Атомоксетин

Симпатоміметичне.

Механізм дії

Атомоксетин є високоселективним потужним інгібітором пресинаптичного переносника норадреналіну. Атомоксетин має мінімальну спорідненість до інших норадренергічних рецепторів або до переносників, або рецепторів інших нейротрансмітерів.

Фармакологічні ефекти

Атомоксетин має два основних окислювальних метаболіти: 4-гідроксиатомоксетин і N-десметилатомоксетин. 4-Гідроксиатомоксетин рівноцінний атомоксетину як інгібітор переносника норадреналіну, але на відміну від атомоксетину цей метаболіт може чинити деякий інгібуючий вплив і на переносника серотоніну. Однак, більша частина 4-гідроксиатомоксетину піддається подальшому метаболізму, в результаті чого його концентрація в плазмі сильно знижується (1% від концентрації атомоксетину у пацієнтів з високою швидкістю метаболізму і 0,1% від концентрації атомоксетину у пацієнтів з низькою швидкістю метаболізму). Як наслідок, прояв інгібуючого ефекту 4-гідроксиатомоксетину на переносника серотоніну малоймовірний. N-Десметилатомоксетин має значно меншу фармакологічну активність порівняно з атомоксетином. Цей метаболіт в рівноважному стані циркулює в плазмі крові в нижчих концентраціях у пацієнтів з високою швидкістю метаболізму і в концентрації, порівнянній з вихідним препаратом, у пацієнтів з низькою швидкістю метаболізму.

Атомоксетин не належить до психостимуляторів і не є похідним амфетаміну. Для оцінки потенційного зловживання було проведено рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, результати якого показали, що прийом атомоксетину не супроводжується ознаками стимуляції або ейфорії.

Клінічна ефективність і безпека

Пацієнти дитячого та підліткового віку

Ефективність короткочасної терапії синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у дітей та підлітків була встановлена в шести рандомізованих, подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю від шести до дев'яти тижнів. У кожному з шести досліджень атомоксетин статистично значно перевершував плацебо в зменшенні ознак і вираженості симптомів СДУГ.

Ефективність підтримуючої терапії атомоксетином у дітей та підлітків була продемонстрована в 1 річному плацебо-контрольованому дослідженні (близько 3-х місяців відкритого короткострокового лікування з подальшими 9 місяцями подвійного-сліпого, плацебо-контрольованого підтримуючого лікування). У дітей та підлітків під час тривалого лікування слід проводити періодичну оцінку користі проведеної терапії.

Атомоксетин був ефективний як у вигляді одноразової добової дози, так і у вигляді розділеної дози, прийнятої вранці та пізно вдень/рано ввечері.

Дорослі пацієнти

Ефективність короткострокового лікування дорослих пацієнтів була встановлена в шести рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю від десяти до шістнадцяти тижнів. У кожному з шести досліджень атомоксетин статистично значно перевершував плацебо в зменшенні вираженості ознак і симптомів СДУГ. Довгострокова ефективність була підтверджена в 2 шестимісячних плацебо-контрольованих дослідженнях.

У двох з шести досліджень короткострокового лікування брали участь пацієнти з СДУГ і супутнім алкоголізмом або соціальним тривожним розладом. В обох дослідженнях спостерігалося полегшення симптомів СДУГ. При цьому, в дослідженні з супутнім зловживанням алкоголем відмінностей між атомоксетином і плацебо щодо поведінки, що стосується вживання алкоголю, не було відзначено, а в дослідженні з супутньою тривожністю, супутній стан тривожності на фоні лікування атомоксетином не погіршився.

Ефективність підтримуючої терапії у дорослих була продемонстрована в дослідженні з 24-тижневим періодом початкового активного лікування. Далі пацієнти, у яких спостерігалася клінічно значуща відповідь на першому етапі терапії, отримували атомоксетин або плацебо протягом додаткових 6 місяців подвійного сліпого дослідження. Підтримання клінічно значущої відповіді на терапію спостерігалося у 64,3% пацієнтів, які отримували атомоксетин, порівняно з 50,0%, які отримували плацебо.

В дослідженні тривалості інтервалу QT/QTc у дорослих здорових добровольців з низькою активністю ізоферменту CYP2D6, які приймали атомоксетин у дозі до 60 мг двічі на день, було показано, що при максимальній очікуваній концентрації атомоксетину в крові вплив атомоксетину на тривалість інтервалу QTc не мав суттєвих відмінностей від ефекту плацебо. Було відзначено невелике подовження інтервалу QTc при підвищенні концентрації атомоксетину в крові.

