Цимевен

Противірусне.

Механізм дії

Ганцикловір є синтетичним аналогом 2'-дезоксигуанозину, який пригнічує розмноження вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. Активний щодо цитомегаловірусу людини (ЦМВ), вірусів простого герпесу 1-го та 2-го типу (Herpes simplex 1 і 2), вірусу герпесу людини 6, 7 та 8 типу, вірусу Епштейна-Барр, вірусу вітряної віспи (Varicella zoster) та вірусу гепатиту В. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату у хворих, інфікованих цитомегаловірусом.

У ЦМВ-інфікованих клітинах ганцикловір спочатку фосфорилюється під дією вірусної протеїнкінази з утворенням ганцикловірмонофосфату. Подальше фосфорилювання відбувається під дією кількох клітинних кіназ, в результаті чого утворюється ганцикловіртрифосфат, який потім піддається повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається в клітинах, інфікованих ЦМВ людини та вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить, відповідно, 18 та 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру значною мірою залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом: (1) конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозинтрифосфату в ДНК під дією ДНК-полімерази; (2) включення ганцикловіртрифосфату в вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК або дуже обмеженого її подовження. Типова мінімальна концентрація препарату в крові, що викликає інгібуючий противірусний ефект щодо ЦМВ, рівний 50% від максимального (IC50), визначена in vitro, знаходиться в діапазоні від 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Вірусна резистентність

Сучасне визначення резистентності ЦМВ до ганцикловіру засноване на визначенні in vitro: медіана IC50 перевищує 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Стійкість ЦМВ до ганцикловіру розвивається рідко (близько 1%). Резистентність відзначалася у пацієнтів зі СНІДом і ЦМВ ретинітом, які ніколи не отримували ганцикловір. У перші 6 місяців лікування ЦМВ ретиніту препаратом Цимевен (в інфузіях або в капсулах) вірусна резистентність визначається у 3-8% хворих. Стійкість вірусу відзначалася також у хворих, які тривало отримували терапію препаратом Цимевен в інфузіях з приводу ЦМВ ретиніту. Головний механізм резистентності ЦМВ до ганцикловіру – зниження здатності утворювати активний трифосфат. Були описані стійкі віруси, що містять мутації в гені UL97 ЦМВ, відповідальному за фосфорилювання ганцикловіру. Описані також мутації в гені вірусної ДНК-полімерази, що визначають вірусну резистентність до ганцикловіру, причому віруси з цією мутацією можуть бути стійкими і до інших препаратів, що діють на ЦМВ.

Всмоктування

Після інфузії ганцикловіру в дозі 5 мг/кг протягом 1 години ВІЛ- та ЦМВ-інфікованим пацієнтам або дорослим хворим на СНІД сумарна площа під кривою «концентрація-час» (AUC0-24) коливається від 21.4±3.1 до 26.0±6.06 мкг х год/мл. Максимальна концентрація препарату в плазмі (Сmax) знаходилася в діапазоні від 7.59±3.21 і 8.27±1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.

Розподіл

Об'єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла і при досягненні рівноважної концентрації становить 0.5-0.8 л/кг. Концентрація препарату в спинномозковій рідині через 0.25-5.67 години після внутрішньовенного введення ганцикловіру в дозі 2.5 мг/кг через кожні 8 або 12 годин становить 24-67% від концентрацій у плазмі і дорівнює 0.50-0.68 мкг/мл. Зв'язок з білками плазми - 1-2%.

Метаболізм і виведення

Після внутрішньовенного введення в дозах від 1.6 до 5.0 мг/кг кінетика ганцикловіру має лінійний характер. Основний шлях виведення - ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. У хворих з нормальною функцією нирок 89.6±5.0% від внутрішньовенно введеної дози ганцикловір виявляється в сечі в незміненому вигляді. У осіб з нормальною функцією нирок системний кліренс знаходиться в діапазоні від 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – від 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/хв/кг, що відповідає 90-101% введеного ганцикловіру. Період напіввиведення у осіб без ниркової недостатності коливається від 2.73±1.29 до 3.98±1.78 години.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Захворювання нирок

Гемодіаліз зменшує концентрації ганцикловіру в плазмі після внутрішньовенного та перорального введення в дозах 1.25-5.0 мг/кг приблизно на 50%.

