Прасугрел
Prasugrel
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Еффієнт, Антагрекс
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. Prasugreli 0,01 № 28
D.S. По 1 таблетці 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі
D.S. По 1 таблетці 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Антиагрегантний.
Фармакодинаміка
Механізм дії
Прасугрел є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів за рахунок необоротного зв'язування його активного метаболіту з рецепторами АДФ класу P2Y12 на тромбоцитах.
Фармакодинаміка
Прасугрел викликає інгібування агрегації тромбоцитів у присутності АДФ (≤20 мкМ або 5 мкМ), що вимірюється методом світлової трансмісійної агрегометрії. Після прийому прасугрелу в навантажувальній дозі 60 мг приблизно у 90% пацієнтів через 1 годину спостерігалося принаймні 50% інгібування агрегації тромбоцитів. Показник максимального інгібування агрегації тромбоцитів становив близько 80%. Середній показник інгібування агрегації тромбоцитів у рівноважному стані становив близько 70% після 3–5 днів прийому прасугрелу в дозі 10 мг/добу після попереднього прийому навантажувальної дози 60 мг.
Агрегація тромбоцитів поступово поверталася до вихідних значень протягом 5–9 днів після припинення прийому прасугрелу, причому така динаміка відображала скоріше вироблення нових тромбоцитів, ніж фармакокінетику прасугрелу. Припинення прийому клопідогрелу в дозі 75 мг і початок прийому прасугрелу в підтримуючій дозі 10 мг з прийомом навантажувальної дози прасугрелу 60 мг або без нього призводить до зниження показника максимальної агрегації тромбоцитів на 14 процентних пунктів до 7-го дня. Таке зниження показника максимальної агрегації тромбоцитів не перевищує зазвичай спостережуваного при прийомі тільки прасугрелу в підтримуючій дозі 10 мг. Зв'язок між інгібуванням агрегації тромбоцитів і клінічною активністю не встановлено.
Прасугрел у дозі 5 мг у пацієнтів з низькою масою тіла. У пацієнтів зі стабільною коронарною хворобою серця середній показник інгібування агрегації тромбоцитів у пацієнтів з масою тіла <60 кг, які приймали прасугрел у дозі 5 мг, був схожим на такий у пацієнтів з масою тіла ≥60 кг, які приймали прасугрел у дозі 10 мг. Зв'язок між інгібуванням агрегації тромбоцитів і клінічною активністю не встановлено.
Прасугрел є інгібітором активації та агрегації тромбоцитів за рахунок необоротного зв'язування його активного метаболіту з рецепторами АДФ класу P2Y12 на тромбоцитах.
Фармакодинаміка
Прасугрел викликає інгібування агрегації тромбоцитів у присутності АДФ (≤20 мкМ або 5 мкМ), що вимірюється методом світлової трансмісійної агрегометрії. Після прийому прасугрелу в навантажувальній дозі 60 мг приблизно у 90% пацієнтів через 1 годину спостерігалося принаймні 50% інгібування агрегації тромбоцитів. Показник максимального інгібування агрегації тромбоцитів становив близько 80%. Середній показник інгібування агрегації тромбоцитів у рівноважному стані становив близько 70% після 3–5 днів прийому прасугрелу в дозі 10 мг/добу після попереднього прийому навантажувальної дози 60 мг.
Агрегація тромбоцитів поступово поверталася до вихідних значень протягом 5–9 днів після припинення прийому прасугрелу, причому така динаміка відображала скоріше вироблення нових тромбоцитів, ніж фармакокінетику прасугрелу. Припинення прийому клопідогрелу в дозі 75 мг і початок прийому прасугрелу в підтримуючій дозі 10 мг з прийомом навантажувальної дози прасугрелу 60 мг або без нього призводить до зниження показника максимальної агрегації тромбоцитів на 14 процентних пунктів до 7-го дня. Таке зниження показника максимальної агрегації тромбоцитів не перевищує зазвичай спостережуваного при прийомі тільки прасугрелу в підтримуючій дозі 10 мг. Зв'язок між інгібуванням агрегації тромбоцитів і клінічною активністю не встановлено.