Фармакокінетика у дітей та підлітків схожа з фармакокінетикою у дорослих. Фармакокінетика атомоксетину у дітей до 6 років не вивчалася.

Всмоктування

Атомоксетин швидко і майже повністю всмоктується після прийому внутрішньо, досягаючи максимальної концентрації (Cmax) в плазмі приблизно через 1–2 години. Абсолютна біодоступність атомоксетину після прийому внутрішньо варіює від 63% до 94% залежно від індивідуальних особливостей пресистемного метаболізму. Фармакокінетичні параметри атомоксетину не залежать від прийому їжі.

Розподіл

Атомоксетин добре розподіляється в організмі і має високу спорідненість (98%) до білків плазми, в першу чергу до альбуміну.

Метаболізм

Атомоксетин переважно метаболізується ізоферментом CYP2D6. У людей з низькою активністю ізоферменту CYP2D6 концентрація атомоксетину в плазмі вища, експозиція (AUC) приблизно в 10 разів більша, а Cmax приблизно в 5 разів більша, ніж у людей з нормальною активністю ізоферменту CYP2D6. Основним окисленим метаболітом є 4-гідроксиатомоксетин, який швидко піддається глюкуронуванню. 4-гідроксиатомоксетин має таку ж фармакологічну активність, як і вихідний препарат, але його концентрація в плазмі крові значно нижча. Незважаючи на те, що 4-гідроксиатомоксетин утворюється головним чином за допомогою ізоферменту CYP2D6, у осіб з низькою активністю цього ферменту зазначений метаболіт може утворюватися за участю деяких інших ізоферментів цитохрому Р450, але з більш повільною швидкістю. Атомоксетин у терапевтичних дозах не має здатності до інгібування або індукції ізоферменту CYP2D6.

Ізоферменти цитохрому Р450

Атомоксетин не викликає клінічно значущого інгібування або індукції ізоферментів системи цитохрому Р450, включаючи CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 і CYP2C9.

Виведення

Середній період напіввиведення атомоксетину після прийому внутрішньо становить 3,6 години у людей з нормальною активністю ізоферменту CYP2D6 і 21 година у людей з низькою активністю ізоферменту CYP2D6. Атомоксетин виводиться в основному нирками у вигляді 4-гідроксиатомоксетин-О-глюкуроніду.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика атомоксетину лінійна в діапазоні вивчених доз як у людей з нормальною, так і з низькою активністю ізоферменту CYP2D6.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю і нормальною активністю ізоферменту CYP2D6 спостерігалося зниження кліренсу і збільшення експозиції атомоксетину (AUC збільшувалася в 2 рази при печінковій недостатності середнього ступеня і в 4 рази при печінковій недостатності тяжкого ступеня), а також подовження періоду напіввиведення, порівняно зі здоровими добровольцями з групи контролю з такою ж активністю ізоферменту CYP2D6. У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього і тяжкого ступеня тяжкості (клас B і C за класифікацією Чайлд-П'ю), початкові і цільові дози атомоксетину слід скоригувати.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (ХНН) середні значення концентрації атомоксетину в плазмі крові були, як правило, вищі середніх значень концентрації у здорових добровольців, спостерігалося збільшення Cmax (на 7% порівняно зі здоровими добровольцями) і AUC (на -65% порівняно зі здоровими добровольцями). Однак після корекції дози на масу тіла відмінності між двома групами зводяться до мінімуму. Фармакокінетика атомоксетину і його метаболітів у осіб з термінальною стадією ХНН не вимагає підбору дози.

Для дорослих:

Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у дітей 6 років і старше, підлітків і дорослих у складі комплексної терапії. Лікування повинно бути розпочато спеціалістом з лікування СДУГ, таким як педіатр, дитячий/підлітковий психіатр або психіатр. Діагноз СДУГ повинен відповідати прийнятим діагностичним критеріям.

У дорослих наявність симптомів СДУГ, що існували в дитинстві, повинно бути підтверджено. Бажано підтвердження діагнозу третьою стороною. Діагноз не може бути поставлений лише при наявності одного або декількох симптомів СДУГ. На підставі клінічного висновку, пацієнти повинні мати СДУГ, як мінімум, середнього ступеня тяжкості, яке проявляється функціональною недостатністю середнього ступеня і вище більш ніж в одній соціальній сфері (наприклад, і вдома, і на роботі).

Додаткова інформація для безпечного застосування препарату

Комплексна терапія, як правило, включає психологічні, освітні та соціальні заходи, і спрямована на стабілізацію стану пацієнтів з поведінковим синдромом, що характеризується симптомами, які можуть включати в хронічному анамнезі недостатність концентрації уваги, відволікання, емоційну нестабільність, імпульсивність, помірну або тяжку гіперактивність, незначні неврологічні ознаки і відхилення від норми результатів ЕЕГ. Здатність до навчання Може бути, як знижена, так і ні.

