Клексан
Clexane
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Еноксапарин натрію, Еніксум, Анфібра
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Sol. Clexani 10% - 1 ml (1ml – 10000ME)
D. t. d. № 1
S. Вводити підшкірно в передньолатеральну область черевної стінки 4 рази на день
D. t. d. № 1
S. Вводити підшкірно в передньолатеральну область черевної стінки 4 рази на день
Фармакологічні властивості
Антикоагулянт прямої дії.
Фармакодинаміка
В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію має високу анти-Ха-активність (приблизно 100 МО/мл) і низьку анти-IIа- або антитромбінову активність (приблизно 28 МО/мл).
Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа-активності також виявлені додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей і пацієнтів, так і на моделях тварин.
Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, таких як фактор VIIa, активацію вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора, а також зниження вивільнення фактора Віллебранда з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію в цілому. При використанні його в профілактичних дозах він незначно змінює АЧТВ, практично не впливає на агрегацію тромбоцитів і ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.
Ця антикоагулянтна активність діє через антитромбін III (АТ-III), забезпечуючи антикоагулянтну активність у людей. Крім анти-Ха/IIа-активності також виявлені додаткові антикоагулянтні та протизапальні властивості еноксапарину натрію як у здорових людей і пацієнтів, так і на моделях тварин.
Це включає АТ-III-залежне інгібування інших факторів згортання, таких як фактор VIIa, активацію вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора, а також зниження вивільнення фактора Віллебранда з ендотелію судин у кровотік. Ці фактори забезпечують антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію в цілому. При використанні його в профілактичних дозах він незначно змінює АЧТВ, практично не впливає на агрегацію тромбоцитів і ступінь зв'язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів.
Фармакокінетика
Фармакокінетика еноксапарину в зазначених режимах дозування має лінійний характер. Варіабельність всередині та між групами пацієнтів низька.
Абсорбція і розподіл
Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при п/к введенні, оцінювана на підставі анти-Ха активності, близька до 100%.
Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 год після п/к введення і досягає приблизно 0.2, 0.4, 1.0 і 1.3 анти-Ха МО/мл після одноразового п/к введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і 1.5 мг/кг.
В/в болюсне введення препарату в дозі 30 мг, супроводжуване негайним п/к введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1.16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату в крові становить приблизно 88% від рівноважного стану, яке досягається на другий день терапії.
Після повторного п/к введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз/добу і п/к введення еноксапарину натрію в дозі 1.5 мг/кг маси тіла 1 раз/добу у здорових добровольців Css досягається до 2 дня, причому AUC в середньому на 15% вище, ніж після одноразового введення.
Після повторних п/к введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла 2 рази/добу Css досягається через 3-4 дні, причому AUC в середньому на 65% вище, ніж після одноразового введення, і середні значення Cmax становлять відповідно 1.2 МО/мл і 0.52 МО/мл.
Анти-IIa активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Xа активність. Середня максимальна анти-IIa активність спостерігається приблизно через 3-4 год після п/к введення і досягає 0.13 МО/мл і 0.19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні і 1.5 мг/кг маси тіла при одноразовому введенні відповідно.
Vd анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4.3 л і наближається до ОЦК.
Метаболізм і виведення
Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування і/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю.
Еноксапарин натрію є препаратом з низьким кліренсом. Після в/в введення протягом 6 год у дозі 1.5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха в плазмі крові становить 0.74 л/год.
Виведення препарату має монофазний характер з Т1/2 близько 5 год (після одноразового п/к введення) і близько 7 год (після багаторазового введення препарату).
Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, загальна екскреція активних і неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку і більш молодих пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак внаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку.
Порушення функції печінки: в дослідженні з участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз/добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане з підвищенням ступеня тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-П'ю). Це зниження головним чином було обумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним по відношенню до зниження синтезу AT-III у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Порушення функції нирок: відзначено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Після повторного п/к введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз/добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої AUC у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (КК 50-80 мл/хв) і помірної ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв). У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК менше 30 мл/хв) AUC в стані рівноваги в середньому на 65% вище при повторному п/к введенні 40 мг препарату 1 раз/добу.
Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію співставна з показниками в контрольній популяції після одноразових в/в введень у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0.25, 0.50 або 1.0 мг/кг), однак AUC була в 2 рази вище, ніж у контрольній популяції.
Маса тіла: після повторних п/к введень у дозі 1.5 мг/кг 1 раз/добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вище у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла, в той час як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів з надмірною масою тіла при п/к введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового п/к введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52% вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27% вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла.
Абсорбція і розподіл
Абсолютна біодоступність еноксапарину натрію при п/к введенні, оцінювана на підставі анти-Ха активності, близька до 100%.
Середня максимальна анти-Ха активність у плазмі крові відзначається через 3-5 год після п/к введення і досягає приблизно 0.2, 0.4, 1.0 і 1.3 анти-Ха МО/мл після одноразового п/к введення препарату в дозі 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг і 1.5 мг/кг.
В/в болюсне введення препарату в дозі 30 мг, супроводжуване негайним п/к введенням препарату в дозі 1 мг/кг кожні 12 год, забезпечує початкову максимальну анти-Ха активність на рівні 1.16 МО/мл (n=16), середня експозиція препарату в крові становить приблизно 88% від рівноважного стану, яке досягається на другий день терапії.
Після повторного п/к введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз/добу і п/к введення еноксапарину натрію в дозі 1.5 мг/кг маси тіла 1 раз/добу у здорових добровольців Css досягається до 2 дня, причому AUC в середньому на 15% вище, ніж після одноразового введення.