Прасугрел у дозі 5 мг у пацієнтів з низькою масою тіла. У пацієнтів зі стабільною коронарною хворобою серця середній показник інгібування агрегації тромбоцитів у пацієнтів з масою тіла <60 кг, які приймали прасугрел у дозі 5 мг, був схожим на такий у пацієнтів з масою тіла ≥60 кг, які приймали прасугрел у дозі 10 мг. Зв'язок між інгібуванням агрегації тромбоцитів і клінічною активністю не встановлено.
Фармакокінетика
Прасугрел є проліками і швидко метаболізується до фармакологічно активного метаболіту і неактивних метаболітів. T1/2 активного метаболіту становить близько 7 год (діапазон: 2–15 год). Фармакокінетичні параметри прасугрелу схожі у здорових добровольців, пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу і пацієнтів, які перенесли процедуру черезшкірного коронарного втручання.
Всмоктування і зв'язування з білками сироватки крові
Після перорального прийому всмоктується ≥79% дози. Всмоктування і метаболізм відбуваються швидко, Cmax активного метаболіту в плазмі крові досягається приблизно через 30 хв після прийому. AUC активного метаболіту збільшується не пропорційно дозі, а дещо швидше, в діапазоні доз від 5 до 60 мг. Багаторазовий прийом прасугрелу в добовій дозі 10 мг не призводить до накопичення активного метаболіту. В ході дослідження за участю здорових добровольців, які приймали прасугрел одноразово в дозі 15 мг, прийом висококалорійної їжі з високим вмістом жиру не впливав на AUC активного метаболіту, але знижував Cmax на 49%, а Tmax збільшував з 0,5 до 1,5 год. Прасугрел можна приймати незалежно від прийому їжі. Активний метаболіт приблизно на 98% зв'язується з альбуміном сироватки крові людини.
Метаболізм і виведення
Прасугрел не виявляється в плазмі крові після перорального прийому. Він швидко гідролізується в кишечнику до тіолактону, який потім за одну стадію перетворюється в активний метаболіт, в основному за участю CYP3A4 і CYP2B6 і меншою мірою за участю CYP2C9 і CYP2C19. У здорових добровольців і пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу показник уявного Vd активного метаболіту прасугрелу варіював від 44 до 68 л, а показник уявного кліренсу — від 112 до 166 л/год. Активний метаболіт перетворюється в два неактивних сполуки шляхом S-метилювання або кон'югації з цистеїном. Основні неактивні метаболіти мають високу ступінь зв'язування з білками плазми крові людини. Приблизно 68% дози прасугрелу виводиться з сечею і 27% — з калом у вигляді неактивних метаболітів.
Особливі групи пацієнтів
Похилий вік.
В ході дослідження за участю 32 здорових добровольців у віці від 20 до 80 років вік не мав значного впливу на фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel, дослідження з оцінки поліпшення терапевтичних результатів шляхом оптимізації інгібування тромбоцитів за допомогою прасугрелу) середній показник AUC активного метаболіту був на 19% вищий у пацієнтів у віці ≥75 років порівняно з таким у пацієнтів у віці <75 років. У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу середній показник AUC активного метаболіту прасугрелу у пацієнтів у віці ≥75 років, які приймали підтримуючу дозу 5 мг, був приблизно в 2 рази нижчий порівняно з таким у пацієнтів у віці від 45 до 64 років, які приймали підтримуючу дозу 10 мг.
Маса тіла.
Середній показник AUC активного метаболіту приблизно на 30–40% вищий у пацієнтів з масою тіла <60 кг порівняно з таким у пацієнтів з масою тіла ≥60 кг. У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу показник AUC активного метаболіту в середньому був на 38% нижчий у пацієнтів з масою тіла <60 кг, які приймали прасугрел у дозі 5 мг (n=34), порівняно з таким у пацієнтів з масою тіла ≥60 кг, які приймали прасугрел у дозі 10 мг (n=38)
Стать.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу схожі у пацієнтів чоловічої та жіночої статі.
Расова або етнічна приналежність.
Вплив на організм у пацієнтів негроїдної раси і латиноамериканського походження аналогічний такому у пацієнтів європеоїдної раси. У дослідженнях клінічної фармакології показник AUC активного метаболіту з поправкою на масу тіла був приблизно на 19% вищий у пацієнтів китайського, японського і корейського походження порівняно з таким у пацієнтів європеоїдної раси.
