Арава

Імуномодулююче, імунодепресивне, антипроліферативне, протизапальне.

Арава належить до класу базисних протиревматичних препаратів і має антипроліферативні, імуномодулюючі, імуносупресивні та протизапальні властивості. Активний метаболіт лефлуноміду А771726 інгібує фермент дегідрооротатдегідрогеназу і має антипроліферативну активність. А771726 в умовах in vitro гальмує викликану мітогенами проліферацію і синтез ДНК Т-лімфоцитів. Антипроліферативна активність А771726 проявляється, ймовірно, на рівні біосинтезу піримідину, оскільки додавання в клітинну культуру уридину усуває гальмуючу дію метаболіту А771726. З використанням радіоізотопних лігандів показано, що А771726 вибірково зв'язується з ферментом дегідрооротатдегідрогеназою, чим пояснюється його властивість гальмувати цей фермент і проліферацію лімфоцитів на стадії G1. Проліферація лімфоцитів є одним з ключових етапів розвитку ревматоїдного артриту (РА).

Одночасно А771726 гальмує експресію рецепторів до ІЛ-2 (СВ-25) і антигенів ядра Ki-67 і PCNA, пов'язаних з клітинним циклом.

Терапевтична дія лефлуноміду була показана на кількох експериментальних моделях аутоімунних захворювань, включаючи РА.

Лефлуномід зменшує симптоми і уповільнює прогресування ураження суглобів при активній формі РА.

Терапевтичний ефект зазвичай проявляється через 4–6 тижнів і може наростати в подальшому протягом 4–6 місяців.

Всмоктування і розподіл

При прийомі всередину абсорбується від 82% до 95% препарату. Лефлуномід можна приймати разом з їжею. Лефлуномід швидко перетворюється в свій активний метаболіт А771726 (первинний метаболізм в стінці кишечника і метаболізм при "першому проходженні" через печінку). У плазмі, сечі або калі були помічені лише слідові кількості незміненого лефлуноміду. Єдиним визначеним метаболітом є А771726, відповідальний за основні властивості препарату in vivo.

Після одноразово прийнятої дози Cmax А771726 визначається через 1-24 год. Через дуже тривалий T1/2 А771726 (близько 2 тижнів) використовувалася навантажувальна доза 100 мг на день протягом 3-х днів. Це дозволило швидко досягти рівноважного стану плазмової концентрації А771726. Без навантажувальної дози для досягнення Css знадобився б 2-місячний прийом препарату. У дослідженнях з багаторазовим призначенням препарату фармакокінетичні параметри А771726 були дозозалежними в діапазоні доз від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов'язаний з плазмовою концентрацією А771726 і добовою дозою лефлуноміду. При добовій дозі 20 мг середні плазмові концентрації A771726 при рівноважному стані мали значення 35 мкг/мл.

У плазмі відбувається швидке зв'язування А771726 з альбумінами. Незв'язана фракція А771726 становить приблизно 0.62%. Зв'язування А771726 більш варіабельне і дещо знижується у хворих на ревматоїдний артрит або хронічну ниркову недостатність.

Метаболізм

Лефлуномід метаболізується до одного головного (А771726) і кількох другорядних метаболітів, включаючи 4-трифлуорометилаланін. Біотрансформація лефлуноміду в А771726 і подальший метаболізм самого А771726 контролюються кількома ферментами і відбуваються в мікросомальних та інших клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) і рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450) показали, що in vivo CYP-ензими залучені в метаболізм лефлуноміду лише в незначній мірі.

Виведення

Виведення А771726 з організму повільне і характеризується кліренсом 31 мл/год. Лефлуномід виводиться з калом (ймовірно за рахунок біліарної екскреції) і з сечею. T1/2 становить близько 2 тижнів.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, які перебувають на хронічному амбулаторному перитонеальному діалізі, подібна до такої у здорових добровольців.