Після повторних п/к введень еноксапарину натрію в добовій дозі 1 мг/кг маси тіла 2 рази/добу Css досягається через 3-4 дні, причому AUC в середньому на 65% вище, ніж після одноразового введення, і середні значення Cmax становлять відповідно 1.2 МО/мл і 0.52 МО/мл.
Анти-IIa активність у плазмі крові приблизно в 10 разів нижча, ніж анти-Xа активність. Середня максимальна анти-IIa активність спостерігається приблизно через 3-4 год після п/к введення і досягає 0.13 МО/мл і 0.19 МО/мл після повторного введення 1 мг/кг маси тіла при дворазовому введенні і 1.5 мг/кг маси тіла при одноразовому введенні відповідно.
Vd анти-Ха активності еноксапарину натрію становить приблизно 4.3 л і наближається до ОЦК.
Метаболізм і виведення
Еноксапарин натрію в основному метаболізується в печінці шляхом десульфатування і/або деполімеризації з утворенням низькомолекулярних речовин з дуже низькою біологічною активністю.
Еноксапарин натрію є препаратом з низьким кліренсом. Після в/в введення протягом 6 год у дозі 1.5 мг/кг маси тіла середнє значення кліренсу анти-Ха в плазмі крові становить 0.74 л/год.
Виведення препарату має монофазний характер з Т1/2 близько 5 год (після одноразового п/к введення) і близько 7 год (після багаторазового введення препарату).
Виведення через нирки активних фрагментів препарату становить приблизно 10% від введеної дози, загальна екскреція активних і неактивних фрагментів становить приблизно 40% від введеної дози.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 75 років): фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію не відрізняється у пацієнтів похилого віку і більш молодих пацієнтів при нормальній функції нирок. Однак внаслідок зниження функції нирок з віком може спостерігатися уповільнення виведення еноксапарину натрію у пацієнтів похилого віку.
Порушення функції печінки: в дослідженні з участю пацієнтів з пізніми стадіями цирозу печінки, які отримували еноксапарин натрію в дозі 4000 МО (40 мг) 1 раз/добу, зниження максимальної анти-Ха активності було пов'язане з підвищенням ступеня тяжкості порушення функції печінки (з оцінкою за шкалою Чайлд-П'ю). Це зниження головним чином було обумовлено зниженням рівня AT-III, вторинним по відношенню до зниження синтезу AT-III у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Порушення функції нирок: відзначено зменшення кліренсу еноксапарину натрію у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Після повторного п/к введення 40 мг еноксапарину натрію 1 раз/добу відбувається збільшення активності анти-Ха, представленої AUC у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (КК 50-80 мл/хв) і помірної ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв). У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (КК менше 30 мл/хв) AUC в стані рівноваги в середньому на 65% вище при повторному п/к введенні 40 мг препарату 1 раз/добу.
Гемодіаліз: фармакокінетика еноксапарину натрію співставна з показниками в контрольній популяції після одноразових в/в введень у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0.25, 0.50 або 1.0 мг/кг), однак AUC була в 2 рази вище, ніж у контрольній популяції.
Маса тіла: після повторних п/к введень у дозі 1.5 мг/кг 1 раз/добу середня AUC анти-Ха активності в стані рівноваги незначно вище у пацієнтів з надмірною масою тіла (ІМТ 30-48 кг/м2) порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла, в той час як максимальна анти-Ха активність плазми крові не збільшується. У пацієнтів з надмірною масою тіла при п/к введенні препарату кліренс дещо менший. Якщо не робити поправку дози з урахуванням маси тіла пацієнта, то після одноразового п/к введення 40 мг еноксапарину натрію анти-Ха активність буде на 52% вище у жінок з масою тіла менше 45 кг і на 27% вище у чоловіків з масою тіла менше 57 кг порівняно з пацієнтами з звичайною середньою масою тіла.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Клексан застосовують тільки у дорослих.
Клексан не призначений для в/м введення. Препарат вводять п/к, за винятком хворих, які перебувають на гемодіалізі, хворих з гострим інфарктом міокарда з підвищенням сегмента ST, яким потрібно в/в болюсне введення. 1 мл розчину для ін'єкцій еквівалентний, приблизно, 10 000 анти-Ха МО еноксапарину. У період лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів через можливу гепарин-індуковану тромбоцитопенію (ГІТ).
Профілактика венозних тромбозів і емболії при хірургічних втручаннях помірного і високого ризику. Як правило, ці рекомендації призначені для хірургічних втручань, проведених під наркозом. При спінальній та епідуральній анестезії необхідно зіставити позитивний ефект передопераційного введення препарату Клексан® і ризик розвитку спінальної гематоми.
Дозу визначають на підставі індивідуального ризику, що стосується конкретного хворого, і типу хірургічного втручання. При помірному ризику розвитку тромбозів і без високого ризику тромбоемболії для досягнення ефективної профілактики рекомендована доза становить 2000 анти-Ха МО (0.2 мл) 1 раз/добу п/к, щодня. Перша ін'єкція проводиться за 2 год до операції.
При високому ризику розвитку тромбозів і емболій (наприклад, при операціях на стегновому і колінному суглобі) доза становить 4000 анти-Ха МО (0.4 мл) 1 раз/добу п/к. Першу дозу 4000 анти-Ха МО слід вводити за 12 год до хірургічного втручання, або першу ін'єкцію 2000 анти-Ха МО (половина дози) проводити за 2 год до операції. При підвищеному ризику венозної тромбоемболії, який залежить від типу хірургічного втручання (зокрема, онкологічна операція) і/або особливостей хворого (зокрема, при венозній тромбоемболії в анамнезі) може знадобитися застосування препарату в профілактичній дозі, що відповідає тій, яка призначається при високому ризику розвитку тромбозів і емболій (ортопедичні операції, такі як операції на стегновому і колінному суглобі).
