Твінста

Гіпотензивне.

Комбінований антигіпертензивний препарат, що містить два активні компоненти з взаємодоповнюючою дією, які дозволяють контролювати АТ у пацієнтів з артеріальною (есенціальною) гіпертензією: антагоніст рецепторів ангіотензину II (телмісартан) і блокатор повільних кальцієвих каналів, похідне дигідропіридину (амлодипін). Комбінація цих речовин має адитивну антигіпертензивну дію, знижуючи АТ в більшій мірі, ніж кожен компонент окремо. Препарат Твінста, прийнятий 1 раз/добу, призводить до ефективного і стійкого зниження АТ протягом 24 год.

Телмісартан

Телмісартан - специфічний антагоніст рецепторів ангіотензину II (тип AT1), ефективний при прийомі внутрішньо. Має високу спорідненість до підтипу AT1-рецепторів ангіотензину II, через які реалізується дія ангіотензину II. Витісняє ангіотензин II з зв'язку з рецептором, не маючи дії агоніста щодо цього рецептора. Телмісартан зв'язується тільки з підтипом AT1-рецепторів ангіотензину II. Зв'язування має тривалий характер. Не має спорідненості до інших рецепторів, в т.ч. до АТ2-рецептора. Знижує концентрацію альдостерону в крові, не інгібує ренін у плазмі крові і не блокує іонні канали. Телмісартан не інгібує АПФ (кіназу II) - фермент, який також руйнує брадикінін, тому посилення викликаних брадикініном побічних ефектів не очікується.

У пацієнтів телмісартан у дозі 80 мг повністю блокує гіпертензивну дію ангіотензину II. Початок антигіпертензивної дії відзначається протягом 3 год після першого прийому телмісартану. Дія препарату зберігається протягом 24 год і залишається значущою до 48 год. Виражений антигіпертензивний ефект зазвичай розвивається через 4-8 тижнів регулярного застосування.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, телмісартан знижує систолічний і діастолічний АТ, не впливаючи на ЧСС.

У разі різкої відміни телмісартану АТ поступово повертається до початкового рівня без розвитку синдрому відміни.

Амлодипін

Амлодипін - похідне дигідропіридину, належить до класу блокаторів повільних кальцієвих каналів. Інгібує трансмембранне надходження іонів кальцію в кардіоміоцити і гладком'язові клітини судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну пов'язаний з прямим релаксуючим ефектом на гладком'язові клітини судин, що призводить до зменшення периферичного судинного опору і зниження АТ.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування амлодипіну 1 раз/добу забезпечує клінічно значуще зниження АТ протягом 24 год.

Ортостатична артеріальна гіпотензія не характерна при застосуванні амлодипіну внаслідок повільного початку дії препарату.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і нормальною функцією нирок амлодипін у терапевтичних дозах призводив до зменшення опору судин нирок, підвищення швидкості клубочкової фільтрації і ефективного кровотоку плазми в нирках, без зміни фільтрації або протеїнурії.

Амлодипін не призводить до якихось метаболічних несприятливих ефектів або зміни вмісту ліпідів плазми крові, тому підходить для застосування у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом і подагрою.

Застосування амлодипіну у пацієнтів з серцевою недостатністю не супроводжується негативною інотропною дією (не знижується толерантність до фізичного навантаження, не знижується фракція викиду лівого шлуночка).

Швидкість і ступінь всмоктування препарату Твінста еквівалентні біодоступності телмісартану і амлодипіну при роздільному застосуванні.

Телмісартан

Всмоктування

При прийомі внутрішньо швидко всмоктується з ШКТ. Біодоступність - 50%. При прийомі одночасно з їжею зниження AUC коливається від 6% (при застосуванні в дозі 40 мг) до 19% (при застосуванні в дозі 160 мг). Через 3 год після прийому внутрішньо концентрація в плазмі крові вирівнюється, незалежно від прийому їжі. Cmax в плазмі крові і, в меншій мірі, AUC збільшуються непропорційно величині дози.

