Фосренол
Fosrenol
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Лантану карбонат
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: "Fosrenol" 750 mg
D.t.d. № 90 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на добу, під час або одразу після їжі
D.t.d. № 90 in tab.
S. Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на добу, під час або одразу після їжі
Фармакологічні властивості
Детоксикуюче.
Фармакодинаміка
Препарат для лікування гіперфосфатемії. Активність лантану карбонату як речовини, що зв'язує фосфат, визначається високою спорідненістю іонів лантану, які вивільняються з зв'язку з карбонат-аніоном в кислій середовищі шлунка, до фосфатів їжі. Утворюється нерозчинний лантану фосфат, що зменшує всмоктування фосфату з ШКТ.
Фармакокінетика
Оскільки зв'язування лантану з харчовим фосфатом відбувається в просвіті шлунка і верхніх відділах тонкої кишки, то терапевтичний ефект препарату Фосренол не залежить від концентрації лантану в плазмі крові.
Лантан присутній в навколишньому середовищі. В III фазі клінічних досліджень фонова концентрація активної речовини у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які не отримували лантану карбонат, коливалася від <0.05 до 0.9 нг/мл в плазмі крові і від < 0.006 до 1 мкг/кг в біопсійних зразках кісток.
Всмоктування
Лантану карбонат слабо розчинний у воді (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) і в мінімальній мірі всмоктується після прийому всередину. Абсолютна біодоступність у людини після прийому всередину становить <0.002%.
Після прийому всередину у здорових людей AUC і Сmax лантану в плазмі крові збільшуються повільніше, ніж у прямій залежності від дози в діапазоні 250-1000 мг лантану, що відповідає всмоктуванню, обмеженому розчинністю.
Розподіл
Невелика частка лантану, яка всмоктується після перорального прийому, майже повністю (> 99.7%) зв'язується з білками плазми крові.
В дослідженнях на тваринах після всмоктування лантан широко розподілявся по тканинах організму, в основному в кістки, печінку, ШКТ і брижові лімфовузли. В довгострокових дослідженнях на тваринах виявлено, що концентрація лантану в деяких тканинах, включаючи ШКТ, кістки і печінку, з часом підвищувалася до значення, на кілька порядків перевищуючого концентрацію речовини в плазмі крові. В деяких тканинах, наприклад, в клітинах печінки, поступово досягалася Css лантану, а в ШКТ концентрація речовини збільшувалася протягом всього терміну застосування препарату. Після відміни препарату концентрація лантану в різних тканинах змінювалася по-різному, причому відносно висока частка накопиченого лантану в тканинах зберігалася більше 6 місяців після відміни (медіана частки залишкового лантану в кістках: < 100% (щури), < 87% (собаки); в печінці: <6% (щури), <82 % (собаки)).
При багаторазовому пероральному прийомі лантану карбонату лантан не накопичується в плазмі крові людини і тварин. В довгострокових дослідженнях на тваринах накопичення лантану в тканинах при пероральному введенні карбонату лантану у високих дозах не супроводжувалося якими-небудь несприятливими ефектами.
Метаболізм
Лантан не метаболізується.
Виведення
T1/2 у здорових людей становить 36 год.
У здорових людей лантан виводиться в основному з калом, і тільки приблизно 0.000031% прийнятої всередину дози виводиться з сечею (нирковий кліренс приблизно 1 мл/хв, що відповідає < 2% загального кліренсу з плазми крові).
Після в/в введення тваринам лантан виводився в основному з калом (74% дози) - як з жовчю, так і шляхом прямого проникнення через стінку кишечника. Виведення нирками було незначним.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Клінічних досліджень застосування препарату на хворих з нирковою недостатністю і порушенням функцій печінки не проводилося. У хворих, які мали супутні захворювання печінки на момент включення в дослідження в рамках III фази клінічних досліджень, не було ознак підвищення концентрації лантану в плазмі крові або посилення порушення функцій печінки при застосуванні препарату Фосренол терміном до 2 років.
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику препарату Фосренол не вивчався.
У пацієнтів, які перебували на гемодіалізі і отримували 1000 мг лантану 3 рази/добу протягом 10 днів, середня концентрація речовини в плазмі крові становила 1.06 (±1.04) нг/мл, а середня AUC0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × год/мл. Регулярний контроль концентрації лантану в крові 1707 хворих, які перебували на гемодіалізі і отримували лантану карбонат терміном до 2 років, не виявив підвищення концентрації речовини в плазмі крові за цей період.