Тривалість лікування і профілактики. Профілактику НМГ слід проводити (поряд із звичайними методами підтримки еластичним бинтом для ніг) до тих пір, поки хворий повністю не відновить здатність до активного пересування:
— в загальній хірургії тривалість лікування Клексаном повинна бути менше 10 днів, якщо відсутній характерний для даного хворого ризик венозної тромбоемболії;
— доведений терапевтичний ефект профілактичного застосування еноксапарину в дозі 4000 анти-Ха МО на добу протягом 4-5 тижнів після хірургічної операції на тазостегновому суглобі;
— якщо ризик венозної тромбоемболії зберігається і після рекомендованої профілактики, то слід розглянути питання продовження профілактики, зокрема, призначення пероральних антикоагулянтів.
Однак клінічна ефективність тривалого лікування НМГ або пероральними антикоагулянтами не вивчена. Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу (гемодіаліз) Препарат вводять в/в в артеріальну лінію діалізної системи. Профілактика згортання в екстраренальній очисній системі у пацієнтів, які отримують повторні процедури гемодіалізу, досягається за рахунок введення препарату Клексан в початковій дозі 100 анти-Ха МО/кг в артеріальну лінію діалізної системи на початку процедури. Ця доза, що вводиться у вигляді однієї внутрішньосудинної болюсної ін'єкції, призначена тільки для процедури гемодіалізу тривалістю 4 год і менше. Потім цю дозу можна коригувати через високу індивідуальну і міжіндивідуальну варіабельність. Максимальна рекомендована доза — 100 анти-Ха МО/кг. У пацієнтів з високим ризиком кровотечі (особливо при передопераційному і післяопераційному діалізі) або з гострою кровотечею процедури гемодіалізу можна проводити з застосуванням препарату в дозі 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину — подвійний судинний доступ) або 75 анти-Ха МО/кг (одне введення в судину — один судинний доступ). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, що протікає без важких клінічних симптомів. При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен слід швидко провести відповідні дослідження і підтвердити діагноз.
Клексан вводять п/к по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази/добу з інтервалом 12 год. Режим дозування НМГ при масі тіла пацієнта більше 100 кг або менше 40 кг не вивчався. Ефективність лікування НМГ може дещо знижуватися у пацієнтів з масою тіла більше 100 кг, а ризик кровотечі може бути вищим у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг. У таких випадках необхідний спеціальний клінічний моніторинг. Тривалість лікування тромбозу глибоких вен препаратом Клексан не повинна перевищувати 10 днів, включаючи час, необхідний для досягнення оптимального терапевтичного ефекту перорального антикоагулянта, за винятком випадків, коли досягти цього важко. Тому слід якнайшвидше почати терапію пероральними антикоагулянтами, якщо вона не протипоказана. Лікування нестабільної стенокардії і гострого інфаркту міокарда без зубця Q
Клексан вводять п/к в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази/добу з інтервалом 12 год, в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (рекомендовані дози 75-325 мг всередину після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).
Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів — до стабілізації клінічного стану пацієнта.
Лікування гострого інфаркту міокарда, що протікає з підвищенням сегмента ST, в комбінації з тромболітичним засобом для хворих, незалежно від ймовірності подальшої коронарної ангіопластики
Клексан вводять в/в у вигляді болюсної ін'єкції в дозі 3000 анти-Ха МО, після якої препарат вводять п/к в дозі 100 анти-Ха МО/кг протягом 15 хв, а потім кожні 12 год. Для двох перших п/к ін'єкцій максимальна доза становить 10 000 анти-Ха МО. Першу дозу препарату Клексан слід вводити в будь-який час протягом періоду за 15 хв до і 30 хв після початку тромболітичної терапії (фібринспецифічної чи ні).
Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до тих пір, поки пацієнта не випишуть зі стаціонару, якщо госпіталізація триває менше 8 днів. Після появи симптомів якнайшвидше слід почати прийом ацетилсаліцилової кислоти, підтримуюча доза повинна становити 75-325 мг/добу протягом не менше 30 днів, якщо не показано інакше.
Пацієнтам з коронарною ангіопластикою:
— якщо з моменту останньої п/к ін'єкції препарату Клексан до накачування балона пройшло менше 8 год, додаткової ін'єкції не потрібно;
— якщо з моменту останньої п/к ін'єкції препарату Клексан до накачування балона пройшло більше 8 год, то необхідно в/в болюсне введення препарату Клексан в дозі 30 анти-Ха МО/кг. Для забезпечення точності об'єму розчину для в/в введення препарат рекомендується розводити до концентрації 300 анти-Ха МО/мл (тобто 0.3 мл розчину еноксапарину натрію, розведеного в 10 мл). Пацієнтам у віці 75 років і старше, які перебувають на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підвищенням сегмента ST, не слід проводити початкову в/в болюсну ін'єкцію. Препарат слід вводити п/к в дозі 75 анти-Ха МО/кг (тільки для перших двох ін'єкцій максимум 7500 анти-Ха МО) кожні 12 год.
Техніка підшкірної ін'єкції:
Забрати з флакона точну кількість, необхідну для ін'єкції, використовуючи градуйований шприц і голку, придатну для п/к ін'єкцій. При застосуванні багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (максимальний діаметр 0.5 мм).
Клексан слід вводити в підшкірну тканину, бажано в положенні хворого на спині. Ін'єкції слід проводити поперемінно — то в ліву, то в праву передньобокову або задньобокову області живота. Голку (всю довжину) слід ввести перпендикулярно, а не під кутом, в ділянку шкіри, затиснуту між вказівним і великим пальцями руки. Під час введення ін'єкції ця ділянка шкіри повинна залишатися затиснутою між пальцями.