При використанні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру становлять від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу - 3.3-4.5 години. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був нижчим (4.0-29.6 мл/хв), але в період до наступного прийому препарату з організму видалявся більший відсоток прийнятої дози. При переривчастому гемодіалізі фракція ганцикловіру, видаленого за один сеанс гемодіалізу, становить від 50% до 63%.

Пацієнти похилого віку

Досліджень у осіб старше 65 років не проводилося.

Для дорослих:

- лікування загрозливої для життя або зору маніфестної ЦМВ інфекції у осіб з імунодефіцитами, включаючи СНІД;
- профілактика маніфестної ЦМВ інфекції у хворих після трансплантації органів

- абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або кількість тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл або рівень гемоглобіну менше 8 г/дл;
- дитячий вік до 12 років;
- підвищена чутливість до ганцикловіру, валганцикловіру або будь-якого іншого компонента препарату.
- через схожість хімічної структури ганцикловіру, ацикловіру і валацикловіру між цими препаратами можливі реакції перехресної гіперчутливості.

З обережністю ниркова недостатність.

Перехресна гіперчутливість

Внаслідок схожої хімічної структури ганцикловіру, ацикловіру і пенцикловіру, можливо розвиток реакції перехресної гіперчутливості між цими препаратами. Таким чином, препарат Цимевен слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з гіперчутливістю до ацикловіру або пенцикловіру (або до їх проліків валацикловіру або фамцикловіру відповідно) в анамнезі.

Мутагенність, тератогенність, канцерогенність, фертильність і контрацепція

Перед початком лікування ганцикловіром пацієнтів слід проінформувати про можливі ризики для плода. В дослідженнях на тваринах ганцикловір виявляв мутагенну, тератогенну, канцерогенну дію, а також порушував фертильність. Згідно з результатами доклінічних і клінічних досліджень ганцикловір може тимчасово або стійко пригнічувати сперматогенез у людини. Таким чином, ганцикловір має потенційно тератогенну і канцерогенну дію у людини, може викликати вроджені вади розвитку і злоякісні новоутворення.

Отже, жінкам з репродуктивним потенціалом слід рекомендувати використання ефективних методів контрацепції під час лікування ганцикловіром і протягом не менше 30 днів після його закінчення.

Чоловікам слід рекомендувати використання бар'єрного методу контрацепції під час лікування ганцикловіром і не менше 90 днів після його закінчення, за винятком випадків відсутності ризику вагітності у партнерки.

При застосуванні ганцикловіру необхідно дотримуватися крайньої обережності, особливо в педіатрії, через можливість розвитку віддаленої канцерогенності і токсичності щодо репродуктивної системи. Користь від лікування повинна бути ретельно розглянута в кожному конкретному випадку і повинна однозначно перевищувати ризик.

Мієлосупресія

Препарат Цимевен слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з гематологічною цитопенією (в тому числі викликаною лікарськими засобами) в анамнезі, а також у пацієнтів, які отримують променеву терапію.

У пацієнтів, які приймали ганцикловір, спостерігалися випадки важкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, недостатності кісткового мозку і апластичної анемії. Протипоказано лікування ганцикловіром, якщо абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або кількість тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл або гемоглобін менше 8 г/дл.

Під час лікування рекомендується моніторинг кількості формених елементів крові, включаючи кількість тромбоцитів.

Пацієнтам з порушенням функції нирок може знадобитися посилений контроль гематологічних показників. Протягом перших 14 днів застосування ганцикловіру рекомендується контролювати кількість лейкоцитів через день (бажано проведення диференційного тесту).

У пацієнтів з низьким рівнем нейтрофілів на вихідному рівні (<1000 нейтрофілів/ мкл), у разі розвитку лейкопенії під час попередньої терапії іншими мієлотоксичними засобами, а також при порушенні функції нирок, моніторинг слід проводити щодня.