Більш швидке виведення А771726 спостерігається у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, що пов'язано не з екстракцією препарату в діалізат, а з витісненням його з зв'язку з білком. Хоча кліренс А771726 збільшується приблизно в 2 рази, кінцевий T1/2 є подібним до такого у здорових осіб, оскільки одночасно збільшується Vd.

Дані про фармакокінетику препарату у хворих з печінковою недостатністю відсутні.

Фармакокінетика у осіб молодше 18 років не вивчалася.

У пацієнтів похилого віку (65 років і старше) фармакокінетичні дані приблизно відповідають середній віковій групі.

Для дорослих:

Як базисний засіб для лікування у дорослих таких захворювань, як:
- ревматоїдний артрит (активна форма — з метою зменшення симптомів захворювання і затримки розвитку структурних пошкоджень суглобів);
- псоріатичний артрит (активна форма).

- порушення функції печінки;
- тяжкі імунодефіцитні стани (в т.ч. СНІД);
- виражені порушення кістковомозкового кровотворення або виражена анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія в результаті інших причин (крім ревматоїдного артриту і псоріатичного артриту);
тяжкі, неконтрольовані інфекції;
- ниркова недостатність середнього і тяжкого ступеня (через малий досвід клінічного застосування);
- виражена гіпопротеїнемія (в т.ч. при нефротичному синдромі);
- вагітність;
- період лактації (період грудного вигодовування);
- дітородний вік у жінок, які не збираються або не здатні користуватися надійними способами контрацепції в період лікування лефлуномідом, і потім до тих пір, поки плазмовий рівень активного метаболіту залишається вище 0.02 мг/л;
- чоловіки, які збираються зачати дитину (вони повинні бути попереджені про можливий несприятливий вплив лефлуноміду на сперматозоїди майбутнього батька) (Під час лікування лефлуномідом необхідно використовувати надійні способи контрацепції);
- вік пацієнтів менше 18 років (відсутність даних по ефективності і безпеці в цій групі хворих);
- підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю:
- пацієнти з інтерстиціальними захворюваннями легень (підвищений ризик розвитку інтерстиціального ураження легень);
- пацієнти з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією і порушеннями кістковомозкового кровотворення в анамнезі; пацієнти, які нещодавно отримували або отримують одночасно з лефлуномідом лікарські препарати з імуносупресивною або гематотоксичною дією; пацієнти з не пов'язаними з ревматоїдним артритом значними відхиленнями від норми гематологічних показників до початку лікування лефлуномідом (потрібен частий гематологічний контроль);
- вік більше 60 років, одночасне застосування інших нейротоксичних препаратів і цукровий діабет (підвищений ризик розвитку периферичної невропатії);
- ниркова недостатність легкого ступеня (КК менше 80 мл/хв, але більше 50 мл/хв) (обмежений досвід клінічного застосування).

Препарат Арава може призначатися пацієнтам тільки після ретельного медичного обстеження.

Загальні застереження

Внаслідок тривалого періоду напіввиведення активного метаболіту лефлуноміду (А771726) навіть при припиненні лікування лефлуномідом можуть виникнути або зберігатися серйозні небажані реакції (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або тяжкі імунологічні/алергічні реакції). Якщо розвивається серйозна небажана реакція, або якщо буде потрібно швидке виведення з організму активного метаболіту А771726 з якої-небудь іншої причини, слід застосовувати процедуру прискореного виведення препарату з використанням активованого вугілля

При підозрі на тяжкі імунологічні/алергічні реакції для досягнення швидкого і ефективного виведення цього метаболіту може знадобитися більш тривале застосування активованого вугілля. Одночасне застосування теріфлуноміду з лефлуномідом не рекомендується, оскільки лефлуномід є спорідненою сполукою теріфлуноміду.

Реакції з боку печінки

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу спорідненість до білків і виводиться шляхом метаболізму в печінці і секреції з жовчю, а також може чинити гепатотоксичну дію, пацієнтам з порушенням функції печінки приймати лефлуномід не слід. У пацієнтів з захворюваннями печінки, застосування лефлуноміду не рекомендується.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку тяжкого ураження печінки, в окремих випадках з летальним наслідком, при лікуванні лефлуномідом. Більшість цих випадків спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування. Хоча не встановлено причинний зв'язок цих небажаних реакцій з лефлуномідом, і в більшості випадків було кілька додаткових підозрілих факторів, точне виконання рекомендацій щодо контролю лікування вважається обов'язковим.