Куріння.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу схожі у курців і некурців.
Ниркова недостатність.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу і його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів схожі у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну від 30 до 50 мл/хв) і здорових добровольців. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності показники впливу активного метаболіту (як Cmax, так і AUC(0–t last)) були приблизно в 2 рази нижчі порівняно з такими у здорових добровольців у контрольній групі і пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості
Печінкова недостатність.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу і його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів були схожі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості порівняно з такими у здорових добровольців.
Фармакокінетика і фармакодинаміка активного метаболіту прасугрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки не вивчалися
Дослідження лікарської взаємодії
Можливий вплив інших ЛЗ на прасугрел
Інгібітори CYP3A. Прийом кетоконазолу (в дозі 400 мг/добу), селективного і потужного інгібітора CYP3A4 і CYP3A5, не впливав на опосередковане прасугрелом інгібування агрегації тромбоцитів або показники AUC і Tmax активного метаболіту, але знижував Cmax на 34–46%. Тому не очікується, що інгібітори CYP3A, такі як верапаміл, дилтіазем, індинавір, ципрофлоксацин, кларитроміцин і грейпфрутовий сік, будуть мати значний вплив на фармакокінетику активного метаболіту прасугрелу
Індуктори CYP450. Прийом рифампіцину (в дозі 600 мг/добу), потужного індуктора CYP3A і CYP2B6 і індуктора CYP2C9, CYP2C19 і CYP2C8, не мав значного впливу на фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів. Тому не очікується, що відомі індуктори CYP3A, такі як рифампіцин, карбамазепін та інші індуктори цитохрому P450, будуть мати значний вплив на фармакокінетику активного метаболіту прасугрелу (див. «Взаємодія»).
ЛЗ, що підвищують pH шлункового соку. Одночасний щоденний прийом ранітидину (блокатора H2-гістамінових рецепторів) або лансопразолу (інгібітора протонної помпи) знижував Cmax активного метаболіту прасугрелу на 14% і 29% відповідно, але не впливав на показники AUC і Tmax активного метаболіту. В ході дослідження TRITON-TIMI 38 прасугрел призначався без урахування одночасного застосування інгібітора протонної помпи або блокатора H2-гістамінових рецепторів
Статини. Прийом аторвастатину (в дозі 80 мг/добу), метаболізованого CYP3A4, не впливав на фармакокінетику активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів
Гепарин. В/в введення одноразової дози нефракціонованого гепарину (100 ОД/кг) не мало значного впливу на процес коагуляції або опосередковане прасугрелом інгібування агрегації тромбоцитів; однак час кровотечі збільшувався порівняно з таким при застосуванні якогось з ЛЗ в якості монотерапії
Ацетилсаліцилова кислота. Прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі 150 мг/добу не впливав на опосередковане прасугрелом інгібування агрегації тромбоцитів; однак час кровотечі збільшувався порівняно з таким при застосуванні якогось з ЛЗ в якості монотерапії
Варфарин. При одночасному застосуванні прасугрелу і варфарину в дозі 15 мг спостерігалося значне збільшення часу кровотечі
Можливий вплив прасугрелу на інші ЛЗ
Згідно з результатами дослідження метаболізму in vitro, не очікується, що основні циркулюючі метаболіти прасугрелу будуть викликати клінічно значиме інгібування CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A або індукцію CYP1A2 або CYP3A.
ЛЗ, метаболізовані за участю CYP2B6. Прасугрел є слабким інгібітором CYP2B6. У здорових добровольців прийом прасугрелу знижував ефективність гідроксибупропіону, CYP2B6-опосередкованого метаболіту бупропіону, на 23%, що не вважається клінічно значимим. Не очікується, що прасугрел буде мати значний вплив на фармакокінетичні показники ЛЗ, які метаболізуються переважно за участю CYP2B6, таких як галотан, циклофосфамід, пропофол і невірапін.
