Фторурацил

Протипухлинний, цитостатичний.

Фторурацил - протипухлинний (цитостатичний засіб), антиметаболіт урацилу.
Є проліками, механізм дії яких пов'язаний з перетворенням у клітинах в активні метаболіти: фторуридинмонофосфат, який є конкурентним інгібітором ферменту тимідилатсинтетази, необхідної для синтезу тимідинфосфату і нуклеїнових кислот, фторуридинфосфату, що вбудовується в РНК, блокуючи її функцію, і фтордезоксиуридинтрифосфату, який вбудовується в ДНК і викликає розриви її ланцюгів.
Завдяки зазначеним ефектам Фторурацил порушує синтез ДНК і викликає утворення структурно недосконалої РНК, пригнічуючи поділ ракових клітин. Активні метаболіти локалізуються всередині клітини.

Після в/в або в/а введення фторурацил біотрансформується і розподіляється в швидко проліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка ШКТ і пухлинних тканинах.
Vd становить 0.12 л/кг маси тіла, зв'язування з білками плазми крові - близько 10%.
Легко проникає через ГЕБ, потрапляючи в спинномозкову рідину і тканини головного мозку. Метаболізується в основному в печінці.
T1/2 фторурацилу залежить від введеної дози і становить 8-22 хв. Близько 7-20% фторурацилу виводиться через нирки в незміненому вигляді протягом 6 год (90% виводиться протягом першої години), 60-80% - через дихальні шляхи у формі СО2, незначна кількість виводиться з жовчю. Нирковий кліренс фторурацилу становить 170-180 мл/хв.

Для дорослих:

Монотерапія або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами при:
- Раку товстої і прямої кишки
- Раку молочної залози
- Раку стравоходу
- Раку шлунка
- Раку підшлункової залози
- Первинному раку печінки
- Раку яєчників
- Раку шийки матки
- Раку сечового міхура
- Злоякісних пухлинах голови і шиї
- Раку передміхурової залози
- Раку наднирників
- Раку статевого члена
- Раку вульви
- Карциноїдних пухлинах

Гіперчутливість до Фторурацилу, пригнічення кістковомозкового кровотворення (кількість лейкоцитів менше 5 тис./мкл, тромбоцитів менше 100 тис./мкл), вагітність, період лактації.

З обережністю.

Ниркова і/або печінкова недостатність, гострі інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (в т.ч. туберкульоз, вітряна віспа, оперізуючий лишай), інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, раніше проведена інтенсивна променева або хіміотерапія, кахексія.

Лікування фторурацилом повинно здійснюватися під наглядом лікаря-онколога, який має досвід застосування антиметаболітів. Беручи до уваги ризик розвитку важких токсичних реакцій, в т.ч. з летальним наслідком, лікар зобов'язаний детально проінформувати пацієнта про можливий ризик і необхідні заходи безпеки. Починати лікування необхідно в умовах стаціонару.

Перед початком і в процесі терапії фторурацилом слід контролювати картину периферичної крові, лабораторні показники функції печінки і нирок.

Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які відчувають болі в серці під час курсів лікування, або у пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі. Необхідно регулярно контролювати функцію серця. У разі розвитку вираженої кардіотоксичності лікування повинно бути припинено.

При розвитку симптомів енцефалопатії слід негайно призупинити лікування і визначити рівень аміаку в плазмі крові. При підвищеній концентрації аміаку в плазмі крові слід почати терапію з метою його зниження.

Необхідно дотримуватися обережності при застосуванні фторурацилу у пацієнтів з нирковою і/або печінковою недостатністю легкої і середньої ступеня тяжкості. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок/печінки зростає ризик розвитку гіпераммоніємії і печінкової енцефалопатії.

У пацієнтів, у яких активність ДПД, ферменту, що бере участь у катаболізмі фторурацилу, знижена або відсутня, існує підвищений ризик розвитку важких, загрозливих для життя або летальних небажаних реакцій, викликаних застосуванням фторурацилу.

