося при прийомі препарату в дозах до 1600 мг; при цьому не спостерігалося дозопропорційного збільшення цих показників, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується.

Час досягнення Сmах у плазмі крові (3-5 год) не змінювався після багаторазового прийому препарату, а рівноважна концентрація в плазмі крові досягалася через 6-7 діб.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів при досягненні рівноважної концентрації препарату в плазмі крові середні значення Сmах, мінімальної концентрації (Cmin) і AUC були лінійні при прийомі 200 мг, 400 мг і 600 мг ефавірензу 1 раз на добу. У 35 пацієнтів, які приймали ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, Сmах при досягненні рівноважної концентрації становила 12,9±3,7 мкмоль/л, Cmin - 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л*год.

Вплив прийому їжі на всмоктування

При одноразовому прийомі здоровими добровольцями ефавірензу в дозі 600 мг у вигляді таблеток, покритих плівковою оболонкою, разом з їжею з високим вмістом жирів спостерігалося збільшення AUC на 28% і Сmах на 79% у порівнянні з цими показниками при прийомі препарату натщесерце.

Розподіл

Ефавіренз у високому ступені зв'язується з білками плазми крові (приблизно на 99,5-99,75%), головним чином з альбуміном. У ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів (n = 9), які приймали ефавіренз у дозах від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом принаймні 1 місяця, концентрація ефавірензу в спинномозковій рідині становила від 0,26 до 1,19% (в середньому 0,69%) від відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаної з білками (вільної) фракції ефавірензу в плазмі крові.

Метаболізм

Клінічні дослідження і дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренз метаболізується, головним чином, системою цитохрому Р450 до гідроксильованих похідних, які потім зв'язуються з глюкуроновою кислотою з утворенням глюкуронідів. В основному, ці метаболіти неактивні щодо ВІЛ-1.

Дослідження in vitro дозволяють припустити, що ізоферменти CYP3A4 і CYP2B6 є основними ізоферментами, що здійснюють метаболізм ефавірензу, і що ефавіренз інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і 3А4 системи цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував ізофермент CYP2E1 і інгібував ізоферменти CYP2D6 і CYP1A2 тільки в концентраціях, значно перевищуючих застосовувані в клінічній практиці.

Експозиція ефавірензу в плазмі крові може збільшуватися у пацієнтів, гомозиготних за поліморфізмом гена G516T ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення такої зміни невідоме, однак не можна виключати можливість зростання ризиків розвитку і збільшення вираженості небажаних реакцій ефавірензу. Було показано, що ефавіренз індукує ізоферменти CYP3A4 і CYP2B6, що призводить до індукції його власного метаболізму, що може клінічно виражатися у деяких пацієнтів. При багаторазовому прийомі ефавірензу в дозі 200-400 мг на добу здоровими добровольцями протягом 10 днів спостерігалася менша ступінь кумуляції ефавірензу (на 22-42% нижче передбачених значень) і коротший період напіввиведення - 40-55 год (період напіввиведення одноразової дози становить 52-76 год). Також було показано, що ефавіренз індукує ізоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-ГТ1А1), тому концентрація ралтегравіру, який є субстратом УДФ-ГТ1А1, у плазмі крові знижується при одночасному застосуванні з ефавірензом.

Незважаючи на те, що в дослідженнях in vitro ефавіренз інгібував ізоферменти CYP2C9 і CYP2C19, в дослідженнях in vivo спостерігалося, як підвищення, так і зниження експозиції субстратів цих ферментів при одночасному застосуванні з ефавірензом. Кінцевий ефект цієї взаємодії не встановлено.

Виведення

Ефавіренз має відносно великий період напіввиведення, який становить не менше 52 год після прийому одноразової дози і 40-55 год після багаторазового застосування. Приблизно 14-34% від прийнятої дози ефавірензу виводиться нирками, менше 1% дози ефавірензу виводиться нирками в незміненому вигляді.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Порушення функції печінки. При одноразовому прийомі препарату спостерігалося дворазове збільшення періоду напіввиведення ефавірензу у одного пацієнта з тяжким ступенем печінкової недостатності (клас С за системою Чайлд-П'ю), що вказує на підвищену ступінь кумуляції в таких випадках. При багаторазовому прийомі препарату не було виявлено значного впливу ураження печінки на фармакокінетику ефавірензу у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності (клас А за системою Чайлд-П'ю) у порівнянні з пацієнтами контрольної групи. Наразі немає достатніх даних, щоб зробити висновок про те, чи впливають середня і тяжка ступінь печінкової недостатності (клас В і С за системою Чайлд-П'ю) на фармакокінетику ефавірензу.