Вплив на дигоксин. Потенційний вплив прасугрелу як субстрату P-gp не оцінювався. Прасугрел не є інгібітором P-gp, оскільки одночасне застосування з прасугрелом не впливало на кліренс дигоксину
Морфін. Одночасне в/в введення морфіну в дозі 5 мг з прийомом прасугрелу в навантажувальній дозі 60 мг у здорових дорослих добровольців знижувало Cmax активного метаболіту прасугрелу на 31% без зміни показників AUC, Tmax або інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. У пацієнтів у стабільному стані через більше ніж 1 рік після перенесеного гострого коронарного синдрому, яким одночасно призначався морфін, після прийому прасугрелу в навантажувальній дозі 60 мг АДФ-індукована агрегація тромбоцитів була вищою протягом до 2 год. У пацієнтів з 2-годинною затримкою початку агрегації тромбоцитів (5 з 11) Tmax було більш тривалим, а концентрація активного метаболіту прасугрелу була значно нижчою через 30 хв (5 нг/мл порівняно з 120 нг/мл) після одночасного застосування з морфіном.
Фармакогеноміка
Суттєвий вплив генетичної змінливості CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A5 на фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів відсутній.
Доклінічна токсикологія
Канцерогенність, мутагенність, порушення фертильності
Канцерогенність. В ході 2-річного дослідження на щурах з застосуванням прасугрелу в пероральних дозах до 100 мг/кг/добу (>100 разів перевищуючих рекомендовану терапевтичну дозу для людини (на основі експозиції основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові людини) утворення пухлин, пов'язаних з застосуванням ЛЗ, не спостерігалося. У мишей, які отримували високі дози протягом 2 років (>250 разів перевищуючих експозицію метаболіту у людини), спостерігалася підвищена частота утворення пухлин (гепатоцелюлярні аденоми).
Мутагенність. Прасугрел не проявляв ознак генотоксичності в двох тестах in vitro (тест зворотних бактеріальних мутацій Еймса, тест на виявлення хромосомних аберацій (на кластогенність) на фібробластах китайського хом'яка) і в одному тесті in vivo (мікроядерний тест при внутрішньочеревному введенні мишам).
Порушення фертильності. Прасугрел не впливав на фертильність самців і самок щурів при пероральному введенні в дозі до 300 мг/кг/добу (в 80 разів перевищуючих експозицію основного метаболіту у людини при прийомі прасугрелу в добовій дозі 10 мг).
Всмоктування і зв'язування з білками сироватки крові
Після перорального прийому всмоктується ≥79% дози. Всмоктування і метаболізм відбуваються швидко, Cmax активного метаболіту в плазмі крові досягається приблизно через 30 хв після прийому. AUC активного метаболіту збільшується не пропорційно дозі, а дещо швидше, в діапазоні доз від 5 до 60 мг. Багаторазовий прийом прасугрелу в добовій дозі 10 мг не призводить до накопичення активного метаболіту. В ході дослідження за участю здорових добровольців, які приймали прасугрел одноразово в дозі 15 мг, прийом висококалорійної їжі з високим вмістом жиру не впливав на AUC активного метаболіту, але знижував Cmax на 49%, а Tmax збільшував з 0,5 до 1,5 год. Прасугрел можна приймати незалежно від прийому їжі. Активний метаболіт приблизно на 98% зв'язується з альбуміном сироватки крові людини.
Метаболізм і виведення
Прасугрел не виявляється в плазмі крові після перорального прийому. Він швидко гідролізується в кишечнику до тіолактону, який потім за одну стадію перетворюється в активний метаболіт, в основному за участю CYP3A4 і CYP2B6 і меншою мірою за участю CYP2C9 і CYP2C19. У здорових добровольців і пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу показник уявного Vd активного метаболіту прасугрелу варіював від 44 до 68 л, а показник уявного кліренсу — від 112 до 166 л/год. Активний метаболіт перетворюється в два неактивних сполуки шляхом S-метилювання або кон'югації з цистеїном. Основні неактивні метаболіти мають високу ступінь зв'язування з білками плазми крові людини. Приблизно 68% дози прасугрелу виводиться з сечею і 27% — з калом у вигляді неактивних метаболітів.
Особливі групи пацієнтів
Похилий вік.