До початку лікування, а також, принаймні, 1 раз на місяць в перші 6 місяців лікування і потім, через кожні 6-8 тижнів, слід перевіряти активність АЛТ в крові.

Рекомендації щодо корекції режиму дозування або припинення прийому препарату залежно від вираженості і стійкості підвищення активності АЛТ

При підтвердженому підвищенні АЛТ, що перевищує верхню межу норми в 2-3 рази, можливо продовження прийому лефлуноміду при зниженні дози з 20 мг до 10 мг за умови ретельного контролю цього показника.

Якщо 2-3-кратне перевищення верхньої межі норми АЛТ зберігається, або якщо є непідтверджене підвищення активності АЛТ, що перевищує верхню межу норми більше ніж в 3 рази, прийом лефлуноміду повинен бути припинений. Для більш швидкого зниження концентрації активного метаболіту А771726 слід почати застосування активованого вугілля за процедурою прискореного виведення

Через можливі додаткові гепатотоксичні реакції рекомендується утриматися від прийому етанолу при лікуванні лефлуномідом.

Гематотоксичні та імунні реакції

У пацієнтів з наявністю анемії, лейкопенії і/або тромбоцитопенії, а також у пацієнтів з порушеннями функції кісткового мозку або з ризиком пригнічення функції кісткового мозку, зростає ризик виникнення гематологічних небажаних реакцій.

Повний клінічний аналіз крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, повинен проводитися до початку лікування лефлуномідом, а також 1 раз на місяць протягом перших 6 місяців лікування і потім кожні 6-8 тижнів.

Частий контроль гематологічних показників (загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу і кількість тромбоцитів) повинен проводитися в наступних випадках:

- у пацієнтів, які нещодавно приймали або одночасно приймають імуносупресивні лікарські засоби або лікарські засоби з токсичною дією на кров, а також при прийомі цих лікарських
засобів після закінчення лікування лефлуномідом без проведення процедури прискореного виведення препарату;

- у пацієнтів з наявністю в анамнезі відповідних відхилень з боку крові;

- у пацієнтів з відповідними змінами в аналізах крові до початку лікування, не пов'язаними з запальними захворюваннями суглобів.

У разі розвитку серйозних гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію, необхідно припинити прийом лефлуноміду і будь-якого іншого супутнього препарату, що пригнічує кістковомозкове кровотворення, і почати процедуру прискореного виведення препарату. Незважаючи на відсутність клінічних даних, через потенційну можливість імуносупресії, прийом лефлуноміду не рекомендований пацієнтам, які мають такі захворювання:

- тяжкий імунодефіцит (наприклад, СНІД);

- виражене порушення функції кісткового мозку;

- тяжкі інфекції.

Інфекції

Відомо, що препарати, подібні до лефлуноміду і які мають імуносупресивні властивості, сприяють тому, що пацієнти стають більш сприйнятливими до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (інфекції, викликані грибами і мікроорганізмами, здатними викликати інфекції тільки в умовах зниження імунітету). Виниклі інфекційні захворювання протікають, як правило, тяжко і вимагають раннього і інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися перервати лікування лефлуномідом і почати процедуру прискореного виведення препарату.

Перед початком лікування всі пацієнти повинні бути перевірені на наявність активного і неактивного (латентного) туберкульозу. Необхідно ретельно моніторити пацієнтів з туберкульозом через ризик активації інфекції.

Реакції з боку дихальної системи

При терапії лефлуномідом були відзначені рідкісні випадки інтерстиціальних захворювань легень. Ризик їх виникнення зростає у пацієнтів з наявністю в анамнезі інтерстиціальних захворювань легень. Інтерстиціальні захворювання легень є захворюваннями з потенційним летальним наслідком, які можуть виникати гостро під час лікування лефлуномідом. Такі симптоми як кашель і задишка можуть стати причиною для припинення терапії лефлуномідом і подальшого відповідного обстеження.

