Циклофосфамід

Алкілююче, імунодепресивне, протипухлинне, цитостатичне.

Протипухлинний засіб алкілюючої дії. Цитотоксичний ефект циклофосфаміду заснований на взаємодії його алкілюючих метаболітів з ДНК. Алкілювання призводить до розриву ланцюгів і утворення перехресних зв'язків між ланцюгами ДНК, а також між білками і ланцюгами ДНК. В результаті відбувається уповільнення просування клітин у фазу G2 клітинного циклу. Цитотоксичний ефект не є специфічним щодо конкретної фази клітинного циклу, він діє на всьому його протязі.

Акролеїн не має протипухлинної активності, проте він є причиною побічних ефектів щодо сечовивідних шляхів. Також існує припущення про імуносупресивний ефект циклофосфаміду.

Циклофосфамід практично повністю абсорбується з ШКТ. Спостерігаються біоеквівалентні рівні циклофосфаміду в крові після в/в та перорального застосування.

Циклофосфамід виявлявся в спинномозковій рідині та грудному молоці. Циклофосфамід і його метаболіти проникають через плацентарний бар'єр.

Середній T1/2 становить приблизно 7 год у дорослих і приблизно 4 год у дітей.

Для циклофосфаміду не характерне значне зв'язування з білками плазми крові. Проте, зв'язування його метаболітів з білками плазми крові становить приблизно 50%.

Циклофосфамід і його метаболіти виводяться переважно через нирки.

Для дорослих:

Дрібноклітинний рак легені, рак яєчників, рак молочної залози, рак шийки та тіла матки, рак сечового міхура, рак передміхурової залози, нейробластома, ретинобластома, лімфогранулематоз, лімфосаркома, неходжкінські лімфоми, ретикулосаркома, остеогенна саркома, множинна мієлома, хронічні лімфо- та мієлолейкози, гострі лімфо-, мієло- та монобластні лейкози, пухлина Вільмса, саркома Юінга, грибоподібний мікоз, семінома яєчка; аутоімунні захворювання: ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системні захворювання сполучної тканини, аутоімунна гемолітична анемія, нефротичний синдром, придушення реакції відторгнення трансплантата.

Гіперчутливість, тяжкі порушення функції нирок, гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія (кількість лейкоцитів менше 3,5·109/л) і/або тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 120·109/л), виражена анемія, виражена кахексія, термінальні стадії онкологічних захворювань, вагітність, годування груддю.

Циклофосфамід повинен призначатися лікарем, який має досвід призначення протипухлинних засобів. Вибір режиму дозування здійснюється відповідно до показань і схеми хіміотерапії, тривалості терапії і/або інтервалів у лікуванні, загальним станом здоров'я пацієнта і функціонуванням його окремих органів, лабораторними показниками (зокрема, з рівнем кров'яних тілець).

Циклофосфамід слід застосовувати з обережністю у ослаблених і літніх пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію. Крім того, слід ретельно контролювати стан хворих з ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними захворюваннями печінки або нирок, з попереднім захворюванням серця. У пацієнтів з цукровим діабетом в період лікування циклофосфамідом слід також ретельно контролювати метаболізм глюкози.

Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з гострою порфірією, оскільки циклофосфамід має порфірогенний ефект.

При застосуванні циклофосфаміду в поєднанні з іншими цитостатиками аналогічної токсичності може знадобитися зниження дози або збільшення інтервалів між застосуванням препаратів. Застосування гемопоез-стимулюючих агентів (колонієстимулюючих факторів і еритропоез-стимулюючих агентів) може розглядатися як знижуюче ризик розвитку ускладнень, пов'язаних з пригніченням функції кісткового мозку, і/або сприяє переходу на плановану дозу.

У процесі лікування необхідний систематичний контроль картини периферичної крові.

На тлі проведеної терапії циклофосфамідом слід контролювати активність печінкових трансаміназ і ЛДГ, рівень білірубіну, концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, діурез і питому вагу сечі, також проводять тести на виявлення мікрогематурії.