Техніка в/в (болюсної) ін'єкції (для лікування гострого інфаркту міокарда з підвищенням сегмента ST)
Лікування починають з в/в болюсної ін'єкції, після якої препарат негайно вводять п/к. Необхідно використовувати багатодозовий флакон з тим, щоб забезпечити початкову дозу, рівну 3000 МО, тобто за допомогою градуйованого, 1 мл шприца (шприц типу інсулінового) витягти з флакона 0.3 мл. Цю дозу Клексана слід ввести в трубку інфузійної системи, препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами. Щоб видалити залишки іншого лікарського засобу і тим самим запобігти їх змішуванню з Клексаном, перед в/в болюсним введенням Клексана і після нього трубку крапельниці слід промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або розчину глюкози.
Безпечно введення Клексана зі стандартним, 0.9% фізіологічним розчином або 5% розчином глюкози.
У стаціонарних умовах багатодозовий флакон можна використовувати:
— з метою отримання потрібної дози 100 МО/кг для першої п/к ін'єкції, яка підлягає введенню разом з в/в болюсом, і для отримання дози 100 МО/кг для повторного п/к введення кожні 12 год;
— з метою отримання дози 30 МО/кг для в/в болюсної ін'єкції пацієнтам перед проведенням коронарної ангіопластики.
Клексан не призначений для в/м введення. Препарат вводять п/к, за винятком хворих, які перебувають на гемодіалізі, хворих з гострим інфарктом міокарда з підвищенням сегмента ST, яким потрібно в/в болюсне введення. 1 мл розчину для ін'єкцій еквівалентний, приблизно, 10 000 анти-Ха МО еноксапарину. У період лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів через можливу гепарин-індуковану тромбоцитопенію (ГІТ).
Профілактика венозних тромбозів і емболії при хірургічних втручаннях помірного і високого ризику. Як правило, ці рекомендації призначені для хірургічних втручань, проведених під наркозом. При спінальній та епідуральній анестезії необхідно зіставити позитивний ефект передопераційного введення препарату Клексан® і ризик розвитку спінальної гематоми.
Дозу визначають на підставі індивідуального ризику, що стосується конкретного хворого, і типу хірургічного втручання. При помірному ризику розвитку тромбозів і без високого ризику тромбоемболії для досягнення ефективної профілактики рекомендована доза становить 2000 анти-Ха МО (0.2 мл) 1 раз/добу п/к, щодня. Перша ін'єкція проводиться за 2 год до операції.
При високому ризику розвитку тромбозів і емболій (наприклад, при операціях на стегновому і колінному суглобі) доза становить 4000 анти-Ха МО (0.4 мл) 1 раз/добу п/к. Першу дозу 4000 анти-Ха МО слід вводити за 12 год до хірургічного втручання, або першу ін'єкцію 2000 анти-Ха МО (половина дози) проводити за 2 год до операції. При підвищеному ризику венозної тромбоемболії, який залежить від типу хірургічного втручання (зокрема, онкологічна операція) і/або особливостей хворого (зокрема, при венозній тромбоемболії в анамнезі) може знадобитися застосування препарату в профілактичній дозі, що відповідає тій, яка призначається при високому ризику розвитку тромбозів і емболій (ортопедичні операції, такі як операції на стегновому і колінному суглобі).
Тривалість лікування і профілактики. Профілактику НМГ слід проводити (поряд із звичайними методами підтримки еластичним бинтом для ніг) до тих пір, поки хворий повністю не відновить здатність до активного пересування:
— в загальній хірургії тривалість лікування Клексаном повинна бути менше 10 днів, якщо відсутній характерний для даного хворого ризик венозної тромбоемболії;
— доведений терапевтичний ефект профілактичного застосування еноксапарину в дозі 4000 анти-Ха МО на добу протягом 4-5 тижнів після хірургічної операції на тазостегновому суглобі;
— якщо ризик венозної тромбоемболії зберігається і після рекомендованої профілактики, то слід розглянути питання продовження профілактики, зокрема, призначення пероральних антикоагулянтів.
Однак клінічна ефективність тривалого лікування НМГ або пероральними антикоагулянтами не вивчена. Профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу (гемодіаліз) Препарат вводять в/в в артеріальну лінію діалізної системи. Профілактика згортання в екстраренальній очисній системі у пацієнтів, які отримують повторні процедури гемодіалізу, досягається за рахунок введення препарату Клексан в початковій дозі 100 анти-Ха МО/кг в артеріальну лінію діалізної системи на початку процедури. Ця доза, що вводиться у вигляді однієї внутрішньосудинної болюсної ін'єкції, призначена тільки для процедури гемодіалізу тривалістю 4 год і менше. Потім цю дозу можна коригувати через високу індивідуальну і міжіндивідуальну варіабельність. Максимальна рекомендована доза — 100 анти-Ха МО/кг. У пацієнтів з високим ризиком кровотечі (особливо при передопераційному і післяопераційному діалізі) або з гострою кровотечею процедури гемодіалізу можна проводити з застосуванням препарату в дозі 50 анти-Ха МО/кг (два введення в судину — подвійний судинний доступ) або 75 анти-Ха МО/кг (одне введення в судину — один судинний доступ). Лікування тромбозу глибоких вен з тромбоемболією легеневої артерії або без неї, що протікає без важких клінічних симптомів. При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен слід швидко провести відповідні дослідження і підтвердити діагноз.