Розподіл

Зв'язування з білками плазми крові - 99.5%, в основному, з альбуміном і альфа1-глікопротеїном. Середнє значення видимого Vd в рівноважній концентрації 500 л. Даних про клінічно значуще накопичення телмісартану немає.

Метаболізм

Метаболізується телмісартан шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою. Метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

T1/2 становить понад 20 год. Виводиться в незміненому вигляді з калом, виведення з сечею - менше 2%. Загальний плазмовий кліренс високий (900 мл/хв) у порівнянні з печінковим кровотоком (близько 1500 мл/хв).

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Спостерігається різниця в плазмових концентраціях телмісартану у чоловіків і жінок. Cmax і AUC були приблизно в 3 і 2 рази, відповідно, вищі у жінок у порівнянні з чоловіками без значущого впливу на ефективність.

Фармакокінетика телмісартану у пацієнтів похилого віку не відрізняється від фармакокінетики у молодих пацієнтів.

Телмісартан зв'язується з білками плазми крові і не видаляється при гемодіалізі у пацієнтів з нирковою недостатністю. Також відзначаються нижчі концентрації телмісартану в плазмі крові, T1/2 не змінюється.

Дослідження фармакокінетики, проведені у пацієнтів з порушеннями функції печінки, показали, що абсолютна біодоступність телмісартану збільшується майже до 100%. T1/2 у пацієнтів з порушеннями функції печінки не змінюється.

Амлодипін

Всмоктування

Після прийому амлодипіну внутрішньо в терапевтичних дозах Cmax в плазмі крові досягається через 6-12 год. Величина абсолютної біодоступності становить від 64% до 80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл

Vd амлодипіну становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях in vitro показано, що у пацієнтів з артеріальною гіпертензією приблизно 97.5% циркулюючого амлодипіну зв'язується з білками плазми крові. Стійкі концентрації в плазмі крові досягаються після постійного застосування препарату протягом 7-8 днів.

Метаболізм

Амлодипін в значній мірі (приблизно на 90%) метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів.

Виведення

Виведення амлодипіну з плазми крові відбувається двофазно. T1/2 становить приблизно 30-50 год. Амлодипін виводиться з сечею як в незміненому вигляді (10%), так і у вигляді метаболітів (60%).

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У пацієнтів похилого віку відзначається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і T1/2.

Фармакокінетика амлодипіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок суттєво не змінюється.

У пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижувався, що призводило до збільшення значення AUC приблизно на 40-60%.

Для дорослих:

Артеріальна гіпертензія (для пацієнтів, АТ яких недостатньо контролюється телмісартаном або амлодипіном у монотерапії).

Артеріальна гіпертензія (для пацієнтів, яким показана комбінована терапія).

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, які отримують телмісартан і амлодипін у вигляді окремих таблеток (як заміна даної терапії).

- обструктивні захворювання жовчовивідних шляхів;
- тяжка артеріальна гіпотензія;
- обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (в т.ч. висока ступінь аортального стенозу);
- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після перенесеного гострого інфаркту міокарда;
- печінкова недостатність тяжкої ступені;
- шок;
- одночасне застосування з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2);
- непереносимість фруктози і синдром порушення всмоктування глюкози/галактози або дефіцит сахарази/ізомальтази;
- вагітність;
- період годування груддю;
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
- підвищена чутливість до активних компонентів або допоміжних речовин;
- підвищена чутливість до інших похідних дигідропіридину.

З обережністю слід призначати препарат при порушенні функції печінки, реноваскулярній артеріальній гіпертензії, первинному альдостеронізмі, стенозі аортального і мітрального клапанів, гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, серцевій недостатності, цукровому діабеті, нестабільній стенокардії, гострому інфаркті міокарда, порушенні функції нирок, стані після трансплантації нирки, зниженому ОЦК і/або гіпонатріємії, гіперкаліємії, інших станах, що характеризуються активацією РААС.