В ході дослідження за участю 32 здорових добровольців у віці від 20 до 80 років вік не мав значного впливу на фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів. У дослідженні TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel, дослідження з оцінки поліпшення терапевтичних результатів шляхом оптимізації інгібування тромбоцитів за допомогою прасугрелу) середній показник AUC активного метаболіту був на 19% вищий у пацієнтів у віці ≥75 років порівняно з таким у пацієнтів у віці <75 років. У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу середній показник AUC активного метаболіту прасугрелу у пацієнтів у віці ≥75 років, які приймали підтримуючу дозу 5 мг, був приблизно в 2 рази нижчий порівняно з таким у пацієнтів у віці від 45 до 64 років, які приймали підтримуючу дозу 10 мг.
Маса тіла.
Середній показник AUC активного метаболіту приблизно на 30–40% вищий у пацієнтів з масою тіла <60 кг порівняно з таким у пацієнтів з масою тіла ≥60 кг. У дослідженні за участю пацієнтів зі стабільним перебігом атеросклерозу показник AUC активного метаболіту в середньому був на 38% нижчий у пацієнтів з масою тіла <60 кг, які приймали прасугрел у дозі 5 мг (n=34), порівняно з таким у пацієнтів з масою тіла ≥60 кг, які приймали прасугрел у дозі 10 мг (n=38)
Стать.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу схожі у пацієнтів чоловічої та жіночої статі.
Расова або етнічна приналежність.
Вплив на організм у пацієнтів негроїдної раси і латиноамериканського походження аналогічний такому у пацієнтів європеоїдної раси. У дослідженнях клінічної фармакології показник AUC активного метаболіту з поправкою на масу тіла був приблизно на 19% вищий у пацієнтів китайського, японського і корейського походження порівняно з таким у пацієнтів європеоїдної раси.
Куріння.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу схожі у курців і некурців.
Ниркова недостатність.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу і його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів схожі у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (Cl креатиніну від 30 до 50 мл/хв) і здорових добровольців. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності показники впливу активного метаболіту (як Cmax, так і AUC(0–t last)) були приблизно в 2 рази нижчі порівняно з такими у здорових добровольців у контрольній групі і пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості
Печінкова недостатність.
Фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу і його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів були схожі у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості порівняно з такими у здорових добровольців.
Фармакокінетика і фармакодинаміка активного метаболіту прасугрелу у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки не вивчалися
Дослідження лікарської взаємодії
Можливий вплив інших ЛЗ на прасугрел
Інгібітори CYP3A. Прийом кетоконазолу (в дозі 400 мг/добу), селективного і потужного інгібітора CYP3A4 і CYP3A5, не впливав на опосередковане прасугрелом інгібування агрегації тромбоцитів або показники AUC і Tmax активного метаболіту, але знижував Cmax на 34–46%. Тому не очікується, що інгібітори CYP3A, такі як верапаміл, дилтіазем, індинавір, ципрофлоксацин, кларитроміцин і грейпфрутовий сік, будуть мати значний вплив на фармакокінетику активного метаболіту прасугрелу
Індуктори CYP450. Прийом рифампіцину (в дозі 600 мг/добу), потужного індуктора CYP3A і CYP2B6 і індуктора CYP2C9, CYP2C19 і CYP2C8, не мав значного впливу на фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів. Тому не очікується, що відомі індуктори CYP3A, такі як рифампіцин, карбамазепін та інші індуктори цитохрому P450, будуть мати значний вплив на фармакокінетику активного метаболіту прасугрелу (див. «Взаємодія»).
ЛЗ, що підвищують pH шлункового соку. Одночасний щоденний прийом ранітидину (блокатора H2-гістамінових рецепторів) або лансопразолу (інгібітора протонної помпи) знижував Cmax активного метаболіту прасугрелу на 14% і 29% відповідно, але не впливав на показники AUC і Tmax активного метаболіту. В ході дослідження TRITON-TIMI 38 прасугрел призначався без урахування одночасного застосування інгібітора протонної помпи або блокатора H2-гістамінових рецепторів
Статини. Прийом аторвастатину (в дозі 80 мг/добу), метаболізованого CYP3A4, не впливав на фармакокінетику активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів
Гепарин. В/в введення одноразової дози нефракціонованого гепарину (100 ОД/кг) не мало значного впливу на процес коагуляції або опосередковане прасугрелом інгібування агрегації тромбоцитів; однак час кровотечі збільшувався порівняно з таким при застосуванні якогось з ЛЗ в якості монотерапії
Ацетилсаліцилова кислота. Прийом ацетилсаліцилової кислоти в дозі 150 мг/добу не впливав на опосередковане прасугрелом інгібування агрегації тромбоцитів; однак час кровотечі збільшувався порівняно з таким при застосуванні якогось з ЛЗ в якості монотерапії
Варфарин. При одночасному застосуванні прасугрелу і варфарину в дозі 15 мг спостерігалося значне збільшення часу кровотечі
Можливий вплив прасугрелу на інші ЛЗ
Згідно з результатами дослідження метаболізму in vitro, не очікується, що основні циркулюючі метаболіти прасугрелу будуть викликати клінічно значиме інгібування CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A або індукцію CYP1A2 або CYP3A.