Лантан присутній в навколишньому середовищі. В III фазі клінічних досліджень фонова концентрація активної речовини у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які не отримували лантану карбонат, коливалася від <0.05 до 0.9 нг/мл в плазмі крові і від < 0.006 до 1 мкг/кг в біопсійних зразках кісток.
Всмоктування
Лантану карбонат слабо розчинний у воді (< 0.01 мг/мл при рН 7.5) і в мінімальній мірі всмоктується після прийому всередину. Абсолютна біодоступність у людини після прийому всередину становить <0.002%.
Після прийому всередину у здорових людей AUC і Сmax лантану в плазмі крові збільшуються повільніше, ніж у прямій залежності від дози в діапазоні 250-1000 мг лантану, що відповідає всмоктуванню, обмеженому розчинністю.
Розподіл
Невелика частка лантану, яка всмоктується після перорального прийому, майже повністю (> 99.7%) зв'язується з білками плазми крові.
В дослідженнях на тваринах після всмоктування лантан широко розподілявся по тканинах організму, в основному в кістки, печінку, ШКТ і брижові лімфовузли. В довгострокових дослідженнях на тваринах виявлено, що концентрація лантану в деяких тканинах, включаючи ШКТ, кістки і печінку, з часом підвищувалася до значення, на кілька порядків перевищуючого концентрацію речовини в плазмі крові. В деяких тканинах, наприклад, в клітинах печінки, поступово досягалася Css лантану, а в ШКТ концентрація речовини збільшувалася протягом всього терміну застосування препарату. Після відміни препарату концентрація лантану в різних тканинах змінювалася по-різному, причому відносно висока частка накопиченого лантану в тканинах зберігалася більше 6 місяців після відміни (медіана частки залишкового лантану в кістках: < 100% (щури), < 87% (собаки); в печінці: <6% (щури), <82 % (собаки)).
При багаторазовому пероральному прийомі лантану карбонату лантан не накопичується в плазмі крові людини і тварин. В довгострокових дослідженнях на тваринах накопичення лантану в тканинах при пероральному введенні карбонату лантану у високих дозах не супроводжувалося якими-небудь несприятливими ефектами.
Метаболізм
Лантан не метаболізується.
Виведення
T1/2 у здорових людей становить 36 год.
У здорових людей лантан виводиться в основному з калом, і тільки приблизно 0.000031% прийнятої всередину дози виводиться з сечею (нирковий кліренс приблизно 1 мл/хв, що відповідає < 2% загального кліренсу з плазми крові).
Після в/в введення тваринам лантан виводився в основному з калом (74% дози) - як з жовчю, так і шляхом прямого проникнення через стінку кишечника. Виведення нирками було незначним.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Клінічних досліджень застосування препарату на хворих з нирковою недостатністю і порушенням функцій печінки не проводилося. У хворих, які мали супутні захворювання печінки на момент включення в дослідження в рамках III фази клінічних досліджень, не було ознак підвищення концентрації лантану в плазмі крові або посилення порушення функцій печінки при застосуванні препарату Фосренол терміном до 2 років.
Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику препарату Фосренол не вивчався.
У пацієнтів, які перебували на гемодіалізі і отримували 1000 мг лантану 3 рази/добу протягом 10 днів, середня концентрація речовини в плазмі крові становила 1.06 (±1.04) нг/мл, а середня AUC0-∞ - 31.1 (± 40.5) нг × год/мл. Регулярний контроль концентрації лантану в крові 1707 хворих, які перебували на гемодіалізі і отримували лантану карбонат терміном до 2 років, не виявив підвищення концентрації речовини в плазмі крові за цей період.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Препарат призначають внутрішньо дорослим, включаючи пацієнтів похилого віку (> 65 років).
Таблетки слід розжовувати, не ковтати цілими. Лікарська форма таблетки жувальні дозволяє уникнути додаткового прийому рідини. Пацієнти повинні дотримуватися рекомендованої дієти для контролю концентрації фосфатів і водного балансу.
Досвід застосування препарату тривалістю більше 2 років обмежений. Слід ретельно оцінити співвідношення ризик/користь при тривалості застосування препарату більше 2 років.
Фосренол слід приймати під час або одразу після їжі. Добову дозу слід ділити між прийомами їжі. Слід контролювати концентрацію фосфатів в сироватці крові, і дозу препарату Фосренол слід підвищувати кожні 2-3 тижні до досягнення прийнятної концентрації фосфатів, після цього слід продовжувати регулярно контролювати концентрацію фосфатів.
