Prasugrel
Prasugrel
АТХ код:
Аналоги (jeneriklar, sinonimlar)
Effient, Antagreks
Ta'sir etuvchi modda
Farmakologik guruh
Shu farmakologik guruhga mansub
Lotin tilidagi retsept
Rp.: Tab. Prasugreli 0,01 № 28
D.S. Har kuni 1 tabletka, ovqatlanishdan qat'i nazar
D.S. Har kuni 1 tabletka, ovqatlanishdan qat'i nazar
Farmakologik xossalar
Antiagregant.
Farmakodinamika
Ta'sir mexanizmi
Prasugrel trombotsitlarning ADP P2Y12 retseptorlari bilan qaytarilmas bog'lanishi orqali trombotsitlarning faollashuvi va agregatsiyasini ingibitsiya qiluvchi vositadir.
Farmakodinamiка
Prasugrel ADP (≤20 mkm yoki 5 mkm) ishtirokida trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qiladi, bu yorug'lik transmissiya agregometriyasi usuli bilan o'lchanadi. Prasugrelning 60 mg yuklama dozasi qabul qilinganidan so'ng taxminan 90% bemorlarda 1 soat ichida trombotsitlar agregatsiyasining kamida 50% ingibitsiyasi kuzatilgan. Maksimal ingibitsiya ko'rsatkichi taxminan 80% ni tashkil etgan. Prasugrelning 10 mg/kun dozasi 3–5 kun davomida qabul qilingandan so'ng, yuklama dozasi 60 mg dan keyin, trombotsitlar agregatsiyasining o'rtacha ingibitsiyasi taxminan 70% ni tashkil etgan.
Trombotsitlar agregatsiyasi prasugrel qabul qilish to'xtatilgandan so'ng 5–9 kun ichida dastlabki qiymatlarga qaytgan, bu esa prasugrelning farmakokinetikasidan ko'ra yangi trombotsitlar ishlab chiqarilishi bilan bog'liq edi. Klopidogrelning 75 mg dozasi qabul qilishni to'xtatish va prasugrelning 10 mg qo'llab-quvvatlovchi dozasini qabul qilish, yuklama dozasini 60 mg bilan yoki usiz, 7-kunida trombotsitlar maksimal agregatsiyasi ko'rsatkichini 14 foiz punktga kamaytiradi. Trombotsitlar maksimal agregatsiyasi ko'rsatkichining bunday pasayishi odatda faqat prasugrelning 10 mg qo'llab-quvvatlovchi dozasini qabul qilishda kuzatiladigan darajadan oshmaydi. Trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi va klinik faollik o'rtasidagi bog'liqlik aniqlanmagan.
Kam vaznli bemorlarda 5 mg prasugrel dozasida. Barqaror koronar yurak kasalligi bo'lgan bemorlarda, vazni <60 kg bo'lgan bemorlar prasugrelning 5 mg dozasini qabul qilganlarida, vazni ≥60 kg bo'lgan va prasugrelning 10 mg dozasini qabul qilgan bemorlar bilan o'xshash o'rtacha trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi kuzatilgan. Trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi va klinik faollik o'rtasidagi bog'liqlik aniqlanmagan.
Prasugrel trombotsitlarning ADP P2Y12 retseptorlari bilan qaytarilmas bog'lanishi orqali trombotsitlarning faollashuvi va agregatsiyasini ingibitsiya qiluvchi vositadir.
Farmakodinamiка
Prasugrel ADP (≤20 mkm yoki 5 mkm) ishtirokida trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qiladi, bu yorug'lik transmissiya agregometriyasi usuli bilan o'lchanadi. Prasugrelning 60 mg yuklama dozasi qabul qilinganidan so'ng taxminan 90% bemorlarda 1 soat ichida trombotsitlar agregatsiyasining kamida 50% ingibitsiyasi kuzatilgan. Maksimal ingibitsiya ko'rsatkichi taxminan 80% ni tashkil etgan. Prasugrelning 10 mg/kun dozasi 3–5 kun davomida qabul qilingandan so'ng, yuklama dozasi 60 mg dan keyin, trombotsitlar agregatsiyasining o'rtacha ingibitsiyasi taxminan 70% ni tashkil etgan.
Trombotsitlar agregatsiyasi prasugrel qabul qilish to'xtatilgandan so'ng 5–9 kun ichida dastlabki qiymatlarga qaytgan, bu esa prasugrelning farmakokinetikasidan ko'ra yangi trombotsitlar ishlab chiqarilishi bilan bog'liq edi. Klopidogrelning 75 mg dozasi qabul qilishni to'xtatish va prasugrelning 10 mg qo'llab-quvvatlovchi dozasini qabul qilish, yuklama dozasini 60 mg bilan yoki usiz, 7-kunida trombotsitlar maksimal agregatsiyasi ko'rsatkichini 14 foiz punktga kamaytiradi. Trombotsitlar maksimal agregatsiyasi ko'rsatkichining bunday pasayishi odatda faqat prasugrelning 10 mg qo'llab-quvvatlovchi dozasini qabul qilishda kuzatiladigan darajadan oshmaydi. Trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi va klinik faollik o'rtasidagi bog'liqlik aniqlanmagan.