Під час лікування лікарськими препаратами, які впливають на РААС, особливо при наявності порушень функції нирок і/або серцевої недостатності, може виникати гіперкаліємія. У таких пацієнтів рекомендується регулярний контроль вмісту калію в сироватці крові. Пацієнтам з порушеннями функції нирок також рекомендується періодичний контроль концентрації креатиніну в сироватці крові. У деяких пацієнтів, внаслідок пригнічення РААС, особливо при застосуванні комбінації засобів, що діють на цю систему (наприклад, додавання інгібітора АПФ або аліскірену, прямого інгібітора реніну, до антагоністів рецепторів ангіотензину II), порушується функція нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Терапія, що супроводжується подібною подвійною блокадою РААС, не рекомендована і тому повинна бути обмежена і проводитися строго індивідуально при ретельному контролі функції нирок.

У випадках залежності судинного тонусу і функції нирок переважно від активності РААС (наприклад, у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, в т.ч. при стенозі ниркових артерій) призначення препаратів, що впливають на цю систему, може супроводжуватися розвитком гострої артеріальної гіпотензії, гіперазотемії, олігурії, і, в рідкісних випадках, гострої ниркової недостатності.

У пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки, які приймають лікарські препарати, що впливають на РААС, існує підвищений ризик розвитку вираженої артеріальної гіпотензії і ниркової недостатності.

У пацієнтів з первинним альдостеронізмом антигіпертензивні лікарські препарати, механізм дії яких полягає в інгібуванні РААС, як правило, не ефективні. Таким чином, застосування телмісартану в таких випадках не рекомендується.

У пацієнтів з аортальним або мітральним стенозом, або при обструктивній гіпертрофічній кардіоміопатії застосування препарату Твінста, так само як і інших вазодилататорів, вимагає особливої обережності.

У клінічному дослідженні встановлено, що застосування амлодипіну у пацієнтів з серцевою недостатністю неішемічної етіології III і IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) супроводжувалося більш частим розвитком набряку легень (незважаючи на відсутність суттєвих відмінностей у частоті погіршення серцевої недостатності у порівнянні з плацебо).

У пацієнтів з цукровим діабетом ІХС може протікати безсимптомно, внаслідок чого може бути недіагностованою. Пацієнтам з цукровим діабетом необхідно пройти відповідне обстеження для діагностики і лікування ІХС (наприклад, пробу з фізичним навантаженням) перед початком лікування препаратом Твінста. У пацієнтів з цукровим діабетом з супутньою ІХС ймовірність фатального інфаркту міокарда і раптової серцево-судинної смерті може бути збільшена при лікуванні такими антигіпертензивними засобами як антагоністи рецепторів ангіотензину II і інгібітори АПФ.

Немає даних про застосування препарату Твінста у пацієнтів з нестабільною стенокардією, в гострому періоді і протягом одного місяця після інфаркту міокарда.

Обмеження споживання кухонної солі, інтенсивна терапія діуретиками, діарея або блювання може призвести до зниження ОЦК і/або гіпонатріємії, внаслідок чого можливий розвиток симптоматичної артеріальної гіпотензії, особливо після прийому першої дози препарату. Перед застосуванням препарату Твінста такі стани вимагають корекції.

Досвід застосування препарату Твінста у пацієнтів, яким була недавно проведена трансплантація нирки, відсутній. Амлодипін і телмісартан не видаляються при гемодіалізі. Пацієнтам з порушеннями функції нирок рекомендується періодичний контроль вмісту калію і креатиніну в сироватці крові.

Рекомендації щодо дозування препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки не розроблені, тому слід дотримуватися обережності.