Клексан вводять п/к по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази/добу з інтервалом 12 год. Режим дозування НМГ при масі тіла пацієнта більше 100 кг або менше 40 кг не вивчався. Ефективність лікування НМГ може дещо знижуватися у пацієнтів з масою тіла більше 100 кг, а ризик кровотечі може бути вищим у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг. У таких випадках необхідний спеціальний клінічний моніторинг. Тривалість лікування тромбозу глибоких вен препаратом Клексан не повинна перевищувати 10 днів, включаючи час, необхідний для досягнення оптимального терапевтичного ефекту перорального антикоагулянта, за винятком випадків, коли досягти цього важко. Тому слід якнайшвидше почати терапію пероральними антикоагулянтами, якщо вона не протипоказана. Лікування нестабільної стенокардії і гострого інфаркту міокарда без зубця Q
Клексан вводять п/к в дозі 100 анти-Ха МО/кг 2 рази/добу з інтервалом 12 год, в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (рекомендовані дози 75-325 мг всередину після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).
Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів — до стабілізації клінічного стану пацієнта.
Лікування гострого інфаркту міокарда, що протікає з підвищенням сегмента ST, в комбінації з тромболітичним засобом для хворих, незалежно від ймовірності подальшої коронарної ангіопластики
Клексан вводять в/в у вигляді болюсної ін'єкції в дозі 3000 анти-Ха МО, після якої препарат вводять п/к в дозі 100 анти-Ха МО/кг протягом 15 хв, а потім кожні 12 год. Для двох перших п/к ін'єкцій максимальна доза становить 10 000 анти-Ха МО. Першу дозу препарату Клексан слід вводити в будь-який час протягом періоду за 15 хв до і 30 хв після початку тромболітичної терапії (фібринспецифічної чи ні).
Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або до тих пір, поки пацієнта не випишуть зі стаціонару, якщо госпіталізація триває менше 8 днів. Після появи симптомів якнайшвидше слід почати прийом ацетилсаліцилової кислоти, підтримуюча доза повинна становити 75-325 мг/добу протягом не менше 30 днів, якщо не показано інакше.
Пацієнтам з коронарною ангіопластикою:
— якщо з моменту останньої п/к ін'єкції препарату Клексан до накачування балона пройшло менше 8 год, додаткової ін'єкції не потрібно;
— якщо з моменту останньої п/к ін'єкції препарату Клексан до накачування балона пройшло більше 8 год, то необхідно в/в болюсне введення препарату Клексан в дозі 30 анти-Ха МО/кг. Для забезпечення точності об'єму розчину для в/в введення препарат рекомендується розводити до концентрації 300 анти-Ха МО/мл (тобто 0.3 мл розчину еноксапарину натрію, розведеного в 10 мл). Пацієнтам у віці 75 років і старше, які перебувають на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підвищенням сегмента ST, не слід проводити початкову в/в болюсну ін'єкцію. Препарат слід вводити п/к в дозі 75 анти-Ха МО/кг (тільки для перших двох ін'єкцій максимум 7500 анти-Ха МО) кожні 12 год.
Техніка підшкірної ін'єкції:
Забрати з флакона точну кількість, необхідну для ін'єкції, використовуючи градуйований шприц і голку, придатну для п/к ін'єкцій. При застосуванні багатодозових флаконів рекомендується використовувати дуже тонкі голки (максимальний діаметр 0.5 мм).
Клексан слід вводити в підшкірну тканину, бажано в положенні хворого на спині. Ін'єкції слід проводити поперемінно — то в ліву, то в праву передньобокову або задньобокову області живота. Голку (всю довжину) слід ввести перпендикулярно, а не під кутом, в ділянку шкіри, затиснуту між вказівним і великим пальцями руки. Під час введення ін'єкції ця ділянка шкіри повинна залишатися затиснутою між пальцями.
Техніка в/в (болюсної) ін'єкції (для лікування гострого інфаркту міокарда з підвищенням сегмента ST)
Лікування починають з в/в болюсної ін'єкції, після якої препарат негайно вводять п/к. Необхідно використовувати багатодозовий флакон з тим, щоб забезпечити початкову дозу, рівну 3000 МО, тобто за допомогою градуйованого, 1 мл шприца (шприц типу інсулінового) витягти з флакона 0.3 мл. Цю дозу Клексана слід ввести в трубку інфузійної системи, препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами. Щоб видалити залишки іншого лікарського засобу і тим самим запобігти їх змішуванню з Клексаном, перед в/в болюсним введенням Клексана і після нього трубку крапельниці слід промити достатньою кількістю стандартного фізіологічного розчину або розчину глюкози.
Безпечно введення Клексана зі стандартним, 0.9% фізіологічним розчином або 5% розчином глюкози.
У стаціонарних умовах багатодозовий флакон можна використовувати:
— з метою отримання потрібної дози 100 МО/кг для першої п/к ін'єкції, яка підлягає введенню разом з в/в болюсом, і для отримання дози 100 МО/кг для повторного п/к введення кожні 12 год;
— з метою отримання дози 30 МО/кг для в/в болюсної ін'єкції пацієнтам перед проведенням коронарної ангіопластики.
Показання
- профілактика венозних тромбоемболічних захворювань при хірургічних втручаннях помірного і високого ризику;
- профілактика тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу (зазвичай, процедура тривалістю 4 год або менше);
- лікування встановленого тромбозу глибоких вен, що супроводжується легеневою емболією або без неї, що протікає без важких клінічних симптомів, за винятком емболії судин легень, для якої може знадобитися лікування тромболітичним засобом або хірургічним шляхом;
- лікування нестабільної стенокардії і гострого інфаркту міокарда без зубця Q, в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
- лікування гострого інфаркту міокарда, що протікає з підвищенням сегмента ST, в комбінації з тромболітичним засобом, незалежно від ймовірності подальшої коронарної ангіопластики.