Kam vaznli bemorlarda 5 mg prasugrel dozasida. Barqaror koronar yurak kasalligi bo'lgan bemorlarda, vazni <60 kg bo'lgan bemorlar prasugrelning 5 mg dozasini qabul qilganlarida, vazni ≥60 kg bo'lgan va prasugrelning 10 mg dozasini qabul qilgan bemorlar bilan o'xshash o'rtacha trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi kuzatilgan. Trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi va klinik faollik o'rtasidagi bog'liqlik aniqlanmagan.
Farmakokinetika
Prasugrel prolek va tez farmakologik faol metabolit va nofaol metabolitlarga metabolizatsiya qilinadi. Faol metabolitning T1/2 taxminan 7 soatni tashkil etadi (diapazon: 2–15 soat). Prasugrelning farmakokinetik parametrlari sog'lom ko'ngillilar, barqaror aterosklerozli bemorlar va perkutan koronar aralashuv o'tkazgan bemorlarda o'xshashdir.
Yutilish va qon zardobidagi oqsillar bilan bog'lanish
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, dozadan ≥79% yutiladi. Yutilish va metabolizm tez sodir bo'ladi, faol metabolitning plazmadagi Cmax taxminan 30 daqiqadan so'ng erishiladi. Faol metabolitning AUC dozaga mutanosib ravishda emas, balki biroz tezroq oshadi, 5 dan 60 mg gacha doza diapazonida. Prasugrelning kunlik 10 mg dozasini ko'p marta qabul qilish faol metabolitning to'planishiga olib kelmaydi. Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotda, prasugrelni 15 mg dozada bir marta qabul qilganlarida, yuqori kaloriyali va yog' miqdori yuqori bo'lgan ovqat qabul qilish faol metabolitning AUC ga ta'sir qilmagan, lekin Cmax ni 49% ga kamaytirgan va Tmax ni 0,5 dan 1,5 soatgacha oshirgan. Prasugrel ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilinishi mumkin. Faol metabolit taxminan 98% inson qon zardobidagi albumin bilan bog'lanadi.
Metabolizm va chiqarilish
Prasugrel og'iz orqali qabul qilingandan so'ng plazmada aniqlanmaydi. U ichakda tez gidrolizlanib, tiolaktonga aylanadi, keyin bir bosqichda faol metabolitga aylanadi, asosan CYP3A4 va CYP2B6 ishtirokida va kamroq darajada CYP2C9 va CYP2C19 ishtirokida. Sog'lom ko'ngillilar va barqaror aterosklerozli bemorlarda prasugrelning faol metabolitining ko'rinadigan Vd ko'rsatkichi 44 dan 68 l gacha, ko'rinadigan klirens ko'rsatkichi esa 112 dan 166 l/soatgacha o'zgarib turadi. Faol metabolit S-metillanish yoki sistein bilan kon'yugatsiya orqali ikki nofaol birikmaga aylanadi. Asosiy nofaol metabolitlar inson qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanadi. Prasugrelning taxminan 68% dozasi siydik bilan va 27% najas bilan nofaol metabolitlar shaklida chiqariladi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Qariyalar.
20 dan 80 yoshgacha bo'lgan 32 sog'lom ko'ngilli ishtirokidagi tadqiqotda yosh prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlariga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. TRITON-TIMI 38 tadqiqotida (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel, prasugrel bilan trombotsitlar ingibitsiyasini optimallashtirish orqali terapevtik natijalarni yaxshilashni baholash bo'yicha tadqiqot) faol metabolitning o'rtacha AUC ko'rsatkichi 75 yoshdan katta bemorlarda 75 yoshdan kichik bemorlarga nisbatan 19% yuqori bo'lgan. Barqaror aterosklerozli bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda prasugrelning faol metabolitining o'rtacha AUC ko'rsatkichi 75 yoshdan katta bemorlarda, 5 mg qo'llab-quvvatlovchi doza qabul qilganlarida, 45 dan 64 yoshgacha bo'lgan va 10 mg qo'llab-quvvatlovchi doza qabul qilgan bemorlarga nisbatan taxminan 2 marta past bo'lgan.
Vazn.
Faol metabolitning o'rtacha AUC ko'rsatkichi vazni <60 kg bo'lgan bemorlarda vazni ≥60 kg bo'lgan bemorlarga nisbatan taxminan 30–40% yuqori. Barqaror aterosklerozli bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda vazni <60 kg bo'lgan va prasugrelning 5 mg dozasini qabul qilgan bemorlarda (n=34) faol metabolitning AUC ko'rsatkichi vazni ≥60 kg bo'lgan va prasugrelning 10 mg dozasini qabul qilgan bemorlarga (n=38) nisbatan o'rtacha 38% past bo'lgan.
Jins.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari erkak va ayol bemorlarda o'xshashdir.
Irqiy yoki etnik kelib chiqish.
Negroid va lotin amerikalik bemorlarda ta'sir ko'rsatishi europoid bemorlarga o'xshashdir. Klinik farmakologiya tadqiqotlarida vaznga moslashtirilgan faol metabolitning AUC ko'rsatkichi xitoy, yapon va koreys kelib chiqishidagi bemorlarda europoid bemorlarga nisbatan taxminan 19% yuqori bo'lgan.
Chekish.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari chekuvchi va chekmaydigan bemorlarda o'xshashdir.