ЛЗ, метаболізовані за участю CYP2B6. Прасугрел є слабким інгібітором CYP2B6. У здорових добровольців прийом прасугрелу знижував ефективність гідроксибупропіону, CYP2B6-опосередкованого метаболіту бупропіону, на 23%, що не вважається клінічно значимим. Не очікується, що прасугрел буде мати значний вплив на фармакокінетичні показники ЛЗ, які метаболізуються переважно за участю CYP2B6, таких як галотан, циклофосфамід, пропофол і невірапін.
Вплив на дигоксин. Потенційний вплив прасугрелу як субстрату P-gp не оцінювався. Прасугрел не є інгібітором P-gp, оскільки одночасне застосування з прасугрелом не впливало на кліренс дигоксину
Морфін. Одночасне в/в введення морфіну в дозі 5 мг з прийомом прасугрелу в навантажувальній дозі 60 мг у здорових дорослих добровольців знижувало Cmax активного метаболіту прасугрелу на 31% без зміни показників AUC, Tmax або інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. У пацієнтів у стабільному стані через більше ніж 1 рік після перенесеного гострого коронарного синдрому, яким одночасно призначався морфін, після прийому прасугрелу в навантажувальній дозі 60 мг АДФ-індукована агрегація тромбоцитів була вищою протягом до 2 год. У пацієнтів з 2-годинною затримкою початку агрегації тромбоцитів (5 з 11) Tmax було більш тривалим, а концентрація активного метаболіту прасугрелу була значно нижчою через 30 хв (5 нг/мл порівняно з 120 нг/мл) після одночасного застосування з морфіном.
Фармакогеноміка
Суттєвий вплив генетичної змінливості CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 або CYP3A5 на фармакокінетичні показники активного метаболіту прасугрелу або його здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів відсутній.
Доклінічна токсикологія
Канцерогенність, мутагенність, порушення фертильності
Канцерогенність. В ході 2-річного дослідження на щурах з застосуванням прасугрелу в пероральних дозах до 100 мг/кг/добу (>100 разів перевищуючих рекомендовану терапевтичну дозу для людини (на основі експозиції основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові людини) утворення пухлин, пов'язаних з застосуванням ЛЗ, не спостерігалося. У мишей, які отримували високі дози протягом 2 років (>250 разів перевищуючих експозицію метаболіту у людини), спостерігалася підвищена частота утворення пухлин (гепатоцелюлярні аденоми).
Мутагенність. Прасугрел не проявляв ознак генотоксичності в двох тестах in vitro (тест зворотних бактеріальних мутацій Еймса, тест на виявлення хромосомних аберацій (на кластогенність) на фібробластах китайського хом'яка) і в одному тесті in vivo (мікроядерний тест при внутрішньочеревному введенні мишам).
Порушення фертильності. Прасугрел не впливав на фертильність самців і самок щурів при пероральному введенні в дозі до 300 мг/кг/добу (в 80 разів перевищуючих експозицію основного метаболіту у людини при прийомі прасугрелу в добовій дозі 10 мг).
Спосіб застосування
Для дорослих:
Перорально незалежно від прийому їжі.
Перша навантажувальна доза - 60 мг, потім щодня по 10 мг.
Одночасно з препаратом слід приймати ацетилсаліцилову кислоту 75-325 мг.
Пацієнти похилого віку: щоденна підтримуюча доза може бути знижена з 10 до 5 мг.
Пацієнти з масою тіла менше 60 кг: щоденна підтримуюча доза повинна бути знижена до 5 мг.
Перша навантажувальна доза - 60 мг, потім щодня по 10 мг.