Фармакологічне лікування показане не всім пацієнтам з СДУГ і рішення про застосування препарату повинно бути засноване на дуже ретельній оцінці ступеня тяжкості симптомів, їх стійкості і погіршення стану пацієнта відносно його віку.

- Підвищена чутливість до атомоксетину або до будь-якої речовини, що входить до складу препарату.

- Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази (ІМАО). Атомоксетин не слід застосовувати протягом, як мінімум, 2 тижнів після припинення терапії ІМАО. Лікування препаратами ІМАО не слід починати протягом 2 тижнів після відміни атомоксетину.

- Атомоксетин не слід застосовувати у пацієнтів з закритокутовою глаукомою, в клінічних дослідженнях застосування атомоксетину було пов'язано з збільшенням частоти виникнення мідріазу.

- Атомоксетин не слід застосовувати у пацієнтів з тяжкими серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями. Тяжкі серцево-судинні захворювання можуть включати тяжку гіпертензію, серцеву недостатність, атеросклероз, стенокардію, гемодинамічно значущі вроджені вади серця, кардіоміопатію, інфаркт міокарда, потенційно небезпечні для життя аритмії і каналопатії (порушення, викликані дисфункцією іонних каналів). Тяжкі порушення мозкового кровообігу можуть включати аневризму судин головного мозку або інсульт.

- Феохромоцитома, в тому числі в анамнезі.

З обережністю:
У хворих з артеріальною гіпертензією, тахікардією, вродженим синдромом подовження інтервалу QT, набутим синдромом подовження інтервалу QT, при наявності в анамнезі вказівок на збільшення тривалості інтервалу QT у родичів пацієнта, з іншими серцево-судинними захворюваннями, тяжкими фізичними навантаженнями, одночасним прийомом психостимуляторів, раптовою серцевою смертю в сімейному анамнезі, порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, судомними нападами в анамнезі, а також при станах, які можуть призводити до артеріальної гіпотензії, з тяжкою печінковою недостатністю

З обережністю слід застосовувати у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, тахікардією, з серцево-судинними захворюваннями, порушенням мозкового кровообігу, а також при будь-якому стані, яке може призвести до розвитку артеріальної гіпотензії, оскільки відзначені випадки ортостатичної гіпотензії.

Атомоксетин може викликати артеріальну гіпертензію у хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності.

Симптоми СДУГ у вигляді порушеної уваги та гіперактивності (виявлені більш ніж в одній соціальній сфері, наприклад, і вдома, і в школі) можуть проявлятися як недостатність концентрації, відволікання, надмірна нетерплячість, імпульсивність, неорганізованість, неусидливість та інші схожі розлади поведінки. Діагноз СДУГ повинен відповідати критеріям МКХ-10.

В клінічних дослідженнях у дітей та підлітків на фоні застосування атомоксетину підвищувалася ймовірність розвитку суїцидальних думок.

В рідкісних випадках у пацієнтів на фоні прийому атомоксетину відзначалися алергічні реакції - висип, ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

Атомоксетин не слід застосовувати протягом мінімум 2 тижнів після відміни інгібіторів МАО. Лікування інгібіторами МАО не слід починати протягом 2 тижнів після відміни атомоксетину.

У багатьох пацієнтів, які приймають атомоксетин, відзначалося деяке збільшення ЧСС (в середньому на <10 уд./хв) і/або підвищення АТ (в середньому на <5 мм рт.ст.). В більшості випадків ці зміни не мали клінічно значущого ефекту. Також відзначені випадки ортостатичної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки серйозних порушень функції печінки на фоні прийому атомоксетину (описані два випадки вираженого підвищення рівня ферментів печінки і білірубіну на 2 млн. пацієнтів). У пацієнтів з проявами жовтяниці або виявленими лабораторними показниками, що свідчать про порушення функції печінки атомоксетин слід відмінити.

Ефективність лікування атомоксетином більше 18 місяців і безпека лікування більше 2 років не були оцінені систематично.

Пацієнтам (особливо дітям і підліткам), які отримують лікування з приводу СДУГ, потрібне спостереження щодо появи у них агресивної поведінки або ворожості.