Buyrak yetishmovchiligi.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari va uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyati o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30 dan 50 ml/min) bo'lgan bemorlar va sog'lom ko'ngillilar o'rtasida o'xshashdir. Terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda faol metabolitning ta'sir ko'rsatish ko'rsatkichlari (Cmax va AUC(0–t last) ham) nazorat guruhidagi sog'lom ko'ngillilar va o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga nisbatan taxminan 2 marta past bo'lgan.
Jigar yetishmovchiligi.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari va uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyati yengil va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar va sog'lom ko'ngillilar o'rtasida o'xshashdir. Og'ir jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasi va farmakodinamikasi o'rganilmagan.
Dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish
Boshqa dori vositalarining prasugrelga ta'siri
CYP3A ingibitorlari. Ketonazol (400 mg/kun dozada), CYP3A4 va CYP3A5 ning selektiv va kuchli ingibitori, prasugrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasiga yoki faol metabolitning AUC va Tmax ko'rsatkichlariga ta'sir qilmagan, lekin Cmax ni 34–46% ga kamaytirgan. Shuning uchun, verapamil, diltiazem, indinavir, tsiprofloksatsin, klaritromitsin va greypfrut sharbati kabi CYP3A ingibitorlari prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.
CYP450 induktorlari. Rifampitsin (600 mg/kun dozada), CYP3A va CYP2B6 ning kuchli induktori va CYP2C9, CYP2C19 va CYP2C8 ning induktori, prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlariga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. Shuning uchun, rifampitsin, karbamazepin va boshqa sitoxrom P450 induktorlari kabi ma'lum CYP3A induktorlari prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi (qarang «O'zaro ta'sir»).
Me'da shirasining pH ni oshiruvchi dori vositalari. Ranitidin (H2-gistamin retseptorlari blokatori) yoki lansoprazol (proton nasosining ingibitori) ni bir vaqtda har kuni qabul qilish prasugrelning faol metabolitining Cmax ni mos ravishda 14% va 29% ga kamaytirgan, lekin faol metabolitning AUC va Tmax ko'rsatkichlariga ta'sir qilmagan. TRITON-TIMI 38 tadqiqotida prasugrel proton nasosining ingibitori yoki H2-gistamin retseptorlari blokatori bilan bir vaqtda qo'llanilishidan qat'i nazar buyurilgan.
Statinlar. CYP3A4 tomonidan metabolizatsiya qilinadigan atorvastatin (80 mg/kun dozada) prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasiga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga ta'sir qilmagan.
Gepаrin. Vena ichiga bir martalik nofraksionlangan geparin (100 IU/kg) kiritilishi koagulyatsiya jarayoniga yoki prasugrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan; ammo, qon ketish vaqti har qanday dori vositasini monoterapiya sifatida qo'llashda kuzatilganidan oshgan.
Asetilsalitsil kislotasi. Asetilsalitsil kislotasini 150 mg/kun dozada qabul qilish prasugrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasiga ta'sir qilmagan; ammo, qon ketish vaqti har qanday dori vositasini monoterapiya sifatida qo'llashda kuzatilganidan oshgan.
Varfarin. Prasugrel va varfarinni 15 mg dozada bir vaqtda qo'llashda qon ketish vaqti sezilarli oshgan.
Prasugrelning boshqa dori vositalariga ta'siri
In vitro metabolizm tadqiqotlari natijalariga ko'ra, prasugrelning asosiy aylanib yuruvchi metabolitlari CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 yoki CYP3A ni klinik jihatdan sezilarli ingibitsiya qilishi yoki CYP1A2 yoki CYP3A ni induktsiya qilishi kutilmaydi.
CYP2B6 ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan dori vositalari. Prasugrel CYP2B6 ning kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida prasugrelni qabul qilish bupropionning CYP2B6 ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan gidroksibupropion samaradorligini 23% ga kamaytirgan, bu klinik jihatdan sezilarli hisoblanmaydi. Prasugrel CYP2B6 ishtirokida asosan metabolizatsiya qilinadigan dori vositalarining farmakokinetik ko'rsatkichlariga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi, masalan, galotan, siklofosfamid, propofol va nevirapin.
Digoksinga ta'siri. Prasugrelning P-gp substrati sifatida potentsial ta'siri baholanmagan. Prasugrel P-gp ning ingibitori emas, chunki prasugrel bilan bir vaqtda qo'llash digoksinning klirensiga ta'sir qilmagan.
Morfiy. Sog'lom kattalar ko'ngillilarida morfini 5 mg dozada vena ichiga bir vaqtda kiritish prasugrelning 60 mg yuklama dozasini qabul qilishda prasugrelning faol metabolitining Cmax ni 31% ga kamaytirgan, lekin AUC, Tmax yoki ADP-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi ko'rsatkichlariga ta'sir qilmagan. O'tkir koronar sindromdan keyin bir yildan ortiq vaqt o'tgan bemorlarda, morfin bir vaqtda buyurilganida, prasugrelning 60 mg yuklama dozasini qabul qilishdan keyin ADP-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasi 2 soatgacha yuqori bo'lgan. Trombotsitlar agregatsiyasining boshlanishi 2 soatga kechikkan bemorlarda (11 dan 5 tasi) Tmax uzoqroq bo'lgan va prasugrelning faol metabolitining konsentratsiyasi morfin bilan bir vaqtda qo'llashdan keyin 30 daqiqada sezilarli past bo'lgan (5 ng/ml ga nisbatan 120 ng/ml).