Одночасно з препаратом слід приймати ацетилсаліцилову кислоту 75-325 мг.
Пацієнти похилого віку: щоденна підтримуюча доза може бути знижена з 10 до 5 мг.
Пацієнти з масою тіла менше 60 кг: щоденна підтримуюча доза повинна бути знижена до 5 мг.
Показання
Для попередження тромботичних ускладнень у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким планується черезшкірна коронарна ангіопластика:
- пацієнтам з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без підйому сегмента ST (ІМБПСТ), яким планується черезшкірна коронарна ангіопластика;
- пацієнтам з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST (ІМПСТ), яким планується первинна або відкладена черезшкірна коронарна ангіопластика.
Для попередження тромбозу і стенозу при гострих коронарних синдромах.
- пацієнтам з нестабільною стенокардією або інфарктом міокарда без підйому сегмента ST (ІМБПСТ), яким планується черезшкірна коронарна ангіопластика;
- пацієнтам з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST (ІМПСТ), яким планується первинна або відкладена черезшкірна коронарна ангіопластика.
Для попередження тромбозу і стенозу при гострих коронарних синдромах.
Протипоказання
- Гіперчутливість.
- Плановане термінове аортокоронарне шунтування у зв'язку з тим, що це пов'язано з вищим ризиком післяопераційної кровотечі. При проведенні планового аортокоронарного шунтування рекомендовано попереднє (за 7 днів до планованої операції) скасування прасугрелу.
- Транзиторне порушення мозкового кровообігу або інсульт в анамнезі.
- Захворювання печінки.
- Підвищений ризик кровотеч (патологічні кровотечі, наприклад, при пептичній виразці).
- Дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
- Непереносимість лактози.
- Дитячий вік до 18 років.
- Тяжка печінкова недостатність (клас С за шкалою Чайлд-П'ю).
З обережністю
Маса тіла менше 60 кг.
Похилий вік 75 років або старше.
Одночасний прийом препаратів, які збільшують ризик кровотеч, включаючи непрямі антикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і фібринолітики.
Схильність до кровотеч (наприклад, внаслідок недавньої травми, недавньої хірургічної операції, недавнього або повторного гастроінтестинального шлунково-кишкового кровотечі, виразки шлунка, гострої печінкової недостатності або ниркової недостатності середньої або тяжкої ступені).
Випадки, коли пацієнту призначена планова операція і небажаний антитромбоцитарний ефект, необхідно припинити прийом прасугрелу не менше, ніж за 7 днів до операції.
Особливі вказівки
Препарат приблизно на 19 % ефективніше працює у китайців, японців, корейців порівняно з європеоїдами.
Препарат на 30-40 % ефективніше діє на осіб з масою тіла менше 60 кг, тому потрібна корекція дози.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура може виникнути менше ніж через 2 тижні після початку прийому препарату. Це серйозне захворювання, яке може призвести до летального результату і вимагає термінового лікування, включаючи плазмаферез. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура характеризується тромбоцитопенією, неврологічними порушеннями, порушенням функції нирок і лихоманкою.
Хірургічні втручання
Пацієнтам рекомендується повідомляти лікарям, в тому числі стоматологам, про застосування прасугрелу перед призначенням планових операцій і до того, як будуть призначені інші препарати.
Збільшення частоти кровотеч в 3 рази і їх тяжкості може спостерігатися у пацієнтів з аортокоронарним шунтуванням протягом 7 днів після скасування прасугрелу.
Ризик кровотечі
Пацієнтів з пониженим тиском, тих, кому недавно була проведена коронарна ангіопластика, пацієнтів з аортокоронарним шунтуванням або іншими хірургічними процедурами необхідно обстежити на наявність кровотеч, навіть при відсутності явних ознак.
Гіперчутливість, включаючи ангіоневротичний набряк
Повідомлялося про випадки гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, у пацієнтів, які приймали прасугрел, в тому числі у пацієнтів з реакцією гіперчутливості до інших тієнопіридинів в анамнезі.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і управління механізмами
Не виявлено.