Є дані про те, що контроль концентрації фосфатів в крові досягається при початковій дозі 750 мг/добу. В клінічних дослідженнях максимальна доза препарату (у обмеженої кількості хворих) становила 3750 мг. У пацієнтів, чутливих до застосування лантану, прийнятна концентрація фосфатів в сироватці крові зазвичай досягається при дозі лантану 1500-3000 мг/добу.
Завдяки особливостям механізму дії і відсутності печінкового метаболізму, при порушенні функції печінки корекція дози препарату не потрібна, але за пацієнтами слід ретельно спостерігати.
Таблетки слід розжовувати, не ковтати цілими. Лікарська форма таблетки жувальні дозволяє уникнути додаткового прийому рідини. Пацієнти повинні дотримуватися рекомендованої дієти для контролю концентрації фосфатів і водного балансу.
Досвід застосування препарату тривалістю більше 2 років обмежений. Слід ретельно оцінити співвідношення ризик/користь при тривалості застосування препарату більше 2 років.
Фосренол слід приймати під час або одразу після їжі. Добову дозу слід ділити між прийомами їжі. Слід контролювати концентрацію фосфатів в сироватці крові, і дозу препарату Фосренол слід підвищувати кожні 2-3 тижні до досягнення прийнятної концентрації фосфатів, після цього слід продовжувати регулярно контролювати концентрацію фосфатів.
Є дані про те, що контроль концентрації фосфатів в крові досягається при початковій дозі 750 мг/добу. В клінічних дослідженнях максимальна доза препарату (у обмеженої кількості хворих) становила 3750 мг. У пацієнтів, чутливих до застосування лантану, прийнятна концентрація фосфатів в сироватці крові зазвичай досягається при дозі лантану 1500-3000 мг/добу.
Завдяки особливостям механізму дії і відсутності печінкового метаболізму, при порушенні функції печінки корекція дози препарату не потрібна, але за пацієнтами слід ретельно спостерігати.
Показання
- гіперфосфатемія у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які отримують гемодіаліз або постійний амбулаторний перитонеальний діаліз (ПАПД);
- пацієнти з хронічними захворюваннями нирок, які не перебувають на гемодіалізі, з концентрацією фосфатів в плазмі >1.78 ммоль/л, при недостатній ефективності низькофосфатної дієти для контролю концентрації фосфатів в плазмі.
- пацієнти з хронічними захворюваннями нирок, які не перебувають на гемодіалізі, з концентрацією фосфатів в плазмі >1.78 ммоль/л, при недостатній ефективності низькофосфатної дієти для контролю концентрації фосфатів в плазмі.
Протипоказання
- гіпофосфатемія;
- дитячий і підлітковий вік до 18 років;
- підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат при станах, пов'язаних з вираженим порушенням відтоку жовчі; при виразковій хворобі шлунка в фазі загострення, виразковому коліті, хворобі Крона, кишковій непрохідності.
- дитячий і підлітковий вік до 18 років;
- підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат при станах, пов'язаних з вираженим порушенням відтоку жовчі; при виразковій хворобі шлунка в фазі загострення, виразковому коліті, хворобі Крона, кишковій непрохідності.
Особливі вказівки
При застосуванні препарату Фосренол у тварин показано накопичення лантану в тканинах. При аналізі 105 біопсійних зразків кісток хворих, які отримували Фосренол (деякі - до 4.5 років), з часом спостерігалося підвищення концентрації лантану. Клінічних даних про накопичення лантану в інших тканинах людини немає. На даний момент дані про безпеку застосування препарату терміном більше 24 міс обмежені.
Клінічні дослідження препарату Фосренол не включали хворих з гострою виразкою шлунка, виразковим колітом, хворобою Крона або кишковою непрохідністю. У таких хворих Фосренол слід застосовувати тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.
У пацієнтів з нирковою недостатністю можливий розвиток гіпокальціємії. Фосренол не містить кальцій. Тому у цієї категорії пацієнтів слід регулярно контролювати концентрацію кальцію в сироватці крові, і при необхідності слід призначати препарати кальцію.
Лантан не метаболізується ферментами печінки, але, ймовірніше за все, виводиться з жовчю. Стану, пов'язані з вираженим порушенням відтоку жовчі, можуть супроводжуватися уповільненням виведення лантану, що може призводити до підвищення його концентрації в плазмі крові і до посилення відкладення лантану в тканинах. Оскільки печінка є основним органом виведення абсорбованого лантану, рекомендується проведення контролю функцій печінки.
При розвитку гіпофосфатемії Фосренол слід відмінити.