Периферична нейропатія

Були повідомлення про випадки розвитку периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували лікування лефлуномідом, яка у більшості пацієнтів після припинення прийому лефлуноміду розв'язувалася, але у деяких пацієнтів симптоматика зберігалася. Вік старше 60 років, супутній прийом нейротоксичних препаратів і цукровий діабет можуть підвищити ризик розвитку периферичної нейропатії. 

Порушення функції нирок

На даний момент недостатньо досвіду для спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування у пацієнтів з порушеною функцією нирок. При призначенні лефлуноміду пацієнтам даної категорії слід дотримуватися обережності. Слід враховувати, що активний метаболіт лефлуноміду А771726 має високу зв'язок з білками крові.

Шкірні реакції

У разі розвитку виразкового стоматиту слід припинити прийом лефлуноміду.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу або лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами (DRESS-синдром) у пацієнтів, які отримували лефлуномід. Якщо у пацієнта, який приймає лефлуномід, розвиваються будь-які з цих реакцій, слід припинити прийом лефлуноміду і негайно почати процедуру прискореного виведення препарату.

Артеріальний тиск

Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролювати артеріальний тиск, оскільки під час лікування лефлуномідом можливо його підвищення.

Спотворення результатів визначення вмісту в сироватці крові іонізованого кальцію

Під час лікування лефлуномідом і/або теріфлуномідом (активним метаболітом лефлуноміду) можливо спотворення результатів визначення вмісту в сироватці крові іонізованого кальцію у вигляді хибного зниження цього показника.

Спотворення проявляється при використанні певного обладнання для оцінки вмісту іонізованого кальцію (зокрема, аналізатора газового складу крові). Таким чином, зниження рівня іонізованого кальцію у пацієнта, який отримує лікування лефлуномідом або теріфлуномідом, може не відповідати дійсності. При сумнівних результатах дослідження рекомендується визначення концентрації кальцію в сироватці крові з поправкою на рівень загального альбуміну.

Рекомендації для чоловіків

Відсутні підтвердження підвищеного ризику фетотоксичної дії (пов'язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди батька) при застосуванні лефлуноміду чоловіками. Експериментальні дослідження на тваринах щодо оцінки специфічного ризику цієї небажаної реакції не проводили.

Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ: дуже часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, але

Симптоми

Повідомлялося про хронічне передозування у пацієнтів, які отримували лефлуномід у дозі, до 5 разів перевищуючу рекомендовану добову дозу, а також про гостре передозування у дорослих і дітей. У більшості випадків передозування не повідомлялося про розвиток небажаних реакцій. Виникаючі небажані реакції були співставні з профілем безпеки лефлуноміду. Найбільш часто спостережуваними небажаними реакціями були діарея, біль у животі, лейкопенія, анемія і підвищення активності «печінкових» ферментів.

Лікування

У разі передозування або токсичності рекомендується приймати активоване вугілля, щоб прискорити виведення препарату з організму. Показано, що введення активованого вугілля (порошку, перетвореного в суспензію) перорально або через шлунковий зонд (50 г кожні 6 годин протягом доби) зменшувало концентрацію активного метаболіту А771726 в плазмі крові на 37 % через 24 год і на 48 % через 48 год.

Процедуру прискореного виведення препарату можна повторити за клінічними показаннями.

Дослідження з гемодіалізом і хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом (ХАПД) показали, що головний метаболіт лефлуноміду А771726 не виводиться за допомогою діалізу.

Посилення побічних реакцій може мати місце у разі недавнього або супутнього застосування гепатотоксичних (включаючи алкоголь) або гематотоксичних і імуносупресивних препаратів або коли прийом цих препаратів починають після лікування лефлуномідом без процедури "відмивання".