Препарат Твінста ефективний при лікуванні пацієнтів негроїдної раси (в цій популяції зазвичай знижена активність реніну в крові).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Дослідження впливу на здатність до водіння автотранспорту і керування механізмами не проводилися. Однак слід враховувати, що під час лікування можуть відзначатися такі небажані ефекти, як непритомність, сонливість або запаморочення. Тому слід дотримуватися обережності або уникати виконання таких потенційно небезпечних дій, як водіння автотранспорту або керування механізмами.

Інфекції та інвазії: нечасто — інфекції сечовивідних шляхів1, інфекції верхніх дихальних шляхів1; рідко — цистит3, сепсис, в т.ч. з летальним наслідком1.

Психічні розлади: рідко — депресія3, занепокоєння3, безсоння3; частота невідома — лабільність настрою2, сплутаність свідомості2.

З боку нервової системи: часто — запаморочення3; нечасто — сонливість3, мігрень3, головний біль3, парестезії3; рідко — зниження чутливості або резистентність до зовнішніх факторів3, порушення смаку3, непритомність3, тремор3, периферична нейропатія3.

З боку імунної системи: рідко — анафілактична реакція1, підвищена чутливість1; частота невідома — підвищена чутливість2.

З боку органів зору: рідко — зорові розлади1; частота невідома — зниження зору2.

З боку органів слуху: нечасто — вертиго3; частота невідома — шум у вухах2.

З боку ССС: нечасто — брадикардія3, відчуття серцебиття3, виражене зниження АТ3, ортостатична артеріальна гіпотензія3; рідко — тахікардія1; частота невідома — інфаркт міокарда2, аритмія2, шлуночкова тахікардія2, фібриляція передсердь2.

З боку дихальної системи: нечасто — кашель3, задишка1; частота невідома — задишка2, риніт2.

З боку ШКТ: нечасто — біль у животі3, діарея3, нудота3, метеоризм1, підвищення активності печінкових ферментів3; рідко — блювання3, диспепсія3, дискомфорт в області шлунка1, порушення функції печінки1; частота невідома — гепатит2, жовтяниця2, зміни ритму дефекації2, панкреатит2, гастрит2, підвищення активності печінкових трансаміназ (головним чином відображають холестаз)2.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — шкірний свербіж3; рідко — екзема3, еритема3, шкірний висип3, лікарський висип1, токсичний висип1, гіпергідроз1, ангіоневротичний набряк1, кропив'янка1; частота невідома — гіпергідроз2, ангіоневротичний набряк2, алопеція2, пурпура2, зміна кольору шкіри2, мультиформна еритема2, ексфоліативний дерматит2, синдром Стівенса-Джонсона2, реакція фотосенсибілізації2, васкуліт2, кропив'янка2.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто — артралгії3, спазми м'язів (судоми литкових м'язів)3, міалгії3; рідко — біль у нижніх кінцівках3, біль у сухожиллях (симптоми, що нагадують тендиніт)1, біль у спині3.

З боку сечостатевої системи: нечасто — еректильна дисфункція3; рідко — ніктурія3; частота невідома — порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність1, порушення сечовипускання2, часте сечовипускання1.

Загальні порушення: часто — периферичні набряки3; нечасто — астенія (слабкість)3, біль у грудній клітці3, підвищена втомлюваність3, набряки3, приплив крові до обличчя3; рідко — нездужання3, грипоподібний синдром1, гіпертрофія ясен3, сухість слизової оболонки порожнини рота3; частота невідома — біль2, збільшення маси тіла2, зменшення маси тіла2, гінекомастія2.

Реакції, виявлені при спеціальних дослідженнях: нечасто — гіперкаліємія1, анемія1, підвищення концентрації креатиніну в крові1; рідко — підвищення концентрації сечової кислоти в крові3, підвищення активності КФК в крові1, зниження гемоглобіну1, гіпоглікемія (у пацієнтів з цукровим діабетом)1, еозинофілія1, тромбоцитопенія1; частота невідома — тромбоцитопенія2, лейкопенія2, гіперглікемія2.