Препарат на 30-40 % ефективніше діє на осіб з масою тіла менше 60 кг, тому потрібна корекція дози.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура може виникнути менше ніж через 2 тижні після початку прийому препарату. Це серйозне захворювання, яке може призвести до летального результату і вимагає термінового лікування, включаючи плазмаферез. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура характеризується тромбоцитопенією, неврологічними порушеннями, порушенням функції нирок і лихоманкою.
Хірургічні втручання
Пацієнтам рекомендується повідомляти лікарям, в тому числі стоматологам, про застосування прасугрелу перед призначенням планових операцій і до того, як будуть призначені інші препарати.
Збільшення частоти кровотеч в 3 рази і їх тяжкості може спостерігатися у пацієнтів з аортокоронарним шунтуванням протягом 7 днів після скасування прасугрелу.
Ризик кровотечі
Пацієнтів з пониженим тиском, тих, кому недавно була проведена коронарна ангіопластика, пацієнтів з аортокоронарним шунтуванням або іншими хірургічними процедурами необхідно обстежити на наявність кровотеч, навіть при відсутності явних ознак.
Гіперчутливість, включаючи ангіоневротичний набряк
Повідомлялося про випадки гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, у пацієнтів, які приймали прасугрел, в тому числі у пацієнтів з реакцією гіперчутливості до інших тієнопіридинів в анамнезі.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і управління механізмами
Не виявлено.
Побічні ефекти
З боку системи згортання крові: часто – кровотечі різної локалізації.
З боку системи кровотворення: тяжка тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.
З боку травної системи: порушення функції печінки, нудота, блювання, діарея.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, брадикардія.
З боку обміну речовин: гіперхолестеринемія/гіперліпідемія.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.
З боку дихальної системи: задишка, кашель.
Інші: алергічні реакції (в т.ч. ангіоневротичний набряк) біль у спині, слабкість, біль у грудях несерцевого генезу, висип, підвищення температури тіла, периферичні набряки, болі в кінцівках; за даними постмаркетингових досліджень – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції.
З боку системи кровотворення: тяжка тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.
З боку травної системи: порушення функції печінки, нудота, блювання, діарея.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, брадикардія.
З боку обміну речовин: гіперхолестеринемія/гіперліпідемія.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.
З боку дихальної системи: задишка, кашель.
Інші: алергічні реакції (в т.ч. ангіоневротичний набряк) біль у спині, слабкість, біль у грудях несерцевого генезу, висип, підвищення температури тіла, периферичні набряки, болі в кінцівках; за даними постмаркетингових досліджень – тромботична тромбоцитопенічна пурпура, реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції.
Передозування
Ознаки та симптоми: інгібування тромбоцитів прасугрелом відбувається швидко і необоротно, триває протягом усього терміну життя тромбоцитів і навряд чи може посилитися у разі передозування. У щурів летальність спостерігалася після введення дози 2000 мг/кг. Симптоми гострої токсичності у собак включали блювання, підвищення рівня ЩФ у сироватці крові і гепатоцелюлярну атрофію. Симптоми гострої токсичності у щурів включали мідріаз, нерегулярне дихання, зниження рухової активності, птоз, хитку ходу і сльозотечу.
Лікування: переливання тромбоцитів може відновити здатність крові до згортання. Найімовірніше активний метаболіт прасугрелу не буде виводитися при діалізі.
Лікування: переливання тромбоцитів може відновити здатність крові до згортання. Найімовірніше активний метаболіт прасугрелу не буде виводитися при діалізі.
Лікарняна взаємодія
При одночасному застосуванні прасугрелу з варфарином, з НПЗП підвищується ризик розвитку кровотечі.
Прасугрел можна застосовувати з препаратами, які є індукторами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому P450.
Прасугрел можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (75-325 мг/добу), гепарином інгібіторами глікопротеїнових GPIIb/IIIa-рецепторів, статинами, дигоксином і препаратами, які підвищують pH шлункового вмісту, включаючи інгібітори протонового насоса і блокатори гістамінових H2-рецепторів.
Прасугрел можна застосовувати з препаратами, які є індукторами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому P450.
Прасугрел можна застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (75-325 мг/добу), гепарином інгібіторами глікопротеїнових GPIIb/IIIa-рецепторів, статинами, дигоксином і препаратами, які підвищують pH шлункового вмісту, включаючи інгібітори протонового насоса і блокатори гістамінових H2-рецепторів.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг, 10 мг