При одночасному застосуванні фторурацилу і пероральних антикоагулянтів необхідно ретельно контролювати згортання крові (наприклад, протромбіновий індекс).

Фторурацил може знижувати імунологічну відповідь на вакцинацію. Застосування живих вакцин у період лікування фторурацилом може призвести до посиленої реплікації вірусу. У період застосування фторурацилу протипоказано застосування живих вакцин, також слід уникати контакту з людьми, недавно вакцинованими проти поліомієліту.

Чоловікам і жінкам репродуктивного віку під час лікування фторурацилом і як мінімум протягом 6 міс після закінчення терапії слід застосовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам слід проконсультуватися з лікарем про можливість кріоконсервації сперми до початку лікування через можливе необоротне безпліддя внаслідок застосування фторурацилу.

Необхідно вживати всіх заходів для запобігання потраплянню розчину фторурацилу на шкіру і слизові оболонки. При потраплянні фторурацилу на шкіру або слизові оболонки необхідно ретельно промити їх милом і водою, при потраплянні на слизову оболонку очей - великою кількістю води.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

У період застосування фторурацилу пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку органів кровотворення: дуже часті: лейкопенія, нейтропенія; рідкі: агранулоцитоз, тромбоцитопенія, анемія. Найбільш значне падіння кількості лейкоцитів зазвичай спостерігається з 9 по 14 день (аж до 25 дня), тромбоцитів - з 7 по 17 день лікування.

З боку травної системи: дуже часті: зниження апетиту, запалення і або виразка слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (в тому числі стоматит, езофагіт, фарингіт, проктит); часті: діарея, нудота, блювання, печія, зміна смаку; не часті: кровотеча з шлунково-кишкового тракту, порушення функції печінки; дуже рідкі: пошкодження клітин печінки, летальний некроз печінки.

З боку серцево-судинної системи: не часті: болі в області серця, аритмії, ішемія, гіпотензія, тромбофлебіт; рідкі: інфаркт міокарда, серцева недостатність.

З боку нервової системи: часті: транзиторний зворотний церебральний синдром (атаксія, сплутаність свідомості, екстрапірамідальні рухові і кортикальні розлади), сонливість, ейфорія, ністагм, ретробульбарний неврит, головний біль; дуже рідкі: лейкоенцефалопатія, інфаркт головного мозку (при комбінованій терапії з мітоміцином або циспластином).

З боку органів чуття: рідкі: кон'юнктивіт, надмірне сльозотеча внаслідок стенозу протоків, світлобоязнь, неврит зорового нерва, коркова сліпота (при високих дозах), порушення зору.

З боку сечостатевої системи: не часті: ниркова недостатність, зворотне пригнічення функції статевих залоз, що призводить до аменореї або азооспермії.

З боку шкіри і шкірних придатків: часті: алопеція (зворотна); не часті: гіперпігментація або депігментація шкіри у вигляді смуг поблизу вен, сухість шкіри, тріщини шкіри, еритема, свербіж шкірних покривів, телеангіоектазії, зміна і сходження нігтьових пластинок (рідко), фотосенсибілізація; рідкі: синдром долонно-підошовної еритродизестезії (відчуття поколювання в кистях і стопах з подальшою появою болю, гіперемії і набряку).

Інші: не часті: лихоманка, слабкість; рідкі: носова кровотеча, кашель, задишка, гіперурикемія, розвиток вторинних інфекцій, сепсис.

Симптоми: добові дози фторурацилу 30 мг/кг/добу (1,1–1,2 г/м2/добу) при 5-денній безперервній інфузії були переносимими. При дозі 35 мг/кг/добу у семи з восьми пацієнтів розвинувся важкий стоматит.