1 Очікувані на підставі досвіду застосування телмісартану.

2 Очікувані на підставі досвіду застосування амлодипіну.

3 Очікувані при одночасному застосуванні телмісартану і амлодипіну.

Додаткова інформація для амлодипіну і телмісартану

Побічні ефекти, раніше повідомлені при застосуванні одного з компонентів (амлодипіну або телмісартану), можуть посилюватися при застосуванні комбінації амлодипін + телмісартан, навіть якщо вони не спостерігалися в клінічних дослідженнях або під час постмаркетингового періоду.

Додаткова інформація для комбінації амлодипін + телмісартан

Периферичні набряки (дозозалежний побічний ефект амлодипіну) спостерігалися у пацієнтів, які отримували комбінацію телмісартану і амлодипіну, рідше, ніж у пацієнтів, які отримували тільки амлодипін.

Симптоми: випадки передозування не виявлені. Можливі симптоми передозування складаються з симптомів з боку окремих компонентів препарату.

Телмісартан — тахікардія, можливо, брадикардія, запаморочення, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, гостра ниркова недостатність.

Амлодипін — виражене зниження АТ з можливим розвитком рефлекторної тахікардії і симптомами надмірної периферичної вазодилатації (ризик розвитку вираженої і стійкої артеріальної гіпотензії, в т.ч. з розвитком шоку і летального наслідку).

Лікування: гемодіаліз неефективний. Контроль стану хворого, терапія повинна бути симптоматичною і підтримуючою.

З метою купірування блокади кальцієвих каналів можливе в/в струминне введення глюконату кальцію.

Можуть застосовуватися методи лікування передозування, такі як індукція блювання, промивання шлунка, застосування активованого вугілля, переведення пацієнта в положення з піднятими ногами і введення плазмозамінних розчинів у разі вираженого зниження АТ.

Взаємодія між двома активними компонентами, що входять у фіксованих дозах до складу даного препарату, у клінічних дослідженнях не виявлена.

Спеціальних досліджень лікарської взаємодії препарату Твінста з іншими препаратами не проводилося.

Комбінація активних компонентів

При одночасному застосуванні з іншими гіпотензивними препаратами антигіпертензивна дія препарату Твінста може посилюватися.

Можна очікувати, що деякі препарати (наприклад, баклофен і аміфостин), завдяки своїм фармакологічним властивостям, будуть посилювати гіпотензивну дію всіх антигіпертензивних засобів, включаючи препарат Твінста. Крім того, ортостатична гіпотензія може посилюватися етанолом, барбітуратами, наркотичними засобами або антидепресантами.

При одночасному застосуванні з кортикостероїдами (для системного застосування) можливе зниження гіпотензивної дії.

На підставі досвіду застосування інших препаратів, що впливають на РААС, одночасне застосування препарату Твінста і калійзберігаючих діуретиків, калійвмісних добавок, калійвмісної харчової солі, інших засобів, що підвищують вміст калію в крові (наприклад, гепарину), може призводити до гіперкаліємії. Тому застосування подібних комбінацій вимагає дотримання обережності і контролю вмісту калію в крові.

Телмісартан

При одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами можливе посилення гіпотензивного ефекту. В одному дослідженні при комбінованому застосуванні телмісартану і раміприлу спостерігалося збільшення AUC0-24 і Cmax раміприлу і раміприлату в 2.5 рази. Клінічна значущість цієї взаємодії не встановлена.

Подвійна блокада РААС (наприклад, одночасне застосування інгібітора АПФ або аліскірену, прямого інгібітора реніну з антагоністами рецепторів ангіотензину II) не рекомендується через можливе порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність).

Відзначалося зворотне збільшення концентрації літію в крові, що супроводжувалося токсичними явищами при застосуванні одночасно з інгібіторами АПФ. У рідкісних випадках подібні зміни зареєстровані при призначенні антагоністів рецептора ангіотензину II, зокрема, телмісартану. При одночасному застосуванні препаратів літію і антагоністів рецептора ангіотензину II рекомендується проводити визначення вмісту літію в крові.