До початку терапії необхідно виключити закупорку сечовивідних шляхів, запалення і інфекцію сечового міхура і порушення електролітного балансу.

Під час терапії пацієнти не повинні вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду.

Під час терапії циклофосфамідом необхідно проводити аналіз крові і сечового осаду.

Необхідно відстежувати своєчасний прийом протиблювотних препаратів і підтримувати правильну гігієну порожнини рота.

Під час застосування або відразу після застосування циклофосфаміду потрібен прийом або вливання достатньої кількості рідини для форсування діурезу з метою зниження ризику уротоксичності.

При застосуванні циклофосфаміду у вищих дозах з метою профілактики геморагічного циститу доцільно призначення месни.

В експериментальних дослідженнях встановлено канцерогенну і мутагенну дію циклофосфаміду.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період застосування циклофосфаміду пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку органів ШКТ: анорексія, стоматит, сухість у роті, нудота, блювання, діарея, біль у шлунку, шлунково-кишкові кровотечі, геморагічний коліт, токсичний гепатит, жовтяниця.

З боку нервової системи та органів чуття: астенія, запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, порушення зору.

З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): мієлодепресія, лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, анемія, кровотечі та крововиливи, приплив крові до обличчя, кардіотоксичність, серцева недостатність, серцебиття, геморагічний міоперикардит, перикардит.

З боку респіраторної системи: задишка, пневмоніт, інтерстиціальний пневмосклероз.

З боку сечостатевої системи: геморагічний цистит, уретрит, фіброз сечового міхура, атипія клітин сечового міхура, гематурія, часте, болісне або утруднене сечовипускання, гіперурикемія, нефропатія, набряки нижніх кінцівок, гіперурикозурія, некроз ниркових канальців, аменорея, пригнічення функції яєчників, азооспермія.

З боку шкірних покривів: алопеція, гіперпігментація (нігтів на пальцях рук, долонь), внутрішньошкірні крововиливи, почервоніння обличчя, висип, кропив'янка, свербіж, гіперемія, набряклість, біль у місці ін'єкції.

Інші: анафілактоїдні реакції, больовий синдром (біль у спині, боці, кістках, суглобах), лихоманковий синдром, озноб, розвиток інфекцій, синдром неадекватної секреції АДГ, мікседема (набряклість губ), гіперглікемія, підвищення активності трансаміназ у крові.

Симптоми: нудота, блювання, виражена депресія кісткового мозку, лихоманка, синдром дилатаційної кардіоміопатії, поліорганна недостатність, геморагічний цистит та ін.

Лікування: госпіталізація, моніторинг життєво важливих функцій; симптоматична терапія, в тому числі призначення протиблювотних засобів; при необхідності - переливання компонентів крові; введення стимуляторів кровотворення, антибіотиків широкого спектра дії, вітамінотерапія (піридоксин внутрішньом'язово 0,05 г та ін.).

При одночасному застосуванні циклофосфамід може посилювати дію гіпоглікемічних препаратів.

Сумісне застосування з алопуринолом може призвести до посилення мієлотоксичності.

При одночасному застосуванні з непрямими антикоагулянтами можливе зміна антикоагулянтної активності (як правило, циклофосфамід знижує синтез факторів згортання в печінці і порушує процес утворення тромбоцитів).

При сумісному застосуванні з цитарабіном, даунорубіцином або доксорубіцином можливе посилення кардіотоксичної дії.

При сумісному застосуванні з імунодепресантами підвищується ризик виникнення інфекцій і вторинних пухлин.

При одночасному застосуванні циклофосфаміду з ловастатином підвищується ризик розвитку гострого некрозу скелетних м'язів і гострої ниркової недостатності.

Лікарські засоби, що є індукторами мікросомальних ферментів, викликають підвищене утворення активних метаболітів циклофосфаміду, що призводить до посилення його дії.

Випускають:
1) драже (1 драже містить 50 мг циклофосфаміду) — по 50 шт. в упаковці;

2) порошок для приготування ін'єкцій у флаконах (1 флакон містить 200, 500 і 1000 мг циклофосфаміду) — по 10 шт. в упаковці.