У пацієнтів, які приймають карбонат лантану, при рентгенографії органів черевної порожнини може спостерігатися поглинання випромінювання, типове для контрастних засобів.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Фосренол здатний викликати запаморочення і вертиго, внаслідок цього можливе порушення здатності до керування транспортними засобами і рухомими механізмами. При виникненні таких симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем і інших потенційно небезпечних видів діяльності.
Клінічні дослідження препарату Фосренол не включали хворих з гострою виразкою шлунка, виразковим колітом, хворобою Крона або кишковою непрохідністю. У таких хворих Фосренол слід застосовувати тільки після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь.
У пацієнтів з нирковою недостатністю можливий розвиток гіпокальціємії. Фосренол не містить кальцій. Тому у цієї категорії пацієнтів слід регулярно контролювати концентрацію кальцію в сироватці крові, і при необхідності слід призначати препарати кальцію.
Лантан не метаболізується ферментами печінки, але, ймовірніше за все, виводиться з жовчю. Стану, пов'язані з вираженим порушенням відтоку жовчі, можуть супроводжуватися уповільненням виведення лантану, що може призводити до підвищення його концентрації в плазмі крові і до посилення відкладення лантану в тканинах. Оскільки печінка є основним органом виведення абсорбованого лантану, рекомендується проведення контролю функцій печінки.
При розвитку гіпофосфатемії Фосренол слід відмінити.
У пацієнтів, які приймають карбонат лантану, при рентгенографії органів черевної порожнини може спостерігатися поглинання випромінювання, типове для контрастних засобів.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Фосренол здатний викликати запаморочення і вертиго, внаслідок цього можливе порушення здатності до керування транспортними засобами і рухомими механізмами. При виникненні таких симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем і інших потенційно небезпечних видів діяльності.
Побічні ефекти
Несприятливі реакції, пов'язані із застосуванням лантану карбонату (за оцінкою дослідника), були зареєстровані приблизно у 24% учасників досліджень з термінальною стадією ХНН. Ні для однієї несприятливої реакції частота не перевищувала 10%. Часті реакції — (1–10%); нечасті реакції — (0,1–1%). Найчастішими несприятливими лікарськими реакціями (крім гіпокальціємії) були шлунково-кишкові явища; вони зводилися до мінімуму при прийомі лантану карбонату під час їжі і зменшувалися при продовженні лікування.
Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто — гастроентерит, ларингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — еозинофілія.
З боку ендокринної системи: нечасто — гіперпаратиреоз.
З боку обміну речовин і харчування: часто — гіпокальціємія; нечасто — гіперкальціємія, гіперглікемія, гіперфосфатемія, гіпофосфатемія, анорексія, підвищення апетиту.
З боку нервової системи: нечасто — запаморочення, головний біль, порушення смаку.
З боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто — вертиго.
З боку ШКТ: часто — біль у животі, запор, діарея, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання; нечасто — відрижка, порушення травлення, синдром подразненого кишечника, сухість у роті, езофагіт, стоматит, рідкий стул, ураження зубів, ураження ШКТ неуточнене.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — алопеція, свербіж, еритематозна висипка, гіпергідроз.
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто — артралгія, міалгія, остеопороз.
Загальні розлади та порушення в місці введення: нечасто — астенія, біль у грудях, слабкість, загальне погане самопочуття, периферичні набряки, біль, спрага.
Лабораторні та інструментальні дані: підвищення концентрації алюмінію в крові, підвищення активності ГГТП, печінкових трансаміназ, ЩФ, зменшення маси тіла.
Спостерігалося тимчасове зміна інтервалу QT, але воно не супроводжувалося підвищенням частоти кардіологічних несприятливих явищ.
Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто — гастроентерит, ларингіт.
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — еозинофілія.
З боку ендокринної системи: нечасто — гіперпаратиреоз.
З боку обміну речовин і харчування: часто — гіпокальціємія; нечасто — гіперкальціємія, гіперглікемія, гіперфосфатемія, гіпофосфатемія, анорексія, підвищення апетиту.
З боку нервової системи: нечасто — запаморочення, головний біль, порушення смаку.
З боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто — вертиго.
З боку ШКТ: часто — біль у животі, запор, діарея, диспепсія, метеоризм, нудота, блювання; нечасто — відрижка, порушення травлення, синдром подразненого кишечника, сухість у роті, езофагіт, стоматит, рідкий стул, ураження зубів, ураження ШКТ неуточнене.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — алопеція, свербіж, еритематозна висипка, гіпергідроз.
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: нечасто — артралгія, міалгія, остеопороз.