Farmakogenomika
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP3A5 ning genetik o'zgaruvchanligining prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlariga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga sezilarli ta'siri yo'q.
Doklinik toksikologiya
Kantsirogenlik, mutagenlik, fertilitetning buzilishi
Kantsirogenlik. Prasugrelning 2 yillik kalamushlar ustida o'tkazilgan tadqiqotida, og'iz orqali 100 mg/kg/kun dozada (>100 marta inson uchun tavsiya etilgan terapevtik dozadan oshib ketgan) qo'llanilganda, dori vositasi bilan bog'liq o'smalar kuzatilmagan. 2 yil davomida yuqori dozalarni qabul qilgan sichqonlarda (>250 marta insonda metabolitning ekspozitsiyasidan oshib ketgan) gepatosellyulyar adenomalarning yuqori chastotasi kuzatilgan.
Mutagenlik. Prasugrel ikki in vitro testda (Eymz bakterial mutatsiyalarining qaytarilish testi, xitoy xomaki fibroblastlarida xromosoma aberatsiyalarini aniqlash testi (klastogenlik)) va bir in vivo testda (sichqonlarga ichki qorin bo'shlig'iga mikro'yadro testi) genotoksiklik belgilarini ko'rsatmagan.
Fertilitetning buzilishi. Prasugrel erkak va urg'ochi kalamushlarda og'iz orqali 300 mg/kg/kun dozada (prasugrelning 10 mg kunlik dozasini qabul qilgan insonda asosiy metabolitning ekspozitsiyasidan 80 marta oshib ketgan) qo'llanilganda fertilitetga ta'sir ko'rsatmagan.
Yutilish va qon zardobidagi oqsillar bilan bog'lanish
Og'iz orqali qabul qilingandan so'ng, dozadan ≥79% yutiladi. Yutilish va metabolizm tez sodir bo'ladi, faol metabolitning plazmadagi Cmax taxminan 30 daqiqadan so'ng erishiladi. Faol metabolitning AUC dozaga mutanosib ravishda emas, balki biroz tezroq oshadi, 5 dan 60 mg gacha doza diapazonida. Prasugrelning kunlik 10 mg dozasini ko'p marta qabul qilish faol metabolitning to'planishiga olib kelmaydi. Sog'lom ko'ngillilar ishtirokidagi tadqiqotda, prasugrelni 15 mg dozada bir marta qabul qilganlarida, yuqori kaloriyali va yog' miqdori yuqori bo'lgan ovqat qabul qilish faol metabolitning AUC ga ta'sir qilmagan, lekin Cmax ni 49% ga kamaytirgan va Tmax ni 0,5 dan 1,5 soatgacha oshirgan. Prasugrel ovqatlanishdan qat'i nazar qabul qilinishi mumkin. Faol metabolit taxminan 98% inson qon zardobidagi albumin bilan bog'lanadi.
Metabolizm va chiqarilish
Prasugrel og'iz orqali qabul qilingandan so'ng plazmada aniqlanmaydi. U ichakda tez gidrolizlanib, tiolaktonga aylanadi, keyin bir bosqichda faol metabolitga aylanadi, asosan CYP3A4 va CYP2B6 ishtirokida va kamroq darajada CYP2C9 va CYP2C19 ishtirokida. Sog'lom ko'ngillilar va barqaror aterosklerozli bemorlarda prasugrelning faol metabolitining ko'rinadigan Vd ko'rsatkichi 44 dan 68 l gacha, ko'rinadigan klirens ko'rsatkichi esa 112 dan 166 l/soatgacha o'zgarib turadi. Faol metabolit S-metillanish yoki sistein bilan kon'yugatsiya orqali ikki nofaol birikmaga aylanadi. Asosiy nofaol metabolitlar inson qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanadi. Prasugrelning taxminan 68% dozasi siydik bilan va 27% najas bilan nofaol metabolitlar shaklida chiqariladi.
Maxsus bemorlar guruhlari
Qariyalar.
20 dan 80 yoshgacha bo'lgan 32 sog'lom ko'ngilli ishtirokidagi tadqiqotda yosh prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlariga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. TRITON-TIMI 38 tadqiqotida (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel, prasugrel bilan trombotsitlar ingibitsiyasini optimallashtirish orqali terapevtik natijalarni yaxshilashni baholash bo'yicha tadqiqot) faol metabolitning o'rtacha AUC ko'rsatkichi 75 yoshdan katta bemorlarda 75 yoshdan kichik bemorlarga nisbatan 19% yuqori bo'lgan. Barqaror aterosklerozli bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda prasugrelning faol metabolitining o'rtacha AUC ko'rsatkichi 75 yoshdan katta bemorlarda, 5 mg qo'llab-quvvatlovchi doza qabul qilganlarida, 45 dan 64 yoshgacha bo'lgan va 10 mg qo'llab-quvvatlovchi doza qabul qilgan bemorlarga nisbatan taxminan 2 marta past bo'lgan.
Vazn.
