Глікопіронію бромід

М-холінолітичний, бронходилатуючий.

Бронходилатуючий засіб, м-холіноблокатор. Механізм дії заснований на блокуванні дії ацетилхоліну на гладком'язові клітини дихальних шляхів, що призводить до бронходилатуючого ефекту.

Глікопіронію бромід, будучи м-холіноблокатором, має високу спорідненість до м-холінорецепторів підтипу M1-3. При цьому глікопіронію бромід має в 4-5 разів більшу селективність щодо M1 і М3 підтипу рецепторів, порівняно з М2 підтипом рецепторів.

Тривалість дії глікопіронію броміду після інгаляції обумовлена тривалим підтриманням його терапевтичної концентрації в легенях, що підтверджується більш тривалим T1/2 активної речовини після інгаляційного застосування, порівняно з в/в введенням. У численних клінічних дослідженнях було показано, що на фоні застосування глікопіронію броміду у пацієнтів з ХОЗЛ суттєво покращується легенева функція (оцінка проводилася за допомогою зміни ОФВ1): терапевтичний ефект виникає протягом перших 5 хв після інгаляції, зі значним підвищенням ОФВ1 від вихідних показників в межах 0.091 л до 0.094 л, бронходилатуючий ефект глікопіронію броміду після інгаляції зберігається більше 24 год.

Після інгаляції глікопіронію бромід швидко абсорбується в системний кровотік і досягає Cmax через 5 хв.

Абсолютна біодоступність глікопіронію броміду після інгаляційного застосування становить приблизно 40%. Близько 90% системної експозиції глікопіронію броміду припадає на абсорбцію в легенях, і 10% на абсорбцію з ШКТ. Абсолютна біодоступність після перорального застосування глікопіронію броміду оцінюється в 5%. На фоні регулярних інгаляцій (1 раз/добу) рівноважний стан глікопіронію броміду досягається протягом 1 тижня. Cssmax глікопіронію броміду (інгаляція 50 мкг 1 раз/добу) і концентрація глікопіронію броміду в плазмі крові безпосередньо перед прийомом наступної дози становлять 166 пг/мл і 8 пг/мл відповідно.

Після в/в введення Vss глікопіронію броміду склав 83 л і об'єм розподілу в термінальній фазі (Vz) - 376 л. Уявний Vz після інгаляції (Vz/F) склав 7310 л, що відображає більш повільне виведення глікопіронію броміду після інгаляції.

Зв'язування глікопіронію броміду з білками плазми крові людини in vitro склало 38-41% при концентрації 1-10 нг/мл. Ці концентрації як мінімум в 6 разів вищі, ніж Css, досяжні в плазмі на фоні застосування препарату в дозі 50 мкг 1 раз/добу.

Було відзначено, що гідроксилювання глікопіронію броміду призводить до утворення різних моно- і біc-гідроксильованих метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідних карбонової кислоти (М9). Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP450 вносять свій вклад в окислювальну біотрансформацію глікопіронію броміду. Гідроліз до М9, ймовірно, каталізується ферментами сімейства холінестераз. Оскільки в дослідженнях in vitro не виявлено метаболізм активної речовини в легенях, і М9 вносить незначний вклад в циркуляцію (4% від Cmax і AUC глікопіронію броміду) після в/в введення, передбачається, що М9 утворюється з абсорбованої з ШКТ (після інгаляції) фракції діючої речовини шляхом пресистемного гідролізу і/або при "першому проходженні" через печінку. Після інгаляції або в/в введення тільки мінімальна кількість М9 була виявлена в сечі (<0.5% введеної дози). Глюкуронові кон'югати і/або сульфати глікопіронію броміду були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій в кількості приблизно 3% від дози. Дослідження інгібування in vitro продемонстрували, що глікопіронію бромід не викликав суттєвого інгібування ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, транспортерів MDR1, MRP2 або MXR, і транспортерів ОСТ1 або ОСТ2. У дослідженнях індукції ферментів in vitro не виявлено значної індукції глікопіронію бромідом жодного з протестованих ізоферментів цитохрому Р450, а також щодо UGT1A1 і транспортерів MDR1 і MRP2.