Лікування: застосування фторурацилу слід негайно припинити при появі стоматиту або езофарингіту, лейкопенії або швидкому зниженні кількості лейкоцитів, тромбоцитопенії, непереборної блювоти, діареї, виразки ШКТ і кровотечі або крововиливу.

Нудоту і блювоту можна полегшити за допомогою протиблювотних засобів. Хронічне передозування може призвести до серйозної мієлосупресії. Для запобігання передозуванню слід проводити щоденне гематологічне обстеження. Триацетат уридину є специфічним антидотом для лікування передозування фторурацилу або лікування важких ранніх токсичних станів. Його слід вводити протягом 96 год після закінчення інфузії фторурацилу. У разі, якщо триацетат уридину недоступний, лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Переливання крові або тромбоцитів слід проводити при будь-яких ознаках кровотечі. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом на предмет інтеркурентної інфекції, і при її наявності слід негайно призначити відповідну антибактеріальну терапію.

При одночасному застосуванні кальцію фолінат посилює терапевтичні і токсичні ефекти фторурацилу. Виражена діарея, іноді з летальним наслідком може виникнути як клінічний прояв даної взаємодії.

При застосуванні фторурацилу в комбінації з іншими цитостатиками і інтерфероном-альфа може спостерігатися посилення як протипухлинного ефекту, так і токсичності фторурацилу.

При застосуванні фторурацилу в комбінації з променевою терапією можливо посилення шкірної токсичності останньої.

При тривалому спільному застосуванні з мітоміцином спостерігалося поява гемолітичного уремічного синдрому.

При одночасному застосуванні фторурацилу і антрациклінів може посилюватися кардіотоксичний ефект останніх.

При одночасному застосуванні з інгібіторами ферменту дигідропіримідиндегідрогенази, відповідального за катаболізм ендогенних і фторованих піримідинів (бривудії, соривудин), значно збільшується токсичність фторурацилу. Інтервал між застосуванням фторурацилу і бривудина, соривудина або їх аналогів повинен становити не менше 4 тижнів.

При одночасному застосуванні фенітоїну і фторурацилу, підвищується плазмова концентрація фенітоїну, що може призвести до появи симптомів інтоксикації.

При одночасному застосуванні хлордіазепоксид, дисульфірам, гризеофульвін і ізоніазид можуть посилювати активність фторурацилу.

При одночасному застосуванні левамізол може посилювати гепатотоксичність фторурацилу.

Існують повідомлення про зниження часу згортання крові за Квіком при одночасному застосуванні варфарину і фторурацилу, а також у комбінації з левамізолом.

При одночасному застосуванні метронидазол, циметидин, інтерферони і алопуринол можуть підвищувати концентрацію фторурацилу в плазмі крові, тим самим підвищуючи його токсичні ефекти.

У пацієнток, які приймають тіазидні діуретики спільно з циклофосфамідом, метотрексатом і фторурацилом, відзначалося більш виражене зниження числа гранулоцитів порівняно з такою ж цитостатичною терапією без застосування тіазидних діуретиків.

При одночасному застосуванні вінорелбіну і фторурацилу/фолінової кислоти можливо розвиток вираженого запалення слизових оболонок порожнини рота і ШКТ, в т.ч. з летальним наслідком.

У пацієнтів з раком молочної залози, які отримують комбіновану терапію з циклофосфамідом, метотрексатом, фторурацилом і тамоксифеном, збільшується ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень.

При застосуванні фторурацилу можливі хибнопозитивні результати при визначенні білірубіну і 5-гідроксиіндолоцтової кислоти в сечі.

Фторурацил не слід змішувати з розчинами, що містять інші хіміотерапевтичні речовини.

Фторурацил несумісний з наступними засобами: цисплатин, цитарабін, діазепам, доксорубіцин, дроперидол, філграстим, галія нітрат, лейковорин, метотрексат, метоклопрамід, морфін, ондансетрон, розчини для парентерального харчування, вінорелбін.

В ампулах по 5 мл 5% розчину в упаковці по 10 штук.