Faol metabolitning o'rtacha AUC ko'rsatkichi vazni <60 kg bo'lgan bemorlarda vazni ≥60 kg bo'lgan bemorlarga nisbatan taxminan 30–40% yuqori. Barqaror aterosklerozli bemorlar ishtirokidagi tadqiqotda vazni <60 kg bo'lgan va prasugrelning 5 mg dozasini qabul qilgan bemorlarda (n=34) faol metabolitning AUC ko'rsatkichi vazni ≥60 kg bo'lgan va prasugrelning 10 mg dozasini qabul qilgan bemorlarga (n=38) nisbatan o'rtacha 38% past bo'lgan.
Jins.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari erkak va ayol bemorlarda o'xshashdir.
Irqiy yoki etnik kelib chiqish.
Negroid va lotin amerikalik bemorlarda ta'sir ko'rsatishi europoid bemorlarga o'xshashdir. Klinik farmakologiya tadqiqotlarida vaznga moslashtirilgan faol metabolitning AUC ko'rsatkichi xitoy, yapon va koreys kelib chiqishidagi bemorlarda europoid bemorlarga nisbatan taxminan 19% yuqori bo'lgan.
Chekish.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari chekuvchi va chekmaydigan bemorlarda o'xshashdir.
Buyrak yetishmovchiligi.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari va uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyati o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30 dan 50 ml/min) bo'lgan bemorlar va sog'lom ko'ngillilar o'rtasida o'xshashdir. Terminal buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda faol metabolitning ta'sir ko'rsatish ko'rsatkichlari (Cmax va AUC(0–t last) ham) nazorat guruhidagi sog'lom ko'ngillilar va o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga nisbatan taxminan 2 marta past bo'lgan.
Jigar yetishmovchiligi.
Prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlari va uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyati yengil va o'rtacha darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan bemorlar va sog'lom ko'ngillilar o'rtasida o'xshashdir. Og'ir jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasi va farmakodinamikasi o'rganilmagan.
Dori vositalari o'zaro ta'sirini o'rganish
Boshqa dori vositalarining prasugrelga ta'siri
CYP3A ingibitorlari. Ketonazol (400 mg/kun dozada), CYP3A4 va CYP3A5 ning selektiv va kuchli ingibitori, prasugrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasiga yoki faol metabolitning AUC va Tmax ko'rsatkichlariga ta'sir qilmagan, lekin Cmax ni 34–46% ga kamaytirgan. Shuning uchun, verapamil, diltiazem, indinavir, tsiprofloksatsin, klaritromitsin va greypfrut sharbati kabi CYP3A ingibitorlari prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi.
CYP450 induktorlari. Rifampitsin (600 mg/kun dozada), CYP3A va CYP2B6 ning kuchli induktori va CYP2C9, CYP2C19 va CYP2C8 ning induktori, prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlariga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan. Shuning uchun, rifampitsin, karbamazepin va boshqa sitoxrom P450 induktorlari kabi ma'lum CYP3A induktorlari prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi (qarang «O'zaro ta'sir»).
Me'da shirasining pH ni oshiruvchi dori vositalari. Ranitidin (H2-gistamin retseptorlari blokatori) yoki lansoprazol (proton nasosining ingibitori) ni bir vaqtda har kuni qabul qilish prasugrelning faol metabolitining Cmax ni mos ravishda 14% va 29% ga kamaytirgan, lekin faol metabolitning AUC va Tmax ko'rsatkichlariga ta'sir qilmagan. TRITON-TIMI 38 tadqiqotida prasugrel proton nasosining ingibitori yoki H2-gistamin retseptorlari blokatori bilan bir vaqtda qo'llanilishidan qat'i nazar buyurilgan.
Statinlar. CYP3A4 tomonidan metabolizatsiya qilinadigan atorvastatin (80 mg/kun dozada) prasugrelning faol metabolitining farmakokinetikasiga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga ta'sir qilmagan.
Gepаrin. Vena ichiga bir martalik nofraksionlangan geparin (100 IU/kg) kiritilishi koagulyatsiya jarayoniga yoki prasugrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan; ammo, qon ketish vaqti har qanday dori vositasini monoterapiya sifatida qo'llashda kuzatilganidan oshgan.
Asetilsalitsil kislotasi. Asetilsalitsil kislotasini 150 mg/kun dozada qabul qilish prasugrel tomonidan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasiga ta'sir qilmagan; ammo, qon ketish vaqti har qanday dori vositasini monoterapiya sifatida qo'llashda kuzatilganidan oshgan.
Varfarin. Prasugrel va varfarinni 15 mg dozada bir vaqtda qo'llashda qon ketish vaqti sezilarli oshgan.
Prasugrelning boshqa dori vositalariga ta'siri
In vitro metabolizm tadqiqotlari natijalariga ko'ra, prasugrelning asosiy aylanib yuruvchi metabolitlari CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 yoki CYP3A ni klinik jihatdan sezilarli ingibitsiya qilishi yoki CYP1A2 yoki CYP3A ni induktsiya qilishi kutilmaydi.
CYP2B6 ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan dori vositalari. Prasugrel CYP2B6 ning kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Sog'lom ko'ngillilar ishtirokida prasugrelni qabul qilish bupropionning CYP2B6 ishtirokida metabolizatsiya qilinadigan gidroksibupropion samaradorligini 23% ga kamaytirgan, bu klinik jihatdan sezilarli hisoblanmaydi. Prasugrel CYP2B6 ishtirokida asosan metabolizatsiya qilinadigan dori vositalarining farmakokinetik ko'rsatkichlariga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmaydi, masalan, galotan, siklofosfamid, propofol va nevirapin.