Порушення функції нирок. Фармакокінетика ефавірензу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася, однак у зв'язку з тим, що в незміненому вигляді нирками виводиться менше 1% прийнятої дози ефавірензу, порушення функції нирок не повинно мати суттєвого впливу на виведення ефавірензу.

Стать і расова належність. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової належності спостерігалися схожі фармакокінетичні параметри ефавірензу.

Пацієнти похилого віку. Яких-небудь фармакокінетичних відмінностей у пацієнтів від 65 років і старше і більш молодих пацієнтів не виявлено, хоча клінічні дослідження ефавірензу не включали достатньої кількості пацієнтів від 65 років і старше.

Діти. Ефавіренз не вивчався у дітей віком до 3 місяців або з вагою менше 3,5 кг. Фармакокінетичні показники ефавірензу у дітей і дорослих були схожими. У 49 дітей, які приймали ефавіренз у дозі, еквівалентній 600 мг (доза розраховувалася виходячи з маси тіла), значення Сmах становило 14,1 мкмоль/л, Cmin- 5,6 мкмоль/л і AUC - 216 мкмоль/л*год.

Для дорослих:

Для дітей:

ВІЛ-інфекція (у дорослих і дітей) у складі комбінованої терапії.

підвищена чутливість до діючої речовини, період вагітності та годування груддю.

Данных по этому разделу нет. В текущий момент мы обрабатываем информацию, пожалуйста вернитесь позже.

Ефавіренз вивчався більш ніж на 2000 хворих і зазвичай у ході клінічних випробувань добре переносився. У контрольованих клінічних випробуваннях у підгрупі з 413 хворих, які отримували 600 мг/добу ефавірензу в комбінації з інгібіторами протеаз і/або нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, найбільш часто відзначалися небажані явища, принаймні, середньої тяжкості, пов'язані з лікуванням, були:

З боку нервової системи і органів чуття: запаморочення (9,2%), головний біль (6,3%), безсоння (6,1%), втомлюваність (5,6%), зниження концентрації уваги (5,3%).

У контрольованих клінічних випробуваннях, у яких ефавіренз (600 мг) призначався спільно з іншими антиретровірусними препаратами, неврологічні симптоми середньої і сильної ступені інтенсивності відзначалися у 22,8% хворих у порівнянні з 10,1% у контрольній групі. Тяжкі неврологічні симптоми відзначалися у 2,9% хворих, які отримували ефавіренз (600 мг/добу), і 1,3% хворих у контрольній групі, у 2,7% хворих у зв'язку з неврологічними симптомами лікування було скасовано. Ці симптоми зазвичай виникали протягом перших 1–2 днів лікування і, як правило, проходили через 2–4 тиж.

Повідомляється про серйозні психіатричні побічні дії у пацієнтів, які приймали ефавіренз. У контрольованих випробуваннях частота серйозних психіатричних симптомів у пацієнтів, які отримували ефавіренз, і в контрольній групі склала відповідно: тяжка депресія — 1,6 і 0,6%, суїцидальні думки — 0,6 і 0,3%, нефатальні спроби суїциду — 0,4 і 0%, агресивна поведінка — 0,4 і 0,3%, параноїдні реакції — 0,4 і 0,3%, маніакальні реакції — 0,1 і 0%. Крім цього, з частотою більше 2% у пацієнтів, які лікувалися ефавірензом, і в контрольній групі зустрічалися: депресія — 15,8 і 13,1%, тривога — 11,1 і 7,6%, нервозність — 6,3 і 2%.

З боку органів ШКТ: нудота (10,4%), діарея (6,8%), рідко — диспепсія, абдомінальний біль.

З боку шкірних покривів: висип (у вигляді легких або помірних макулопапульозних шкірних висипань, які з'являлися протягом перших 2 тижнів після початку лікування; у більшості хворих висип проходив при продовженні лікування протягом 1 міс, у клінічних випробуваннях на хворих, які отримували по 600 мг ефавірензу, тяжка висип розвинулася у 0,7% хворих, у 1,7% у зв'язку з висипом лікування було скасовано); багатоформна еритема або синдром Стівенса — Джонсона (0,14% серед більш ніж 2000 хворих).

Повідомлялося про посилення неврологічних симптомів у хворих при випадковому прийомі дози 600 мг 2 рази на добу. У одного хворого відзначалися мимовільні м'язові скорочення.