У пацієнтів з важкою лейкопенією, нейтропенією, анемією і/або тромбоцитопенією рекомендується проводити лікування гемопоетичними ростовими факторами і/або тимчасово перервати терапію препаратом.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок існує підвищений ризик токсичності, особливо гематологічної. При порушенні функції нирок потрібно зниження дози препарату.

Застосування з іншими лікарськими засобами

У пацієнтів, які приймають имипенем/циластатин і ганцикловір, описано розвиток судом, тому ганцикловір не слід призначати одночасно з имипенемом/циластатином, якщо тільки потенційні переваги терапії не перевищують можливого ризику. Як ганцикловір, так і зидовудин можуть викликати нейтропенію і анемію, тому деякі пацієнти можуть не переносити одночасний прийом цих препаратів у стандартних рекомендованих дозах.

При одночасному прийомі ганцикловіру можуть збільшуватися плазмові концентрації диданозину, тому таких пацієнтів слід ретельно спостерігати на предмет явищ токсичності диданозину.

Одночасний прийом ганцикловіру і препаратів, що мають мієлосупресивну дію або порушують функцію нирок, може призвести до розвитку адитивної токсичності. Інструкції щодо знищення невикористаного препарату або препарату з простроченим терміном придатності

Попадання лікарських препаратів в навколишнє середовище повинно бути зведено до мінімуму. Не слід утилізувати препарат за допомогою стічних вод або разом з побутовими відходами. Слід строго дотримуватися наступних пунктів щодо використання і утилізації шприців та інших гострих медичних предметів:

- ніколи не використовувати повторно голки і шприци;

- всі використані голки і шприци слід помістити в контейнер для гострих відходів (одноразовий захищений від проколів контейнер);

 - утилізація заповненого контейнера і системи для введення здійснюється відповідно до місцевих вимог.

Вплив на здатність керувати трансп. засобами і мех.:
Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами і механізмами не проводилося. На підставі профілю небажаних реакцій ганцикловір може чинити невеликий вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. У пацієнтів, які приймають препарат Цимевен, можуть виникати такі небажані реакції як судоми, запаморочення і сплутаність свідомості. Подібні симптоми можуть вплинути на виконання видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги, в тому числі здатність до водіння транспортних засобів і роботу з машинами і механізмами.

ВІЛ-інфіковані пацієнти

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: гіпестезія, стан тривоги.

З боку травної системи: діарея, біль у животі, дисфагія, кандидоз стравоходу.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфаденопатія.

З боку дихальної системи: кашель, пневмоцистна пневмонія, кашель з мокротою, застійні явища в придаткових пазухах носа.

З боку опорно-рухового апарату: артралгії.

З боку лабораторних показників: підвищення активності лужної фосфатази в крові, гіперкреатинінемія;

Дерматологічні реакції: свербіж.

Інші: лихоманка, кандидоз, інфекції в місці введення, сепсис, в т.ч. вторинний сепсис, анорексія, інфекція, викликана Mycobacterium avium complex, біль різної локалізації, в т.ч. біль у грудній клітці, бактериемія, запалення в місці введення.

Хворі після трансплантації

Клінічні небажані явища, які відзначалися у ≥5% хворих, внутрішньовенно отримували ганцикловір для лікування або профілактики маніфестної ЦМВ інфекції після трансплантації кісткового мозку, незалежно від їх причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату і ступеня тяжкості:

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, тремор, сплутаність свідомості.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, зниження артеріального тиску.

З боку травної системи: діарея, нудота, диспепсія, здуття живота.

З боку сечовидільної системи: гематурія.

З боку системи кровотворення: панцитопенія, лейкопенія.

З боку дихальної системи: риніт, задишка.

Дерматологічні реакції: ексфоліативний дерматит.

З боку органів чуття: крововилив в око.

З боку кістково-м'язової системи: міалгії.

Лабораторні показники: підвищення концентрації креатиніну, активності «печінкових» трансаміназ, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія.