Протипоказання
З метою лікування і профілактики (незалежно від дози):
- підвищена чутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, в т.ч. до інших НМГ;
- наявність в анамнезі важкої ГІТ II типу, викликаної нефракціонованим гепарином або НМГ;
- схильність до кровотечі, пов'язана з порушенням гемостазу (можливим винятком з цього протипоказання може бути ДВЗ-синдром, якщо він не пов'язаний з лікуванням гепарином);
- органічні зміни органів зі схильністю до кровоточивості;
- триваюча кровотеча в клінічно значущій мірі;
- дитячий вік до 3 років через вміст бензилового спирту, який може викликати порушення дихання у вигляді синдрому задухи, що проявляється метаболічним ацидозом, неврологічними розладами, паузами в диханні.
- внутрішньомозковий крововилив;
- ниркова недостатність важкого ступеня (КК близько 30 мл/хв), за винятком приватних випадків хворих на діалізі;
- проведення спінальної або епідуральної анестезії;
- гострий обширний ішемічний інсульт головного мозку з втратою свідомості або без неї; якщо інсульт обумовлений емболією, то в перші 72 год після емболії Клексан® застосовувати не можна;
- гострий інфекційний ендокардит за винятком деяких захворювань серця, при яких є ризик розвитку емболії;
- ниркова недостатність легкої і середньої ступенів тяжкості (КК від 30 до 60 мл/хв);
- в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в знеболюючих, жарознижуючих і протизапальних дозах;
- в комбінації з НПЗП для системного застосування;
- в комбінації з декстраном 40 при парентеральному застосуванні.
- ниркова недостатність важкого ступеня (КК близько 30 мл/хв);
- в перші 24 год після внутрішньомозкового крововиливу.
- з ацетилсаліциловою кислотою в знеболюючих, жарознижуючих і протизапальних дозах;
- з НПЗП для системного застосування;
- з декстраном 40 при парентеральному застосуванні.
Особливі вказівки
Загальні
Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, оскільки вони відрізняються за процесом виробництва, молекулярною масою, специфічною анти-Ха активністю, одиницями дозування і режимом дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці і біологічній активності (антитромбінова активність і взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно строго виконувати рекомендації щодо застосування для кожного препарату, що відноситься до класу низькомолекулярних гепаринів.
Кровотеча
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні препарату Клексан® можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти її джерело і проводити відповідне лікування.
Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як:
При застосуванні еноксапарину натрію в профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відзначено збільшення ризику розвитку кровотеч.
При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років і старше) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного спостереження за станом таких пацієнтів.
Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз
Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, в т.ч. ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, НПЗП, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа)), рекомендується скасувати до початку лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, то слід проводити ретельне клінічне спостереження і моніторинг відповідних лабораторних показників.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з порушенням функції нирок існує ризик розвитку кровотечі в результаті збільшення системної експозиції еноксапарину натрію.
У пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (КК 15-30 мл/хв) відзначається значне збільшення експозиції еноксапарину натрію, тому рекомендується проводити корекцію дози як при профілактичному, так і терапевтичному застосуванні препарату. Хоча не потрібно проводити корекцію дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (КК 30-50 мл/хв) і помірної ступеня тяжкості (КК 50-80 мл/хв), рекомендується проведення ретельного контролю стану таких пацієнтів, і слід розглянути проведення біологічного моніторингу з вимірюванням анти-Ха активності. Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок (КК <15 мл/хв) в зв'язку з відсутністю даних, крім випадків профілактики тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу.
Низька маса тіла
Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг і у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю стану таких пацієнтів.
Пацієнти з ожирінням
У пацієнтів з ожирінням підвищений ризик розвитку тромбозів і емболій. Безпека і ефективність застосування еноксапарину в профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ >30 кг/м2) до кінця не визначені, і немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю стану пацієнтів на предмет розвитку симптомів і ознак тромбозів і емболій.
Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові
Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, і пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, то її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію і під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові при наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних і/або венозних тромбоемболічних ускладнень, болісне ураження шкіри в місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні). При виникненні зазначених симптомів слід проінформувати лікаря.
При наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% в порівнянні з вихідним показником) необхідно негайно скасувати еноксапарин натрію і перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів.
Спінальна/епідуральна анестезія
Описані випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривало існуючого або необоротного паралічу. Ризик виникнення цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні еноксапарину натрію в більш високих дозах, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як НПЗП. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції в області хребта або деформацію хребта.
Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію і проведенням епідуральної або спінальної анестезії/анальгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Установку або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів з КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію уповільнюється.
Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час проведення епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість в нижніх кінцівках), порушення функції кишечника і/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря при виникненні вищезазначених симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, необхідні термінова діагностика і лікування, включаючи, при необхідності, декомпресію спинного мозку.
Гепарин-індукована тромбоцитопенія
Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або при наявності циркулюючих антитіл, протипоказано. Циркулюючі антитіла можуть персистувати кілька років.
Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (більше ніж 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийнято тільки після оцінки співвідношення користь/ризик і при відсутності безгепаринової (не містить гепарин) альтернативної терапії.
Чрескожна коронарна ангіопластика
З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії і інфаркту міокарда без зубця Q і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу в місці введення катетера після проведення чрескожного коронарного втручання. При використанні закриваючого пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалений негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 год після останньої в/в або п/к ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше ніж через 6-8 год після видалення інтродьюсера стегнової артерії. Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі і утворення гематоми.