Не було виявлено ніякої фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг/добу) і метотрексатом (10-25 мг/тиж.). Однак у деяких (у 5 з 30) пацієнтів з ревматоїдним артритом при одночасному прийомі лефлуноміду (10 - 20 мг/добу) і метотрексату (10-25 мг/тиж.) спостерігалося 2-3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові, а у інших 5 пацієнтів спостерігалося більше, ніж 3-кратне підвищення активності печінкових ферментів у крові. У всіх випадках ці явища зникали, у одних при продовженні прийому обох препаратів, а у інших після припинення прийому лефлуноміду. Пацієнтам, які отримують лефлуномід, не рекомендується призначати колестирамін або активоване вугілля, оскільки це призводить до швидкого і значного зниження концентрації А771726 (активного метаболіту лефлуноміду) в плазмі крові. Вважається, що це обумовлено порушенням кишково-печінкової рециркуляції А771726 і/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

Якщо пацієнт вже приймає НПЗП і/або кортикостероїди, їх можна продовжувати приймати після початку лікування лефлуномідом.

Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду і його метаболітів, точно не відомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому P450) показало відсутність суттєвої взаємодії. Після супутнього введення одноразової дози лефлуноміду суб'єктам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому P450), Cmax А771726 зросли приблизно на 40%, тоді як AUC суттєво не змінилася. Механізм цього ефекту не ясний.

Дослідження in vitro показали, що А771726 пригнічує активність ізоферменту CYP2C9. Лікарськими препаратами, метаболізуючимися за участю ізоферменту CYP2C9, є фенітоїн, толбутамід, варфарин і багато НПЗП. У клінічних дослідженнях не спостерігалося ніяких проблем при спільному введенні лефлуноміду і НПЗП (метаболізуючихся CYP2C9). З особливою обережністю слід застосовувати препарат Арава з іншими препаратами, метаболізуючимися CYP2C9 (фенітоїн, варфарин, толбутамід). Повідомлялося про збільшення протромбінового часу при одночасному застосуванні лефлуноміду з варфарином.

У дослідженні, в якому лефлуномід давали здоровим добровольцям жіночої статі спільно з трифазними пероральними контрацептивами, що містять 30 мкг етинілестрадіолу, ніякого зниження контрацептивного ефекту не відзначено, а фармакокінетика А771726 повністю вкладалася в передбачений діапазон.

На даний момент немає даних по спільному застосуванню лефлуноміду з протималярійними препаратами, що використовуються в ревматології (хлорохін і гідроксихлорохін), препаратами золота (в/м або перорально), D-пеніциламіном, азатіоприном і іншими імунодепресивними лікарськими засобами (за винятком метотрексату). Невідомий ризик, пов'язаний з проведенням комплексної терапії, особливо при тривалому лікуванні. Оскільки такого роду терапія може призвести до розвитку додаткової або навіть синергічної токсичності (гепато- або гематоксичності), комбінації цього препарату з іншими базисними препаратами (наприклад, метотрексатом) небажані. Недавнє супутнє або подальше використання потенційно мієлотоксичних засобів може бути пов'язане з більшою мірою ризику гематологічних реакцій. Імунодепресанти підвищують ризик розвитку інфекцій, а також злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань.

Вакцинація

Немає ніяких клінічних даних щодо ефективності і безпеки вакцинації в умовах терапії лефлуномідом. Тим не менш, не рекомендується проводити вакцинацію живими вакцинами. При плануванні вакцинації живими вакцинами після відміни препарату Арава слід враховувати тривалий T1/2 лефлуноміду.

Таблетки, вкриті оболонкою, 10 мг, 20 мг і 100 мг.

Для дозувань 10 і 20 мг: по 30 табл. в ПЕ флаконі з навинчуваною кришкою. Кришка оснащена контейнером з вологопоглинаючою речовиною. По 1 фл. поміщають в картонну пачку.

Для дозування 100 мг: по 3 табл в блістері, що складається з ламінованої алюмінієвої фольги. По 1 блістеру поміщають в картонну пачку.