Інші: ураження слизових оболонок, лихоманка, тремтіння, сепсис, анорексія, набряк обличчя.

Клінічні небажані явища, які відзначалися у ≥5% хворих, які отримували внутрішньовенно ганцикловір після пересадки серця, незалежно від причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату або серйозності:

З боку центральної і периферичної нервової системи: головний біль (18%), сплутаність свідомості (5%), периферична нейропатія (7%).

З боку серцево-судинної системи: підвищення артеріального тиску (20%).

З боку сечостатевої системи: погіршення функції нирок (14%), ниркова недостатність (12%).

З боку обміну речовин і харчування: набряки (9%).

З боку дихальної системи: плевральний випіт (5%).

Інші: інфекції (18%).

Через високу біодоступність внутрішньовенно введеного ганцикловіру не можна виключити, що при внутрішньовенному введенні препарату можуть відзначатися такі ж небажані явища, як і в дослідженнях з пероральним прийомом ганцикловіру.

Для повної характеристики профілю безпеки внутрішньовенно введеного ганцикловіру нижче наводяться відповідні небажані явища, виявлені з більшою частотою при пероральному прийомі ганцикловіру у ВІЛ-інфікованих або пацієнтів після пересадки органів, незалежно від ступеня їх тяжкості і причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням препарату. Деякі небажані явища при пероральному прийомі ганцикловіру можуть бути пов'язані саме з цим способом прийому препарату:

З боку центральної і периферичної нервової системи: депресія, запаморочення, безсоння.

З боку серцево-судинної системи: вазодилатація (зниження АТ, почервоніння шкіри обличчя).

З боку травної системи: запор, холангіт, метеоризм, блювота.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: лейкоцитоз.

З боку обміну речовин і харчування: цукровий діабет, гіпонатріємія, гіпопротеїнемія, зниження маси тіла.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: холестатична жовтяниця.

Дерматологічні реакції: посилення потовиділення.

З боку органів чуття: амбліопія, порушення смаку.

Інші: асцит, астенія, кровотечі, бактеріальні, грибкові і вірусні інфекції, нездужання.

Інші небажані явища

Нижче наводяться значущі небажані явища, які не були вказані вище, т.к. не задовольняли критеріям включення (менше 2%):

З боку центральної і периферичної нервової системи: збудження, судоми, галюцинації, психоз, розлад мислення, «кошмарні» сновидіння, атаксія, кома, сухість у роті, ейфорія, нервозність, сонливість.

З боку серцево-судинної системи: аритмія (в тому числі, шлуночкова), тромбофлебіт глибоких вен, мігрень, флебіт.

З боку травної системи: шлунково-кишкові кровотечі, відрижка, нетримання калу, виразковий стоматит, панкреатит, глосит.

З боку системи крові і лімфатичної системи: апластична анемія, мієлосупресія, еозинофілія; потенційно загрозливі для життя кровотечі на тлі тромбоцитопенії; епізоди інфекцій, обумовлені пригніченням кісткового мозку і імунної системи (місцеві і системні інфекції і сепсис).

З боку сечостатевої системи: часте сечовипускання.

З боку кістково-м'язової системи: міастенічний синдром.

Дерматологічні реакції: дерматит, акне, алопеція, простий герпес, кропив'янка.

З боку органів чуття: відшарування сітківки, порушення зору, сліпота, зниження слуху, болі в очному яблуці, глаукома, деструкція скловидного тіла.

З боку лабораторних показників: підвищення активності креатинфосфокінази і лактатдегідрогенази в крові, гіпоглікемія.

Інші: кахексія, зневоднення, слабкість, тромбоз в місці ін'єкції, абсцес в місці ін'єкції, набряк в місці ін'єкції, болі в місці ін'єкції, крововиливи в місці ін'єкції, нездужання, реакції фотосенсибілізації.

Досвід постреєстраційного застосування препарату

Побічні ефекти, відповідно до спонтанних повідомлень при застосуванні ганцикловіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів та інших хворих з ослабленим імунітетом (наприклад, після трансплантації), для яких не можна виключити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату: анафілаксія, зниження фертильності у чоловіків.