Пацієнти з механічними штучними клапанами серця
Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця на тлі терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Внаслідок недостатності клінічних даних і наявності неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена.
Некроз шкіри/шкірний васкуліт
Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри і шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити.
Гострий інфекційний ендокардит
Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів з гострим інфекційним ендокардитом внаслідок ризику розвитку геморагічного інсульту. У разі, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі і ризику.
Лабораторні тести
У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан® істотно не впливає на час кровотечі і показники згортання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном.
При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ і активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ і активованого часу згортання не знаходяться в прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає необхідності в їх моніторингу.
Гіперкаліємія
Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирниками, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів групи ризику.
Профілактика венозних тромбозів і емболії у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі
У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне призначення еноксапарину натрію виправдано тільки в тому випадку, якщо вищезазначені стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення:
Еноксапарин натрію слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторингу анти-Xa активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною і не рекомендується.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними, оскільки вони відрізняються за процесом виробництва, молекулярною масою, специфічною анти-Ха активністю, одиницями дозування і режимом дозування, з чим пов'язані відмінності в їх фармакокінетиці і біологічній активності (антитромбінова активність і взаємодія з тромбоцитами). Тому потрібно строго виконувати рекомендації щодо застосування для кожного препарату, що відноситься до класу низькомолекулярних гепаринів.
Кровотеча
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, при застосуванні препарату Клексан® можливий розвиток кровотеч будь-якої локалізації. При розвитку кровотечі необхідно знайти її джерело і проводити відповідне лікування.
Еноксапарин натрію, як і інші антикоагулянти, слід застосовувати з обережністю при станах з підвищеним ризиком кровотечі, таких як:
- порушення гемостазу;
- виразкова хвороба в анамнезі;
- недавно перенесений ішемічний інсульт;
- важка артеріальна гіпертензія;
- діабетична ретинопатія;
- нейрохірургічне або офтальмологічне оперативне втручання;
- одночасне застосування препаратів, що впливають на гемостаз.
При застосуванні еноксапарину натрію в профілактичних дозах у пацієнтів похилого віку не відзначено збільшення ризику розвитку кровотеч.
При застосуванні препарату в терапевтичних дозах у пацієнтів похилого віку (особливо у віці 80 років і старше) існує підвищений ризик розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного спостереження за станом таких пацієнтів.
Одночасне застосування інших препаратів, що впливають на гемостаз
Застосування препаратів, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, в т.ч. ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, НПЗП, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа)), рекомендується скасувати до початку лікування еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли їх застосування є необхідним. Якщо показано їх одночасне застосування з еноксапарином натрію, то слід проводити ретельне клінічне спостереження і моніторинг відповідних лабораторних показників.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з порушенням функції нирок існує ризик розвитку кровотечі в результаті збільшення системної експозиції еноксапарину натрію.
У пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (КК 15-30 мл/хв) відзначається значне збільшення експозиції еноксапарину натрію, тому рекомендується проводити корекцію дози як при профілактичному, так і терапевтичному застосуванні препарату. Хоча не потрібно проводити корекцію дози у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкої (КК 30-50 мл/хв) і помірної ступеня тяжкості (КК 50-80 мл/хв), рекомендується проведення ретельного контролю стану таких пацієнтів, і слід розглянути проведення біологічного моніторингу з вимірюванням анти-Ха активності. Застосування еноксапарину натрію не рекомендується пацієнтам з термінальною стадією хронічної хвороби нирок (КК <15 мл/хв) в зв'язку з відсутністю даних, крім випадків профілактики тромбоутворення в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу.
Низька маса тіла
Відзначалося збільшення експозиції еноксапарину натрію при його профілактичному застосуванні у жінок з масою тіла менше 45 кг і у чоловіків з масою тіла менше 57 кг, що може призводити до підвищеного ризику розвитку кровотеч. Рекомендується проведення ретельного контролю стану таких пацієнтів.
Пацієнти з ожирінням
У пацієнтів з ожирінням підвищений ризик розвитку тромбозів і емболій. Безпека і ефективність застосування еноксапарину в профілактичних дозах у пацієнтів з ожирінням (ІМТ >30 кг/м2) до кінця не визначені, і немає загальної думки щодо корекції дози. Рекомендується проведення контролю стану пацієнтів на предмет розвитку симптомів і ознак тромбозів і емболій.
Контроль кількості тромбоцитів у периферичній крові
Ризик розвитку антитіло-опосередкованої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) існує і при застосуванні низькомолекулярних гепаринів, при цьому цей ризик вищий у пацієнтів, які перенесли операції на серці, і пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Якщо розвивається тромбоцитопенія, то її зазвичай виявляють між 5-м і 21-м днями після початку терапії еноксапарином натрію. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові до початку лікування еноксапарином натрію і під час його застосування. Слід визначати кількість тромбоцитів у крові при наявності симптомів, що вказують на ГІТ (новий епізод артеріальних і/або венозних тромбоемболічних ускладнень, болісне ураження шкіри в місці ін'єкції, алергічна або анафілактична реакція при лікуванні). При виникненні зазначених симптомів слід проінформувати лікаря.
При наявності підтвердженого значного зниження кількості тромбоцитів (на 30-50% в порівнянні з вихідним показником) необхідно негайно скасувати еноксапарин натрію і перевести пацієнта на іншу антикоагулянтну терапію без застосування гепаринів.