Digoksinga ta'siri. Prasugrelning P-gp substrati sifatida potentsial ta'siri baholanmagan. Prasugrel P-gp ning ingibitori emas, chunki prasugrel bilan bir vaqtda qo'llash digoksinning klirensiga ta'sir qilmagan.
Morfiy. Sog'lom kattalar ko'ngillilarida morfini 5 mg dozada vena ichiga bir vaqtda kiritish prasugrelning 60 mg yuklama dozasini qabul qilishda prasugrelning faol metabolitining Cmax ni 31% ga kamaytirgan, lekin AUC, Tmax yoki ADP-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasining ingibitsiyasi ko'rsatkichlariga ta'sir qilmagan. O'tkir koronar sindromdan keyin bir yildan ortiq vaqt o'tgan bemorlarda, morfin bir vaqtda buyurilganida, prasugrelning 60 mg yuklama dozasini qabul qilishdan keyin ADP-indutsiyalangan trombotsitlar agregatsiyasi 2 soatgacha yuqori bo'lgan. Trombotsitlar agregatsiyasining boshlanishi 2 soatga kechikkan bemorlarda (11 dan 5 tasi) Tmax uzoqroq bo'lgan va prasugrelning faol metabolitining konsentratsiyasi morfin bilan bir vaqtda qo'llashdan keyin 30 daqiqada sezilarli past bo'lgan (5 ng/ml ga nisbatan 120 ng/ml).
Farmakogenomika
CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 yoki CYP3A5 ning genetik o'zgaruvchanligining prasugrelning faol metabolitining farmakokinetik ko'rsatkichlariga yoki uning trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiya qilish qobiliyatiga sezilarli ta'siri yo'q.
Doklinik toksikologiya
Kantsirogenlik, mutagenlik, fertilitetning buzilishi
Kantsirogenlik. Prasugrelning 2 yillik kalamushlar ustida o'tkazilgan tadqiqotida, og'iz orqali 100 mg/kg/kun dozada (>100 marta inson uchun tavsiya etilgan terapevtik dozadan oshib ketgan) qo'llanilganda, dori vositasi bilan bog'liq o'smalar kuzatilmagan. 2 yil davomida yuqori dozalarni qabul qilgan sichqonlarda (>250 marta insonda metabolitning ekspozitsiyasidan oshib ketgan) gepatosellyulyar adenomalarning yuqori chastotasi kuzatilgan.
Mutagenlik. Prasugrel ikki in vitro testda (Eymz bakterial mutatsiyalarining qaytarilish testi, xitoy xomaki fibroblastlarida xromosoma aberatsiyalarini aniqlash testi (klastogenlik)) va bir in vivo testda (sichqonlarga ichki qorin bo'shlig'iga mikro'yadro testi) genotoksiklik belgilarini ko'rsatmagan.
Fertilitetning buzilishi. Prasugrel erkak va urg'ochi kalamushlarda og'iz orqali 300 mg/kg/kun dozada (prasugrelning 10 mg kunlik dozasini qabul qilgan insonda asosiy metabolitning ekspozitsiyasidan 80 marta oshib ketgan) qo'llanilganda fertilitetga ta'sir ko'rsatmagan.
Qo'llash usuli
Kattalar uchun:
Og'iz orqali ovqatlanishdan qat'i nazar.
Birinchi yuklama doza - 60 mg, keyin har kuni 10 mg.
Preparat bilan bir vaqtda asetilsalitsil kislotasini 75-325 mg qabul qilish kerak.
Qariyalar: har kuni qo'llab-quvvatlovchi doza 10 mg dan 5 mg gacha kamaytirilishi mumkin.
Vazni 60 kg dan kam bo'lgan bemorlar: har kuni qo'llab-quvvatlovchi doza 5 mg gacha kamaytirilishi kerak.
Birinchi yuklama doza - 60 mg, keyin har kuni 10 mg.
Preparat bilan bir vaqtda asetilsalitsil kislotasini 75-325 mg qabul qilish kerak.
Qariyalar: har kuni qo'llab-quvvatlovchi doza 10 mg dan 5 mg gacha kamaytirilishi mumkin.
Vazni 60 kg dan kam bo'lgan bemorlar: har kuni qo'llab-quvvatlovchi doza 5 mg gacha kamaytirilishi kerak.
Ko'rsatmalar
O'tkir koronar sindromli bemorlarda trombotik asoratlarni oldini olish uchun, perkutan koronar angioplastika rejalashtirilgan:
- beqaror stenokardiya yoki ST segmenti ko'tarilmagan miokard infarkti (IMBPSI) bo'lgan bemorlarda, perkutan koronar angioplastika rejalashtirilgan;
- ST segmenti ko'tarilgan miokard infarkti (IMPSI) bo'lgan bemorlarda, birlamchi yoki kechiktirilgan perkutan koronar angioplastika rejalashtirilgan.
O'tkir koronar sindromlarda tromboz va stenozni oldini olish uchun.
- beqaror stenokardiya yoki ST segmenti ko'tarilmagan miokard infarkti (IMBPSI) bo'lgan bemorlarda, perkutan koronar angioplastika rejalashtirilgan;
- ST segmenti ko'tarilgan miokard infarkti (IMPSI) bo'lgan bemorlarda, birlamchi yoki kechiktirilgan perkutan koronar angioplastika rejalashtirilgan.
O'tkir koronar sindromlarda tromboz va stenozni oldini olish uchun.
Qarshi ko'rsatmalar
- Gipersensitivlik.
- Tezkor aortokoronar shuntlash rejalashtirilgan, chunki bu operatsiyadan keyingi qon ketish xavfini oshiradi. Rejalashtirilgan aortokoronar shuntlashda prasugrelni operatsiyadan 7 kun oldin to'xtatish tavsiya etiladi.
- O'tmishda o'tkinchi miya qon aylanishining buzilishi yoki insult.
- Jigar kasalliklari.
- Qon ketish xavfi yuqori (patologik qon ketishlar, masalan, peptik yara).
- Laktaza yetishmovchiligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi.
- Laktoza intoleransiyasi.
- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar.
- Og'ir jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo'yicha C klass).
Diqqat bilan
Vazni 60 kg dan kam.
75 yosh va undan katta qariyalar.
Qon ketish xavfini oshiruvchi preparatlar, jumladan, bilvosita antikoagulyantlar, nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYAQ) va fibrinolitiklar bilan bir vaqtda qabul qilish.
Qon ketishga moyillik (masalan, yaqinda jarohat, yaqinda jarrohlik amaliyoti, yaqinda yoki takroriy gastrointestinal qon ketish, oshqozon yarasi, o'tkir jigar yetishmovchiligi yoki o'rtacha yoki og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi natijasida).
Rejalashtirilgan operatsiya tayinlangan va antitrombotsit ta'siri istalmagan hollarda, prasugrelni operatsiyadan kamida 7 kun oldin to'xtatish kerak.
Maxsus ko'rsatmalar
Preparat xitoy, yapon, koreys millatiga mansub shaxslarda europoidlarga nisbatan taxminan 19% samaraliroq ishlaydi.
Preparat vazni 60 kg dan kam bo'lgan shaxslarda 30-40% samaraliroq ishlaydi, shuning uchun doza tuzatish talab etiladi.
Trombotik trombotsitopenik purpura
Trombotik trombotsitopenik purpura preparatni qabul qilish boshlanganidan keyin 2 hafta ichida paydo bo'lishi mumkin. Bu jiddiy kasallik bo'lib, o'limga olib kelishi mumkin va plazmaferezni o'z ichiga olgan favqulodda davolashni talab qiladi. Trombotik trombotsitopenik purpura trombotsitopeniya, nevrologik buzilishlar, buyrak funksiyasining buzilishi va isitma bilan tavsiflanadi.
Jarrohlik aralashuvlar
Bemorlar rejalashtirilgan operatsiyalar tayinlanishidan oldin va boshqa preparatlar tayinlanishidan oldin, jumladan stomatologlarga, prasugrelni qo'llash haqida xabar berishlari tavsiya etiladi.
Prasugrelni to'xtatgandan keyin 7 kun ichida aortokoronar shuntlash bo'lgan bemorlarda qon ketishlar chastotasi 3 marta oshishi va ularning og'irligi kuzatilishi mumkin.
Qon ketish xavfi
Qon bosimi pasaygan bemorlar, yaqinda koronar angioplastika o'tkazilganlar, aortokoronar shuntlash yoki boshqa jarrohlik amaliyotlari o'tkazilgan bemorlar, hatto aniq belgilar bo'lmasa ham, qon ketish mavjudligini tekshirishlari kerak.
Gipersensitivlik, angionevrotik shishlarni o'z ichiga oladi
Prasugrel qabul qilgan bemorlarda, jumladan, o'tmishda boshqa tienopiridinlarga gipersenstivlik reaksiyasi bo'lgan bemorlarda, gipersenstivlik, angionevrotik shishlarni o'z ichiga olgan holatlar haqida xabar berilgan.
Avtotransport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Aniqlanmagan.
Preparat vazni 60 kg dan kam bo'lgan shaxslarda 30-40% samaraliroq ishlaydi, shuning uchun doza tuzatish talab etiladi.
Trombotik trombotsitopenik purpura
Trombotik trombotsitopenik purpura preparatni qabul qilish boshlanganidan keyin 2 hafta ichida paydo bo'lishi mumkin. Bu jiddiy kasallik bo'lib, o'limga olib kelishi mumkin va plazmaferezni o'z ichiga olgan favqulodda davolashni talab qiladi. Trombotik trombotsitopenik purpura trombotsitopeniya, nevrologik buzilishlar, buyrak funksiyasining buzilishi va isitma bilan tavsiflanadi.
Jarrohlik aralashuvlar
Bemorlar rejalashtirilgan operatsiyalar tayinlanishidan oldin va boshqa preparatlar tayinlanishidan oldin, jumladan stomatologlarga, prasugrelni qo'llash haqida xabar berishlari tavsiya etiladi.
Prasugrelni to'xtatgandan keyin 7 kun ichida aortokoronar shuntlash bo'lgan bemorlarda qon ketishlar chastotasi 3 marta oshishi va ularning og'irligi kuzatilishi mumkin.
Qon ketish xavfi
Qon bosimi pasaygan bemorlar, yaqinda koronar angioplastika o'tkazilganlar, aortokoronar shuntlash yoki boshqa jarrohlik amaliyotlari o'tkazilgan bemorlar, hatto aniq belgilar bo'lmasa ham, qon ketish mavjudligini tekshirishlari kerak.