Загальні розлади та порушення в місці введення: нечасто — астенія, біль у грудях, слабкість, загальне погане самопочуття, периферичні набряки, біль, спрага.
Лабораторні та інструментальні дані: підвищення концентрації алюмінію в крові, підвищення активності ГГТП, печінкових трансаміназ, ЩФ, зменшення маси тіла.
Спостерігалося тимчасове зміна інтервалу QT, але воно не супроводжувалося підвищенням частоти кардіологічних несприятливих явищ.
Передозування
Випадків передозування не описано. Найбільша добова доза лантану для здорових добровольців становила 4718 мг протягом 3 днів. Небажані явища при цьому були легкої або середньої тяжкості і включали нудоту і головний біль.
Лікарняна взаємодія
Лантану карбонат здатний підвищувати рН шлункового соку. Не рекомендується приймати препарати, що взаємодіють з антацидами (наприклад, хлорохін, гідроксихлорохін, кетоконазол), протягом 2 год до і після прийому препарату Фосренол.
У здорових людей одночасний прийом цитрату не впливає на всмоктування і фармакокінетику лантану.
В клінічних дослідженнях застосування препарату Фосренол не впливало на вміст жиророзчинних вітамінів A, D, Е і К в сироватці крові.
В дослідженнях за участю здорових добровольців прийом препарату Фосренол разом з дигоксином, варфарином або метопрололом не призводив до клінічно значущої зміни фармакокінетики цих препаратів.
В розчині, що моделює шлунковий сік, лантану карбонат не формував нерозчинних комплексів з варфарином, дигоксином, фуросемідом, фенитоїном, метопрололом або еналаприлом, що дозволяє припустити слабку здатність впливати на всмоктування цих речовин.
Однак теоретично можливе взаємодія з тетрацикліном, доксицикліном і похідними флоксацину, і, якщо ці препарати потрібно застосовувати одночасно, то рекомендується приймати їх за 2 год до або через 2 год після прийому препарату Фосренол.
Лантану карбонат не є субстратом цитохрому Р450 і суттєво не пригнічує in vitro активність основних ізоферментів системи цитохрому Р450 людини, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 і CYP2C19.
У здорових людей одночасний прийом цитрату не впливає на всмоктування і фармакокінетику лантану.
В клінічних дослідженнях застосування препарату Фосренол не впливало на вміст жиророзчинних вітамінів A, D, Е і К в сироватці крові.
В дослідженнях за участю здорових добровольців прийом препарату Фосренол разом з дигоксином, варфарином або метопрололом не призводив до клінічно значущої зміни фармакокінетики цих препаратів.
В розчині, що моделює шлунковий сік, лантану карбонат не формував нерозчинних комплексів з варфарином, дигоксином, фуросемідом, фенитоїном, метопрололом або еналаприлом, що дозволяє припустити слабку здатність впливати на всмоктування цих речовин.
Однак теоретично можливе взаємодія з тетрацикліном, доксицикліном і похідними флоксацину, і, якщо ці препарати потрібно застосовувати одночасно, то рекомендується приймати їх за 2 год до або через 2 год після прийому препарату Фосренол.
Лантану карбонат не є субстратом цитохрому Р450 і суттєво не пригнічує in vitro активність основних ізоферментів системи цитохрому Р450 людини, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 і CYP2C19.
Лікарська форма
Таблетки жувальні білого або майже білого кольору, круглі, плоскі, зі скошеними краями і гравіюванням "S405" над "500".
Допоміжні речовини: декстрати (гідратовані), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
45 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (2) - пачки картонні.
Таблетки жувальні білого або майже білого кольору, круглі, плоскі, зі скошеними краями і гравіюванням "S405" над "750".
Допоміжні речовини: декстрати (гідратовані), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
15 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (6) - пачки картонні
Таблетки жувальні білого або майже білого кольору, круглі, плоскі, зі скошеними краями і гравіюванням "S405" над "1000".
Допоміжні речовини: декстрати (гідратовані), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
15 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (6) - пачки картонні.
Допоміжні речовини: декстрати (гідратовані), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
45 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (2) - пачки картонні.
Таблетки жувальні білого або майже білого кольору, круглі, плоскі, зі скошеними краями і гравіюванням "S405" над "750".
Допоміжні речовини: декстрати (гідратовані), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
15 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (6) - пачки картонні
Таблетки жувальні білого або майже білого кольору, круглі, плоскі, зі скошеними краями і гравіюванням "S405" над "1000".
Допоміжні речовини: декстрати (гідратовані), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.
15 шт. - флакони з поліетилену високої щільності (6) - пачки картонні.