В іншому побічні ефекти, описані при постреєстраційному застосуванні препарату, аналогічні тим, які відзначалися в клінічних дослідженнях.

При передозуванні в деяких випадках ніяких небажаних явищ не виникало. У більшості пацієнтів відзначалося одне або кілька з наступних небажаних явищ.

Гематологічна токсичність: панцитопенія, мієлосупресія, аплазія кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія.

Гепатотоксичність: гепатит, порушення функції печінки.

Нефротоксичність: наростання гематурії у пацієнта з вже наявним ураженням нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення концентрації креатиніну.

Гастроінтестинальна токсичність: болі в животі, діарея, блювота.

Нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Крім того, одному дорослому пацієнту інтравітреально був введений надмірний обсяг розчину ганцикловіру для внутрішньовенного введення, після чого у нього розвинулася тимчасова втрата зору і оклюзія центральної артерії сітківки внаслідок підвищення внутрішньоочного тиску, викликаного введеним обсягом рідини.

Для зниження концентрації ганцикловіру в плазмі при передозуванні препарату Цимевен можна застосовувати гемодіаліз і гідратацію. У хворих з важкою лейкопенією, нейтропенією, анемією і/або тромбоцитопенією рекомендується проводити лікування гемопоетичними ростовими факторами 

Взаємодія при внутрішньовенному введенні ганцикловіру

Ступінь зв'язування ганцикловіру з білками плазми становить всього лише 1-2%, тому взаємодій, обумовлених витісненням препаратів з місць зв'язку з білками плазми, очікувати не слід.

Диданозин: встановлено, що при одночасному застосуванні диданозину і внутрішньовенному або пероральному введенні ганцикловіру концентрації диданозину в плазмі стійко підвищуються. При внутрішньовенному введенні ганцикловіру в дозах 5-10 мг/кг маси тіла/добу AUC диданозину збільшувалася на 38-67%. Це зростання не можна пояснити зміною канальцевої секреції препарату, оскільки відсоток виведення диданозину підвищувався. Це збільшення AUC може бути викликане або підвищеною біодоступністю, або зменшенням швидкості метаболізму. Клінічно значущих змін концентрацій ганцикловіру при цьому не було. Однак, з урахуванням підвищення плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру, хворих слід ретельно спостерігати для уникнення токсичності диданозину.

Імипенем/циластатин: у хворих, одночасно отримували ганцикловір і имипенем/циластатин, спостерігалися судоми. Цей препарат слід призначати в комбінації з препаратом Цимевен тільки в тому випадку, передбачувана користь від лікування препаратом перевищує потенційний ризик розвитку побічних ефектів.

Мікофенолата мофетил (ММФ): одночасне призначення цих препаратів, потенційно конкуруючих при канальцевій секреції, може призводити до підвищення концентрації ганцикловіру і фенольного глюкуроніда мікофенолової кислоти. Значної зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти не очікується, коригувати дозу мікофенолата мофетила не потрібно. У хворих з порушенням функції нирок, які одночасно отримують ганцикловір і ММФ, необхідно дотримуватися рекомендацій щодо дозування ганцикловіру і проводити ретельне спостереження.

Інші можливі лікарські взаємодії

Можливе посилення токсичності при призначенні ганцикловіру одночасно з іншими препаратами, що мають мієлосупресивну дію або порушують функцію нирок (такими як: дапсон, пентамідин, флуцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, нуклеозидні аналоги і гідроксикарбамід). Отже, ці препарати слід призначати одночасно з ганцикловіром тільки в тому випадку, коли передбачувана користь від лікування препаратом перевищує потенційний ризик розвитку побічних ефектів

ліофілізат для приготування розчину для інфузій: порошкоподібна маса майже білого або білого кольору (по 500 мг у скляних флаконах об'ємом 10 мл, у картонній пачці 1 флакон);

капсули (по 84 шт. у скляному флаконі темного кольору, у картонній пачці 1 флакон).