Виведення глікопіронію броміду нирками досягає 60-70% від загального плазмового кліренсу, 30-40% виводиться іншими шляхами - з жовчю або за рахунок метаболізму. Після одноразових і повторних інгаляцій глікопіронію броміду в діапазоні від 50 до 200 мкг 1 раз/добу здоровим добровольцям і пацієнтам з ХОЗЛ, середній нирковий кліренс знаходився в межах 17.4-24.4 л/год. Активна тубулярна секреція вносить свій вклад у виведення нирками глікопіронію броміду. До 20% від прийнятої дози виявляється в сечі в незміненому вигляді. Плазмова концентрація глікопіронію броміду знижується багатофазно. Середній кінцевий T1/2 більш тривалий після інгаляційного шляху введення (33-57 год) ніж після в/в введення (6.2 год) і перорального застосування (2.8 год). Характер елімінації дозволяє припустити тривалу абсорбцію в легенях і/або проникнення глікопіронію броміду в системний кровотік під час і після 24 год після інгаляції.

У пацієнтів з ХОЗЛ системна експозиція, а також загальна екскреція з сечею глікопіронію броміду в рівноважному стані підвищувалася пропорційно дозі в діапазоні від 50 мкг до 200 мкг.

Для дорослих:

Підтримуюча терапія порушень бронхіальної прохідності у пацієнтів з ХОЗЛ.

- одночасний прийом з інгаляційними лікарськими засобами, що містять інші м-холіноблокатори
- дитячий та підлітковий вік до 18 років
- підвищена чутливість до глікопіронію броміду.

З обережністю слід застосовувати при закритокутовій глаукомі, захворюваннях, що супроводжуються затримкою сечі, нирковій недостатності тяжкого ступеня (ШКФ нижче 30 мл/хв/1.73 м2), включаючи термінальну стадію, при якій потрібне проведення гемодіалізу, при нестабільній ІХС, інфаркті міокарда в анамнезі, порушеннях серцевого ритму, подовженні інтервалу QTc (QT скоригований >0.44 с). При необхідності застосування в таких випадках потрібне спостереження лікаря.

Глікопіронію бромід не рекомендований для купірування гострих епізодів бронхоспазму.

У загальній популяції ХОЗЛ суттєво переважають пацієнти у віці старше 40 років, тому при необхідності застосування у пацієнтів у віці до 40 років потрібне спирометричне підтвердження діагнозу ХОЗЛ.

З боку дихальної системи: часто - назофарингіт; нечасто - риніт, застійні явища в пазухах, продуктивний кашель, подразнення глотки, носова кровотеча.

З боку травної системи: часто - сухість у роті, гастроентерит, блювання; нечасто - диспепсія, зубний карієс.

З боку нервової системи: часто - головний біль, безсоння; нечасто - гіпестезія.

З боку обміну речовин: нечасто - гіперглікемія, цукровий діабет.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - фібриляція передсердь, відчуття серцебиття.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний висип.

З боку кістково-м'язової системи: часто - м'язовий біль; нечасто - біль у кінцівках, біль у скелетних м'язах грудної клітки.

З боку сечовидільної системи: часто - інфекція сечовивідних шляхів; нечасто - цистит, дизурія, затримка сечі.

Загальні порушення: часто - біль в області шиї; нечасто - втома, астенія.

Випадки передозування не описані. 

Лікування симптоматичне.

У клінічних дослідженнях у здорових добровольців циметидин, інгібітор транспортерів органічних катіонів, що впливають на нирковий кліренс глікопіронію броміду, збільшував AUC глікопіронію броміду на 22% і знижував нирковий кліренс на 23%. На основі цих показників, не передбачається клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні глікопіронію броміду з циметидином або іншими інгібіторами транспортерів катіонів.

Капсули з порошком для інгаляцій, 50 мкг.
По 6 капсул в блістер ПА/Ал/ПВХ і алюмінієвої фольги.
По 1, 2, 3, 4 або 5 блістерів разом з інструкцією по медичному застосуванню і пристроєм для інгаляцій (брізхалер) в картонну пачку. Допускається наявність контролю первинного розкриття на картонній пачці.