Пацієнтам, які приймають атомоксетин, потрібне спостереження у зв'язку з ризиком появи наступних симптомів: тривога, ажитація, панічні атаки, безсоння, дратівливість, імпульсивність, акатизія, гіпоманія і манія.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Пацієнтам слід проявляти обережність при керуванні небезпечними механічними засобами, в т.ч. автомобілем, до тих пір, поки вони не будуть впевнені, що атомоксетин не викликає ніяких порушень.

Побічні ефекти у пацієнтів з низьким метаболізмом: зниження апетиту, безсоння, порушення якості сну, енурез, поганий настрій, тремор, раннє ранкове пробудження, кон'юнктивіт, непритомність, мідріаз.

З боку травної системи: дуже часто - зниження апетиту, сухість у роті, нудота; часто - болі в животі, запор, диспепсія, метеоризм.

З боку ЦНС: дуже часто - безсоння; часто - раннє ранкове пробудження, зниження лібідо, порушення сну, запаморочення, порушення якості сну, синусний головний біль, сонливість.

З боку серцево-судинної системи: часто - припливи (крові), відчуття серцебиття, тахікардія; іноді - відчуття холоду в нижніх кінцівках; дуже рідко - периферичні судинні реакції і/або синдром Рейно і ризик рецидиву синдрому Рейно. В плацебо-контрольованих дослідженнях у дорослих, які отримували атомоксетин відзначалося середнє підвищення ЧСС на 6 уд./хв, і середнє підвищення систолічного (близько 3 мм рт.ст.) і діастолічного (близько 1 мм рт.ст.) АТ порівняно з плацебо.

З боку сечовидільної системи: часто - утруднене сечовипускання, затримка сечовипускання.

З боку статевої системи: часто - дисменорея, порушення еякуляції, відсутність еякуляції, порушення ерекції, еректильна дисфункція, порушення менструального циклу, порушення оргазму, простатит; дуже рідко - за даними спонтанних повідомлень - болісна або тривала ерекція.

Дерматологічні реакції: часто - дерматит, підвищена пітливість.

Інші: часто - слабкість, озноб, зниження маси тіла.

Симптоми: є обмежений клінічний досвід передозування в випробуваннях атомоксетину. В постмаркетинговий період були зареєстровані фатальні випадки, що включають передозування при змішаному прийомі внутрішньо атомоксетину і принаймні ще одного ЛЗ. Повідомлень про летальний результат, пов'язаний з передозуванням одного атомоксетину, включаючи навмисне передозування в кількості до 1400 мг, не надходило. В деяких випадках передозування атомоксетину повідомлялося про судоми. Найбільш частими симптомами, що супроводжують гостре і хронічне передозування атомоксетину, були шлунково-кишкові симптоми, сонливість, запаморочення, тремор і ненормальна поведінка. Повідомлялося також про гіперактивність і ажитацію. Також спостерігалися ознаки і симптоми, що відповідають активації симпатичної нервової системи легкої і середньої ступені (наприклад, тахікардія, підвищення АТ, мідріаз, сухість у роті). Більшість випадків були легкої або помірної ступені вираженості. Рідше повідомлялося про подовження інтервалу QT і психічні зміни, включаючи дезорієнтацію і галюцинації

Лікування: для отримання актуальних рекомендацій і порад слід проконсультуватися з сертифікованим токсикологічним центром. Оскільки атомоксетин в значній мірі зв'язується з білками, діаліз навряд чи буде ефективним при лікуванні передозування.

При одночасному застосуванні атомоксетину з агоністами β2-адренергічних рецепторів можливо посилення їх дії на серцево-судинну систему (дану комбінацію застосовувати з обережністю).

У пацієнтів з вираженим метаболізмом CYP2D6 інгібітори CYP2D6 збільшують концентрацію атомоксетину в плазмі крові в рівноважному стані до рівня, схожого з таким у пацієнтів з пониженим метаболізмом CYP2D6.

На підставі досліджень in vitro передбачається, що призначення інгібіторів ізоферментів системи цитохрому Р450 пацієнтам зі зниженим метаболізмом CYP2D6 не збільшує концентрацію атомоксетину в плазмі крові. Пацієнтам, які отримують препарати інгібіторів CYP2D6, рекомендується дуже повільне підвищення дози атомоксетину.

При одночасному застосуванні з препаратами, що впливають на АТ можлива зміна АТ.

Капсули, 10 мг, 18 мг, 25 мг, 40 мг і 60 мг.
По 7 або 15 капсул в контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 30 капсул в банку полімерну для лікарських засобів з поліетилену або поліетилентерефталату. Кришка з поліетилену або поліпропілену.
По 1, 2 контурних чарункових упаковки по 7 або 15 капсул, або по 1 банці полімерній для лікарських засобів разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону.