Аводарт

Механізм дії
Дутастерид - подвійний інгібітор 5α-редуктази. Пригнічує активність ізоферментів 5α-редуктази 1 і 2 типів, які відповідальні за перетворення тестостерону в дигідротестостерон (ДГТ). Дигідротестостерон є основним андрогеном, відповідальним за гіперплазію залозистої тканини передміхурової залози.
Фармакодинамічні властивості
Максимальний вплив добових доз дутастериду на зниження концентрації ДГТ є дозозалежним і спостерігається протягом 1-2 тижнів. Через 1 і 2 тижні прийому дутастериду в дозі 500 мкг/добу середні значення концентрацій ДГТ в сироватці крові знижувалися на 85% і 90% відповідно.
У пацієнтів з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), які отримували дутастерид в дозі 500 мкг/добу, середнє зниження концентрації ДГТ становило 94% через 1 рік і 93% через 2 роки, середнє збільшення концентрації тестостерону в сироватці крові становило 19% як через 1 рік, так і через 2 роки. Це є очікуваним наслідком інгібування 5α-редуктази і не призводить до жодного з відомих небажаних явищ.

Дутастерид — подвійний інгібітор 5α-редуктази, гальмує як тип 1, так і тип 2 ізоферментів 5α-редуктази, відповідальних за перетворення тестостерону в 5α-дигідротестостерон. Дигідротестостерон — це андроген, який в першу чергу відповідає за гіперплазію тканини передміхурової залози. Максимальне зниження рівня дигідротестостерону на фоні прийому Аводарту залежить від дози і відзначається в перші 1–2 тижні. Після 1-ї і 2-ї тижня застосування препарату Аводарт у добовій дозі 0,5 мг середня концентрація дигідротестостерону знижується на 85 і 90% відповідно.
У хворих з доброякісною гіперплазією передміхурової залози, які отримували 0,5 мг дутастериду на добу, середнє зниження рівня дигідротестостерону становило 94% через 1 рік і 93% — через 2 роки лікування, середній рівень тестостерону підвищувався на 19% через 1 і 2 роки.

• Всмоктування

Після прийому однієї дози дутастериду (500 мкг) Cmax в сироватці крові досягається протягом 1-3 год. Абсолютна біодоступність дутастериду у чоловіків становить близько 60% відносно 2-годинної в/в інфузії. Біодоступність дутастериду не залежить від прийому їжі.

• Розподіл

Фармакокінетичні дані, отримані після одноразового і багаторазового прийому дутастериду всередину, свідчать про великий Vd (від 300 до 500 л). Дутастерид має високу ступінь зв'язування з білками плазми крові (більше 99.5%).
При щоденному прийомі концентрація дутастериду в сироватці крові досягає 65% від рівноважної концентрації через 1 місяць і приблизно 90% від рівноважної концентрації через 3 місяці. Css дутастериду в сироватці крові, що становлять приблизно 40 нг/мл, досягаються через 6 місяців одноразового щоденного прийому 500 мкг дутастериду. У спермі, як і в сироватці крові, Css дутастериду також досягаються через 6 місяців. Через 52 тижні лікування концентрації дутастериду в спермі становлять в середньому 3.4 нг/мл (від 0.4 до 14 нг/мл). З сироватки крові в сперму потрапляє в середньому 11.5% дутастериду.

• Метаболізм

In vitro дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 системи цитохрому Р450 людини до двох мінорних моногідроксильованих метаболітів; ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 або CYP2D6 в метаболізмі дутастериду не беруть участь.
Після досягнення Css дутастериду в сироватці крові за допомогою мас-спектрометричного методу були виявлені незмінений дутастерид, 3 основних метаболіти (4'-гідроксидутастерид, 1,2-дигідродутастерид і 6-гідроксидутастерид) і 2 мінорних метаболіти (6,4'-дигідроксидутастерид і 15-гідроксидутастерид). 5 метаболітів дутастериду, виявлених в сироватці крові людини, були виявлені в сироватці крові щурів, при цьому стереохімія гідроксильних груп в положеннях 6 і 15 метаболітів у людини і щурів невідома.

• Виведення

Дутастерид піддається інтенсивному метаболізму. Після прийому всередину дутастериду в добовій дозі 500 мкг до досягнення рівноважної концентрації у людини від 1% до 15.4 % (в середньому 5.4%) прийнятої дози екскретується через кишечник в незміненому вигляді. Решта частина екскретується через кишечник у вигляді 4 основних метаболітів, що становлять 39%, 21%, 7% і 7% відповідно, і 6 другорядних метаболітів (на частку кожного з яких припадає менше 5%).
В сечі людини виявляються тільки слідові кількості незміненого дутастериду (менше 0.1% дози). При низькій концентрації в сироватці крові (менше 3 нг/мл) дутастерид виводиться швидко обома способами, як залежними від концентрації, так і не залежними від концентрації. При прийомі одноразової дози дутастериду 500 мкг або менше спостерігався швидкий кліренс з коротким Т1/2 від 3 до 9 днів.
При концентрації в сироватці крові більше 3 нг/мл дутастерид виводиться повільно (від 0.35 до 0.58 л/год), в основному лінійно, незалежно від концентрації, з кінцевим Т1/2 від 3 до 5 тижнів. При прийомі терапевтичних доз дутастериду кінцевий Т1/2 становить 3-5 тижнів, після багаторазового прийому в дозі 500 мкг/добу домінує більш повільний кліренс, і загальний кліренс носить лінійний і незалежний від концентрації характер. Дутастерид виявляється в сироватці крові (в концентраціях вище 0.1 нг/мл) протягом 4-6 місяців після припинення лікування.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку. Фармакокінетику і фармакодинаміку дутастериду вивчали у 36 здорових добровольців-чоловіків у віці від 24 років до 87 років після прийому однієї дози (500 мкг) дутастериду. Між різними віковими групами не було виявлено статистично значущих відмінностей щодо експозиції дутастериду, представленої такими фармакокінетичними параметрами, як AUC і Cmax. Також не встановлені статистично значущі відмінності для значень Т1/2 дутастериду між віковими групами чоловіків 50-69 років і старше 70 років, до яких належить більшість чоловіків з ДГПЗ. Між різними віковими групами не виявлено відмінностей у дії препарату, визначеному за ступенем зниження концентрації ДГТ. Представлені результати вказують на відсутність необхідності корекції дози дутастериду в залежності від віку пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Однак менше 0.1% рівноважної концентрації дутастериду (при прийомі дози дутастериду 500 мкг) виділяється у людини нирками, таким чином, немає необхідності в корекції дози при порушенні функції нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався.

Для дорослих:

— як монотерапія для лікування і профілактики прогресування доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення її розмірів, полегшення симптомів, поліпшення сечовипускання, зниження ризику виникнення гострої затримки сечі і необхідності оперативного втручання;
— як комбінована терапія з альфа1-адреноблокаторами для лікування і профілактики прогресування доброякісної гіперплазії передміхурової залози шляхом зменшення її розмірів, полегшення симптомів, поліпшення сечовипускання, зниження ризику виникнення гострої затримки сечі і необхідності оперативного втручання. В основному вивчалася комбінація дутастериду і альфа1-адреноблокатора тамсулозину.

• підвищена чутливість до дутастериду та інших компонентів препарату;
• підвищена чутливість до інших інгібіторів 5α-редуктази.
• протипоказаний жінкам і дітям.

З обережністю слід призначати препарат при печінковій недостатності.

Рак передміхурової залози (РПЗ)
У 4-річному дослідженні брали участь понад 8000 чоловіків у віці від 50 до 75 років, які характеризувалися негативним результатом біопсії на наявність РПЗ і концентрацією ПСА між 2.5 нг/мл і 10 нг/мл (дослідження REDUCE) при первинному обстеженні, при цьому у 1517 з них був діагностований РПЗ. Зареєстровано більше випадків РПЗ з оцінкою 8-10 балів за шкалою Глісона в групі дутастериду (n=29; 0.9%) порівняно з групою плацебо (n=19; 0.6%). Не відзначалося збільшення кількості випадків РПЗ з оцінкою 5-6 і 7-10 балів за шкалою Глісона. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дутастериду і розвитком РПЗ високого ступеня градації не встановлений. Клінічне значення кількісного дисбалансу невідоме. Чоловіки, які приймають дутастерид, повинні регулярно проходити обстеження щодо оцінки ризику розвитку РПЗ, включаючи визначення концентрації ПСА.
У додатковому 2-річному дослідженні, спрямованому на подальше спостереження пацієнтів з дослідження REDUCE по хіміопрофілактиці, нові випадки РПЗ діагностувалися рідко (дутастерид (n=14, 1.2%) і плацебо (n=7, 0.7%)), нові випадки РПЗ з оцінкою 8-10 балів за шкалою Глісона були відсутні.
Довгострокові спостереження (до 18 років) у дослідженні по хіміопрофілактиці за допомогою іншого інгібітора 5α-редуктази (фінастерид) не виявили статистично значущої різниці у застосуванні фінастериду і плацебо за показниками загальної виживаності (ОР 1.02, 95% ДІ 0.97-1.08) або виживаності після підтвердження діагнозу РПЗ (ОР 1.01, 95% ДІ 0.85-1.20).
Простат-специфічний антиген (ПСА)
Визначення концентрації ПСА є важливим компонентом скринінгу, спрямованого на виявлення РПЗ. Після 6-місячної терапії дутастеридом середня концентрація ПСА в сироватці крові знижується приблизно на 50%.
Для пацієнтів, які приймають дутастерид, повинна бути встановлена нова базова концентрація ПСА після 6 місяців терапії. Після цього рекомендується регулярний моніторинг концентрації ПСА. Будь-яке підтверджене підвищення концентрації ПСА відносно найменшого його значення при лікуванні дутастеридом може свідчити про розвиток РПЗ або про недотримання режиму терапії препаратом і повинно підлягати ретельній оцінці, навіть якщо ці концентрації ПСА залишаються в межах нормальних значень для чоловіків, які не приймають інгібітори 5α-редуктази. При інтерпретації значень концентрації ПСА у пацієнтів, які приймають дутастерид, необхідно використовувати для порівняння попередні результати оцінки концентрації ПСА.
Застосування дутастериду не впливає на діагностичну цінність визначення концентрації ПСА як маркера РПЗ після того, як встановлена нова базова концентрація ПСА.
Концентрація загального ПСА в сироватці крові повертається до вихідного значення протягом 6 місяців після відміни дутастериду.
Відношення концентрації вільного ПСА до загального залишається постійним навіть на фоні терапії дутастеридом. Якщо для виявлення РПЗ у чоловіків, які отримують дутастерид, додатково використовується визначення процентного вмісту вільної фракції ПСА, не потрібно проводити корекцію цього показника.
У пацієнтів необхідно проводити пальцеве ректальне дослідження і використовувати інші методи діагностики РПЗ до початку лікування дутастеридом, а також регулярно повторювати обстеження пацієнта в процесі лікування.

• Побічні явища з боку серцево-судинної системи

У двох 4-річних клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності (узагальнений термін для спостережуваних подій, представлених в основному серцевою недостатністю і застійною серцевою недостатністю) була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію дутастериду і α1-адреноблокатора, головним чином тамсулозину, ніж у пацієнтів, які не отримували комбінованого лікування. У цих двох клінічних дослідженнях частота розвитку серцевої недостатності залишалася низькою (<1%) і варіювала між дослідженнями. В цілому відмінності між показниками частоти побічних явищ з боку серцево-судинної системи в обох дослідженнях не відзначалися. Причинно-наслідковий зв'язок між прийомом дутастериду (у вигляді монотерапії або в комбінації з α1-адреноблокатором) і серцевою недостатністю не встановлений.
При мета-аналізі 12 рандомізованих, контрольованих за допомогою плацебо або препаратів порівняння клінічних досліджень (n=18 802), метою якого була оцінка ризику розвитку серцево-судинних побічних явищ при застосуванні дутастериду (порівняно з контрольною групою), не виявлено відповідного статистично значущого збільшення ризику розвитку серцевої недостатності (ОР 1.05, 95% ДІ 0.71, 1.57), гострого інфаркту міокарда (ОР 1.00, 95% ДІ 0.77, 1.30) або інсульту (ОР 1.20, 95% ДІ 0.88, 1.64).

• Рак грудної залози

При проведенні клінічних досліджень і в постреєстраційний період зареєстровані рідкісні повідомлення про розвиток раку грудної залози у чоловіків, які приймають дутастерид. Тим не менш, дані епідеміологічних досліджень не свідчать про підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Спеціалісти повинні проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти про будь-які зміни з боку грудних залоз, такі як ущільнення в залозі або виділення з соска.
Витік вмісту капсул
Дутастерид всмоктується через шкіру, тому жінки і діти повинні уникати контакту з капсулами, у яких спостерігається витік вмісту. У разі контакту з такими капсулами уражену область слід негайно промити водою з милом.

• Порушення функції печінки

Вплив порушень функції печінки на фармакокінетику дутастериду не досліджувався. Оскільки дутастерид інтенсивно метаболізується і його Т1/2 становить від 3 до 5 тижнів, слід з обережністю призначати дутастерид пацієнтам з порушенням функції печінки.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Прийом дутастериду не впливає на водіння автомобіля або роботу з механізмами.

• З боку імунної системи: алергічні реакції (включаючи висип, свербіж, кропив'янку, локалізований набряк) і ангіоневротичний набряк.
• З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: алопеція (переважно втрата волосся на тілі) або гіпертрихоз.

Порушення психіки: депресивний стан.

• З боку репродуктивної системи і грудних залоз: тестикулярний біль, тестикулярний набряк.

Еректильна дисфункція.
Зниження лібідо.
Порушення еякуляції.
Порушення з боку грудних залоз
Запаморочення

При призначенні дутастериду до 40 мг/добу одноразово (в 80 разів вище терапевтичної дози) протягом 7 днів значущих побічних ефектів не відзначалося. При проведенні клінічних досліджень пацієнти протягом 6 місяців отримували дутастерид у дозі 5 мг щодня, при цьому якихось додаткових побічних ефектів до тих, що спостерігалися на фоні прийому дутастериду в дозі 500 мкг, виявлено не було.
Лікування: специфічного антидоту дутастериду немає, тому при підозрі на передозування достатньо проводити симптоматичне і підтримуюче лікування.

In vitro дутастерид метаболізується ізоферментом CYP3A4 ферментної системи цитохрому Р450 людини. Відповідно, в присутності інгібіторів CYP3A4 концентрації дутастериду в крові можуть зростати.
При одночасному застосуванні дутастериду з інгібіторами CYP3A4 верапамілом і дилтіаземом відзначається зниження кліренсу дутастериду. Разом з тим, амлодипін, інші блокатори кальцієвих каналів при одночасному застосуванні з дутастеридом не зменшують кліренс дутастериду. Зменшення кліренсу дутастериду і подальше підвищення його концентрації в крові в присутності інгібіторів CYP3A4 не є клінічно значущим внаслідок широкого діапазону меж безпеки дутастериду, тому немає необхідності коригувати його дозу.
In vitro дутастерид не метаболізується наступними ізоферментами системи цитохрому Р450 людини: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 або CYP2D6.
Дутастерид не інгібує in vitro ферменти системи цитохрому Р450 людини, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів.
In vitro дутастерид не витісняє варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, діазепам і фенітоїн з ділянок їх зв'язування з білками плазми, а ці препарати, в свою чергу, не витісняють дутастерид.
При проведенні досліджень взаємодії дутастериду з тамсулозином, теразозином, варфарином, дигоксином і колестираміном у людини якихось клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій не відзначалося.
При застосуванні дутастериду одночасно з гіполіпідемічними препаратами, інгібіторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, кортикостероїдами, діуретиками, НПЗП, інгібіторами фосфодіестерази 5-го типу і хінолоновими антибіотиками якогось значущого небажаного лікарського взаємодії не спостерігалося.

Капс. 500 мкг: 30 або 90 шт.
Форма випуску, склад і упаковка
Капсули м'які желатинові, жовтого кольору, подовжені, непрозорі, промарковані.
1 капс.
дутастерид 500 мкг
Допоміжні речовини: моно-ди-гліцериди каприлової/капринової кислоти (МДК) - 349.5 мг, бутилгідрокситолуол - 0.035 мг.
Маса вмісту капсули - 350 мг.
Склад оболонки капсули: желатин - 144.8 мг, гліцерол (гліцерин) - 70.8 мг, діоксид титану - 1.78 мг, оксид заліза жовтий - 0.127 мг; технологічні добавки - тригліцериди.
10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.
10 шт. - блістери (9) - пачки картонні.