НПЗП, включаючи ацетилсаліцилову кислоту (у дозах, що застосовуються як протизапальний засіб), інгібітори ЦОГ-2 і неселективні НПЗП можуть викликати розвиток гострої ниркової недостатності у пацієнтів зі зниженим ОЦК. Препарати, що впливають на активність РААС, в т.ч. телмісартан, можуть мати синергічний ефект. У пацієнтів, які отримують НПЗП і телмісартан, на початку лікування слід компенсувати ОЦК і провести дослідження функції нирок.

При одночасному застосуванні НПЗП і антигіпертензивних препаратів, подібних телмісартану, повідомлялося про зменшення антигіпертензивного ефекту шляхом інгібування судинорозширювального ефекту простагландинів.

Не виявлено клінічно значущої взаємодії з дигоксином, варфарином, гідрохлоротіазидом, глібенкламідом, симвастатином, ібупрофеном, парацетамолом і амлодипіном. Відзначено збільшення середньої концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому на 20% (в одному випадку на 39%). При одночасному застосуванні телмісартану і дигоксину доцільно проводити періодичне визначення концентрації дигоксину в крові.

Амлодипін

Одночасне застосування препарату Твінста з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів в результаті підвищення біодоступності амлодипіну може посилюватися його антигіпертензивна дія.

У дослідженні у пацієнтів похилого віку було показано, що дилтіазем інгібує метаболізм амлодипіну, ймовірно впливаючи на CYP3A4 (концентрації амлодипіну в плазмі крові збільшуються приблизно на 50% і посилюється ефект амлодипіну). Не можна виключити, що більш активні інгібітори CYP3A4 (такі як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть збільшувати концентрації амлодипіну в плазмі крові в більшій мірі, ніж дилтіазем.

Одночасне застосування з індукторами ізоферменту CYP3A4 (протисудомні препарати (наприклад, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum)) може призвести до зниження концентрацій амлодипіну в плазмі крові. Показано регулярне медичне спостереження. Під час застосування індукторів CYP3A4, а також після їх відміни рекомендується (по можливості) зміна дози амлодипіну.

Одночасне застосування симвастатину в дозі 80 мг з амлодипіном, незалежно від дози, сприяє збільшенню експозиції симвастатину до 77% у порівнянні з монотерапією симвастатином. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу.

При одночасному застосуванні амлодипін може підвищувати системну експозицію циклоспорину або тасонерміна. У таких випадках рекомендується регулярний контроль концентрації циклоспорину або тасонерміна в крові і корекція дози при необхідності.

Встановлена безпека одночасного застосування амлодипіну з тіазидними діуретиками, бета-адреноблокаторами, інгібіторами АПФ, нітратами тривалої дії, нітрогліцерином (застосовуваним сублінгвально), НПЗП, антибіотиками і гіпоглікемічними препаратами для прийому всередину.

При одночасному застосуванні амлодипіну і силденафілу показано, що кожен препарат мав незалежну антигіпертензивну дію.

Додаткова інформація

Одночасне застосування у 20 здорових добровольців 240 мл соку грейпфрута з одноразовою дозою амлодипіну 10 мг, прийнятою всередину, не призводило до суттєвого впливу на фармакокінетичні властивості амлодипіну.

Одночасне застосування амлодипіну з циметидином не мало суттєвого впливу на фармакокінетику амлодипіну.

Одночасне застосування амлодипіну з аторвастатином, дигоксином або варфарином суттєво не впливало на фармакокінетику або фармакодинаміку цих препаратів.

Таблетки, 5+40 мг, 10+40 мг, 5+80 мг, 10+80 мг. По 7 табл. у блістері з Аl/Аl фольги.

По 2 або 4 бл. поміщають у картонну пачку.