Gipersensitivlik, angionevrotik shishlarni o'z ichiga oladi
Prasugrel qabul qilgan bemorlarda, jumladan, o'tmishda boshqa tienopiridinlarga gipersenstivlik reaksiyasi bo'lgan bemorlarda, gipersenstivlik, angionevrotik shishlarni o'z ichiga olgan holatlar haqida xabar berilgan.
Avtotransport vositalarini boshqarish va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri
Aniqlanmagan.
Nojo'ya ta'sirlar
Qon ivish tizimi tomonidan: tez-tez – turli joylarda qon ketishlar.
Qon yaratish tizimi tomonidan: og'ir trombotsitopeniya, anemiya, leyopeniya.
Hazm qilish tizimi tomonidan: jigar funksiyasining buzilishi, ko'ngil aynishi, qusish, diareya.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: arterial gipertenziya, arterial gipotenziya, atrial fibrilatsiya, bradikardiya.
Modda almashinuvi tomonidan: giperxolesterinemiya/giperlipidemiya.
Asab tizimi tomonidan: bosh og'rig'i, bosh aylanishi.
Nafas olish tizimi tomonidan: nafas qisilishi, yo'tal.
Boshqalar: allergik reaksiyalar (shu jumladan angionevrotik shish) bel og'rig'i, zaiflik, yurak bilan bog'liq bo'lmagan ko'krak og'rig'i, toshma, tana haroratining oshishi, periferik shishlar, oyoq-qo'llarda og'riqlar; postmarketing tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra – trombotik trombotsitopenik purpura, gipersenstivlik reaksiyalari, shu jumladan anafilaktik reaksiyalar.
Qon yaratish tizimi tomonidan: og'ir trombotsitopeniya, anemiya, leyopeniya.
Hazm qilish tizimi tomonidan: jigar funksiyasining buzilishi, ko'ngil aynishi, qusish, diareya.
Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: arterial gipertenziya, arterial gipotenziya, atrial fibrilatsiya, bradikardiya.
Modda almashinuvi tomonidan: giperxolesterinemiya/giperlipidemiya.
Asab tizimi tomonidan: bosh og'rig'i, bosh aylanishi.
Nafas olish tizimi tomonidan: nafas qisilishi, yo'tal.
Boshqalar: allergik reaksiyalar (shu jumladan angionevrotik shish) bel og'rig'i, zaiflik, yurak bilan bog'liq bo'lmagan ko'krak og'rig'i, toshma, tana haroratining oshishi, periferik shishlar, oyoq-qo'llarda og'riqlar; postmarketing tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra – trombotik trombotsitopenik purpura, gipersenstivlik reaksiyalari, shu jumladan anafilaktik reaksiyalar.
Dozaning oshib ketishi
Belgilar va simptomlar: prasugrel tomonidan trombotsitlar ingibitsiyasi tez va qaytarilmas sodir bo'ladi, trombotsitlar hayoti davomida davom etadi va dozani oshirib yuborish holatida kuchayishi ehtimoldan yiroq. Kalamlarda 2000 mg/kg dozada kiritilganda o'lim kuzatilgan. Itlarda o'tkir toksiklik simptomlari qusish, qon zardobida SHF darajasining oshishi va gepatosellyulyar atrofiyani o'z ichiga olgan. Kalamlarda o'tkir toksiklik simptomlari midriaz, notekis nafas olish, harakat faolligining pasayishi, ptoz, tebranib yurish va ko'z yosh oqishini o'z ichiga olgan.
Davolash: trombotsitlar transfuzioni qon ivish qobiliyatini tiklashi mumkin. Prasugrelning faol metaboliti dializ orqali chiqarilishi ehtimoldan yiroq.
Davolash: trombotsitlar transfuzioni qon ivish qobiliyatini tiklashi mumkin. Prasugrelning faol metaboliti dializ orqali chiqarilishi ehtimoldan yiroq.
Dorilarning o'zaro ta'siri
Prasugrelni varfarin, NYAQ bilan bir vaqtda qo'llashda qon ketish xavfi oshadi.
Prasugrelni sitoxrom P450 izofermentlarining induktorlari yoki ingibitorlari bo'lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin.
Prasugrelni asetilsalitsil kislotasi (75-325 mg/kun), geparin, glikoprotein GPIIb/IIIa retseptorlari ingibitorlari, statinlar, digoksin va me'da tarkibining pH ni oshiruvchi preparatlar, shu jumladan proton nasosining ingibitorlari va H2-gistamin retseptorlari blokatorlari bilan bir vaqtda qo'llash mumkin.
Prasugrelni sitoxrom P450 izofermentlarining induktorlari yoki ingibitorlari bo'lgan preparatlar bilan bir vaqtda qo'llash mumkin.
Prasugrelni asetilsalitsil kislotasi (75-325 mg/kun), geparin, glikoprotein GPIIb/IIIa retseptorlari ingibitorlari, statinlar, digoksin va me'da tarkibining pH ni oshiruvchi preparatlar, shu jumladan proton nasosining ingibitorlari va H2-gistamin retseptorlari blokatorlari bilan bir vaqtda qo'llash mumkin.
Chiqarilish shakli
Plenka qoplamali tabletkalar, 5 mg, 10 mg