Лікування: загальні підтримуючі заходи, включаючи моніторинг показників життєво важливих функцій і спостереження за клінічним станом хворого. Для прискорення видалення не абсорбованого препарату можна застосувати активоване вугілля. Специфічний антидот не відомий. Ефективність діалізу малоймовірна (ефавіренз активно зв'язується з білками).

При одночасному застосуванні ефавірензу, що є індуктором CYP3A4 in vivo, може знижуватися концентрація в плазмі інших сполук, що є субстратами CYP3A4.

Зменшується AUC і Сmax індинавіру (доза індинавіру становила 800 мг кожні 8 год) приблизно на 31 і 16% відповідно (у зв'язку з цим дозу індинавіру підвищують з 800 до 1000 мг кожні 8 год, при цьому корекція дози ефавірензу не потрібна; індинавіру в дозі 1200 мг кожні 12 год призначався лише обмеженій кількості хворих).

Комбіноване застосування з ритонавіром (ритонавір — 500 мг кожні 12 год, ефавіренз — 600 мг 1 раз на добу перед сном) у неінфікованих добровольців погано переносилося і призводило до збільшення частоти небажаних клінічних явищ (наприклад запаморочення, нудота, парестезія) і відхилень лабораторних показників (підвищення активності печінкових ферментів).

Зменшується Cmax і AUC саквінавиру (1200 мг 3 рази на добу у вигляді м'якого желе) на 45–50 і 62% відповідно.

Одночасний прийом ефавірензу (400 мг 1 раз на добу) і кларитроміцину (500 мг кожні 12 год) протягом 7 днів призводило до значної зміни фармакокінетики кларитроміцину: Cmax і AUC кларитроміцину зменшувалися на 26 і 39% відповідно, а Cmax і AUC гідроксиметаболіту кларитроміцину збільшувалися на 49 і 34% відповідно. Клінічне значення цих змін не встановлено. Серед неінфікованих добровольців у 46% при прийомі ефавірензу і кларитроміцину з'явилася висип. При призначенні ефавірензу разом з кларитроміцином корекції дози ефавірензу не потрібно. Слід розглянути альтернативу застосуванню кларитроміцину.

Ефавіренз збільшує AUC етинілестрадіолу на 37% (вивчався тільки етинілестрадіоловий компонент пероральних контрацептивів), достовірних змін Сmax етинілестрадіолу не відзначено. Клінічне значення цих ефектів не відоме. Впливу разової дози етинілестрадіолу на Сmax або AUC ефавірензу не спостерігалося.

Не зв'язується з канабіноїдними рецепторами. У неінфікованих хворих, які отримували ефавіренз, відзначалися хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди (тільки при використанні тесту CEDIA DAU Multi-Level THC, який застосовується для скринінгу, але не тестів, які застосовуються для підтвердження позитивних результатів).

Одночасне застосування з препаратами, що метаболізуються в основному ізоферментами 2С9, 2С19 і 3А4, може призвести до зміни плазмових концентрацій спільно застосовуваних ліків. У зв'язку з цим може знадобитися відповідна корекція дози цих лікарських засобів.

Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад фенобарбітал, рифаміцин, рифабутин та ін.), можуть збільшувати кліренс ефавірензу, що призводить до зниження плазмової концентрації.

Зменшується Cmax і AUC рифабутину (300 мг, ефавіренз — 600 мг/добу, протягом 14 днів) на 32 і 38%, відповідно.

Підвищується Cmax і AUC нелфінавіру (нелфінавір — 750 мг кожні 8 год, ефавіренз — 600 мг, протягом 7 днів) приблизно на 21 і 20%.

Рифаміцин (600 мг/добу протягом 7 днів) зменшує Сmax і AUC ефавірензу (600 мг/добу) на 20 і 26% відповідно.

Може збільшувати, або знижувати плазмову концентрацію і ефект варфарину.

При спільному застосуванні з ітраконазолом і кетоконазолом може знижувати їх плазмову концентрацію.

Hypericum perforatum (звіробій продірявлений) або препарати його містять можуть значно знизити плазмовий рівень ефавірензу (спільне застосування не рекомендується).

Таблетки, покриті плівковою оболонкою 200 мг (400, 600)
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої лакованої. По 30, 60 або 90 таблеток у банку, полімерну виготовлену з поліпропілену або з поліетилену НД і закупорену кришкою з поліетилену ВД з контролем першого відкриття.

По 3, 6 або 9 контурних чарункових упаковки або по 1 банці полімерній разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають у пачку з картону.