Glikopirroniya bromid

M-xolinolitik, bronxodilatatsion.

Bronxodilatatsion vosita, m-xolinoblokator. Ta'sir mexanizmi nafas yo'llarining silliq mushak hujayralariga asetilxolinning ta'sirini bloklashga asoslangan, bu bronxodilatatsion ta'sirga olib keladi.

Glikopirroniya bromid, m-xolinoblokator sifatida, M1-3 m-xolinoretseptorlarga yuqori yaqinlikka ega. Shu bilan birga, glikopirroniya bromid M1 va M3 retseptorlar subtiplariga nisbatan M2 subtipiga qaraganda 4-5 marta ko'proq selektivlikka ega.

Ingalatsiyadan keyin glikopirroniya bromidning ta'sir davomiyligi uning o'pkada terapevtik konsentratsiyasini uzoq muddat saqlab turishi bilan bog'liq, bu ingalatsion qo'llashdan keyin faol moddaning T1/2 uzoqroq bo'lishi bilan tasdiqlanadi, v/v yuborishga nisbatan. Ko'plab klinik tadqiqotlarda glikopirroniya bromid qo'llanilganda XOBL bilan kasallangan bemorlarda o'pka funksiyasi sezilarli darajada yaxshilanganligi ko'rsatilgan (O'FV1 o'zgarishi yordamida baholangan): terapevtik ta'sir ingalatsiyadan keyin dastlabki 5 daqiqa ichida yuzaga keladi, O'FV1 ning dastlabki ko'rsatkichlaridan 0.091 l dan 0.094 l gacha sezilarli oshishi bilan, glikopirroniya bromidning bronxodilatatsion ta'siri ingalatsiyadan keyin 24 soatdan ortiq davom etadi.

Ingalatsiyadan keyin glikopirroniya bromid tizimli qon oqimiga tez so'riladi va 5 daqiqada Cmax ga erishadi.

Ingalatsion qo'llashdan keyin glikopirroniya bromidning mutlaq biokiraolishi taxminan 40% ni tashkil qiladi. Glikopirroniya bromidning tizimli ekspozitsiyasining taxminan 90% o'pkada so'rilishiga, 10% esa me'da-ichak traktidan so'rilishiga to'g'ri keladi. Glikopirroniya bromidning peroral qo'llashdan keyingi mutlaq biokiraolishi 5% deb baholanadi. Muntazam ingalatsiyalar fonida (1 marta/sutka) glikopirroniya bromidning muvozanat holati 1 hafta ichida erishiladi. Glikopirroniya bromidning Cssmax (ingalatsiya 50 mkg 1 marta/sutka) va keyingi doza qabul qilishdan oldin plazmadagi glikopirroniya bromid konsentratsiyasi mos ravishda 166 pg/ml va 8 pg/ml ni tashkil qiladi.

V/v yuborilgandan keyin glikopirroniya bromidning Vss 83 l ni tashkil etdi va terminal fazadagi taqsimlanish hajmi (Vz) - 376 l. Ingalatsiyadan keyingi ko'rinadigan Vz (Vz/F) 7310 l ni tashkil etdi, bu glikopirroniya bromidning ingalatsiyadan keyin sekinroq chiqarilishini aks ettiradi.

In vitro sharoitida glikopirroniya bromidning inson qon plazmasi oqsillari bilan bog'lanishi 1-10 ng/ml konsentratsiyada 38-41% ni tashkil etdi. Bu konsentratsiyalar preparatning 50 mkg 1 marta/sutka dozasida plazmada erishiladigan Css dan kamida 6 marta yuqori.

Glikopirroniya bromidning gidroksillanishi turli mono- va bis-gidroksillangan metabolitlarning hosil bo'lishiga olib kelishi, to'g'ridan-to'g'ri gidroliz esa karboksil kislotasi hosilalarining (M9) hosil bo'lishiga olib kelishi qayd etilgan. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CYP450 izofermentlari glikopirroniya bromidning oksidlanish biotransformatsiyasiga hissa qo'shadi. M9 ga gidroliz, ko'rinishicha, xolinesteraza oilasiga mansub fermentlar tomonidan katalizlanadi. In vitro tadqiqotlarda faol moddaning o'pkada metabolizmi aniqlanmaganligi va M9 ning v/v yuborilgandan keyin aylanma tizimga (glikopirroniya bromidning Cmax va AUC ning 4% i) kam hissa qo'shishi sababli, M9 ingalatsiyadan keyin me'da-ichak traktidan so'rilgan faol moddaning fraksiyasidan presistemik gidroliz va/yoki jigar orqali "birinchi o'tish" paytida hosil bo'lishi taxmin qilinadi. Ingalatsiyadan yoki v/v yuborilgandan keyin siydikda faqat minimal miqdorda M9 aniqlangan (<0.5% kiritilgan doza). Glikopirroniya bromidning glyukuron kon'yugatlari va/yoki sulfatlari inson siydigida takroriy ingalatsiyalardan keyin taxminan 3% doza miqdorida aniqlangan. In vitro inhibatsiya tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, glikopirroniya bromid CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 yoki CYP3A4/5 izofermentlarini, MDR1, MRP2 yoki MXR transportyorlarini, va OST1 yoki OST2 transportyorlarini sezilarli darajada inhibatsiya qilmagan. In vitro ferment induktsiyasi tadqiqotlarida glikopirroniya bromid tomonidan sinovdan o'tgan sitoxrom P450 izofermentlaridan birortasining, shuningdek, UGT1A1 va MDR1 va MRP2 transportyorlarining sezilarli induktsiyasi aniqlanmagan.

Glikopirroniya bromidning buyrak orqali chiqarilishi umumiy plazma klirensining 60-70% ni tashkil qiladi, 30-40% esa boshqa yo'llar bilan - o't bilan yoki metabolizm orqali chiqariladi. Sog'lom ko'ngillilar va XOBL bilan kasallangan bemorlarga 50 dan 200 mkg gacha 1 marta/sutka glikopirroniya bromidning bir martalik va takroriy ingalatsiyalaridan keyin, o'rtacha buyrak klirensi 17.4-24.4 l/soat oralig'ida bo'lgan. Faol tubulyar sekretsiya glikopirroniya bromidning buyrak orqali chiqarilishiga hissa qo'shadi. Qabul qilingan dozaning 20% gacha o'zgarmagan holda siydikda aniqlanadi. Glikopirroniya bromidning plazmadagi konsentratsiyasi ko'p fazali ravishda kamayadi. O'rtacha yakuniy T1/2 ingalatsion yo'l bilan yuborilgandan keyin (33-57 soat) v/v yuborilgandan keyin (6.2 soat) va peroral qo'llashdan keyin (2.8 soat) ko'proq davom etadi. Eliminatsiya xarakteri glikopirroniya bromidning o'pkada uzoq muddat so'rilishi va/yoki tizimli qon oqimiga kirishi va 24 soatdan keyin ham davom etishini taxmin qilishga imkon beradi.

XOBL bilan kasallangan bemorlarda tizimli ekspozitsiya, shuningdek, glikopirroniya bromidning muvozanat holatidagi umumiy siydik bilan chiqarilishi 50 mkg dan 200 mkg gacha doza oralig'ida proporsional ravishda oshgan.

Kattalar uchun:

XOBL bilan kasallangan bemorlarda bronxial o'tkazuvchanlik buzilishlarini qo'llab-quvvatlovchi davolash.

- boshqa m-xolinoblokatorlarni o'z ichiga olgan ingalatsion dori vositalari bilan bir vaqtda qabul qilish
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar
- glikopirroniya bromidga yuqori sezuvchanlik.

Yopiq burchakli glaukoma, siydikni ushlab turish bilan kechadigan kasalliklar, og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (SKF 30 ml/min/1.73 m2 dan past), gemodializ talab qilinadigan terminal bosqichni o'z ichiga olgan holda, beqaror IBS, anamnezda miokard infarkti, yurak ritmi buzilishlari, QTc intervalining uzayishi (QT korreksiyalangan >0.44 s) holatlarida ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Bunday holatlarda qo'llash zarur bo'lsa, shifokor kuzatuvi talab qilinadi.

Glikopirroniya bromid bronxospazmning o'tkir epizodlarini bartaraf etish uchun tavsiya etilmaydi.

XOBL umumiy populyatsiyasida 40 yoshdan oshgan bemorlar sezilarli darajada ustunlik qiladi, shuning uchun 40 yoshgacha bo'lgan bemorlarda qo'llash zarur bo'lsa, XOBL tashxisini spirometrik tasdiqlash talab qilinadi.

Nafas olish tizimi tomonidan: tez-tez - nazofaringit; kamdan-kam - rinit, sinuslarda turg'unlik, mahsuldor yo'tal, tomoqning tirnash xususiyati, burun qonashi.

Hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez - og'iz qurishi, gastroenterit, qusish; kamdan-kam - dispepsiya, tish kariyesi.

Asab tizimi tomonidan: tez-tez - bosh og'rig'i, uyqusizlik; kamdan-kam - gipesteziya.

Modda almashinuvi tomonidan: kamdan-kam - giperglikemiya, qandli diabet.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kamdan-kam - atrial fibrilatsiya, yurak urishini his qilish.

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: kamdan-kam - teri toshmasi.

Mushak-skelet tizimi tomonidan: tez-tez - mushak og'rig'i; kamdan-kam - oyoq-qo'llarda og'riq, ko'krak qafasidagi skelet mushaklarida og'riq.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: tez-tez - siydik chiqarish yo'llari infeksiyasi; kamdan-kam - sistit, dizuriya, siydikni ushlab turish.

Umumiy buzilishlar: tez-tez - bo'yin sohasidagi og'riq; kamdan-kam - charchoq, asteniya.

Dozani oshirib yuborish holatlari tasvirlanmagan. 

Davolash simptomatik.

Sog'lom ko'ngillilar bilan o'tkazilgan klinik tadqiqotlarda glikopirroniya bromidning buyrak klirensiga ta'sir qiluvchi organik kationlar transportyorlarining ingibitori bo'lgan simetidin, glikopirroniya bromidning AUC ni 22% ga oshirgan va buyrak klirensini 23% ga kamaytirgan. Ushbu ko'rsatkichlarga asoslanib, glikopirroniya bromidni simetidin yoki boshqa kation transportyorlarining ingibitorlari bilan bir vaqtda qo'llashda klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir kutilmaydi.

Ingalatsiya uchun kukunli kapsulalar, 50 mkg.
6 kapsuladan PA/Al/PVX blisterda va alyuminiy folgada.
1, 2, 3, 4 yoki 5 blisterlar tibbiy qo'llash bo'yicha ko'rsatma va ingalatsiya moslamasi (brizxaler) bilan karton qutiga joylashtirilgan. Karton qutida birlamchi ochilish nazorati mavjud bo'lishi mumkin.