Спінальна/епідуральна анестезія
Описані випадки виникнення нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину натрію при одночасному проведенні спінальної/епідуральної анестезії з розвитком тривало існуючого або необоротного паралічу. Ризик виникнення цих явищ знижується при застосуванні препарату в дозі 40 мг або нижче. Ризик підвищується при застосуванні еноксапарину натрію в більш високих дозах, а також при використанні постійних катетерів після операції, або при одночасному застосуванні додаткових препаратів, що впливають на гемостаз, таких як НПЗП. Ризик також підвищується при травматично проведеній або повторній спинномозковій пункції або у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на перенесені операції в області хребта або деформацію хребта.
Для зниження можливого ризику кровотечі, пов'язаного із застосуванням еноксапарину натрію і проведенням епідуральної або спінальної анестезії/анальгезії, необхідно враховувати фармакокінетичний профіль препарату. Установку або видалення катетера краще проводити при низькому антикоагулянтному ефекті еноксапарину натрію, однак точний час для досягнення достатнього зниження антикоагулянтного ефекту у різних пацієнтів невідомий. Слід додатково враховувати, що у пацієнтів з КК 15-30 мл/хв виведення еноксапарину натрію уповільнюється.
Якщо за призначенням лікаря застосовується антикоагулянтна терапія під час проведення епідуральної/спінальної анестезії або люмбальної пункції, необхідно постійне спостереження за пацієнтом для виявлення будь-яких неврологічних симптомів, таких як болі в спині, порушення сенсорних і моторних функцій (оніміння або слабкість в нижніх кінцівках), порушення функції кишечника і/або сечового міхура. Пацієнта необхідно проінструктувати про необхідність негайного інформування лікаря при виникненні вищезазначених симптомів. При підозрі на симптоми, характерні для гематоми спинного мозку, необхідні термінова діагностика і лікування, включаючи, при необхідності, декомпресію спинного мозку.
Гепарин-індукована тромбоцитопенія
Застосування еноксапарину натрію у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на наявність гепарин-індукованої тромбоцитопенії протягом останніх 100 днів або при наявності циркулюючих антитіл, протипоказано. Циркулюючі антитіла можуть персистувати кілька років.
Еноксапарин натрію слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі (більше ніж 100 днів) гепарин-індуковану тромбоцитопенію без циркулюючих антитіл. Рішення про застосування еноксапарину натрію в даній ситуації має бути прийнято тільки після оцінки співвідношення користь/ризик і при відсутності безгепаринової (не містить гепарин) альтернативної терапії.
Чрескожна коронарна ангіопластика
З метою мінімізації ризику кровотечі, пов'язаного з інвазивною судинною інструментальною маніпуляцією при лікуванні нестабільної стенокардії і інфаркту міокарда без зубця Q і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, ці процедури слід проводити в інтервалах між введенням препарату. Це необхідно для досягнення гемостазу в місці введення катетера після проведення чрескожного коронарного втручання. При використанні закриваючого пристрою інтродьюсер стегнової артерії може бути видалений негайно. При застосуванні мануальної (ручної) компресії інтродьюсер стегнової артерії слід видалити через 6 год після останньої в/в або п/к ін'єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію триває, наступну дозу слід вводити не раніше ніж через 6-8 год після видалення інтродьюсера стегнової артерії. Необхідно стежити за місцем введення інтродьюсера, щоб своєчасно виявити ознаки кровотечі і утворення гематоми.
Пацієнти з механічними штучними клапанами серця
Застосування еноксапарину натрію для профілактики тромбоутворення у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця вивчено недостатньо. Є окремі повідомлення про розвиток тромбозу клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця на тлі терапії еноксапарином натрію для профілактики тромбоутворення. Внаслідок недостатності клінічних даних і наявності неоднозначних факторів, включаючи основне захворювання, оцінка таких повідомлень утруднена.
Некроз шкіри/шкірний васкуліт
Повідомлялося про розвиток некрозу шкіри і шкірного васкуліту при застосуванні низькомолекулярних гепаринів. У разі розвитку некрозу шкіри/шкірного васкуліту застосування препарату слід припинити.
Гострий інфекційний ендокардит
Застосування гепарину не рекомендується у пацієнтів з гострим інфекційним ендокардитом внаслідок ризику розвитку геморагічного інсульту. У разі, якщо застосування препарату вважається абсолютно необхідним, рішення слід приймати тільки після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користі і ризику.
Лабораторні тести
У дозах, що застосовуються для профілактики тромбоемболічних ускладнень, препарат Клексан® істотно не впливає на час кровотечі і показники згортання крові, а також на агрегацію тромбоцитів або на зв'язування їх з фібриногеном.
При підвищенні дози може подовжуватися АЧТВ і активований час згортання крові. Збільшення АЧТВ і активованого часу згортання не знаходяться в прямій лінійній залежності від збільшення антикоагулянтної активності препарату, тому немає необхідності в їх моніторингу.
Гіперкаліємія
Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону наднирниками, що призводить до розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, попереднім метаболічним ацидозом, які приймають лікарські препарати, що підвищують вміст калію. Слід регулярно контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів групи ризику.
Профілактика венозних тромбозів і емболії у пацієнтів з гострими терапевтичними захворюваннями, які перебувають на постільному режимі
У разі розвитку гострої інфекції, гострих ревматичних станів профілактичне призначення еноксапарину натрію виправдано тільки в тому випадку, якщо вищезазначені стани поєднуються з одним з нижчеперелічених факторів ризику венозного тромбоутворення:
- вік більше 75 років;
- злоякісні новоутворення;
- тромбози і емболії в анамнезі;
- ожиріння;
- гормональна терапія;
- серцева недостатність;
- хронічна дихальна недостатність.
Еноксапарин натрію слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки внаслідок збільшення ризику кровотеч. Корекція дози на підставі моніторингу анти-Xa активності у пацієнтів з цирозом печінки є ненадійною і не рекомендується.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Препарат Клексан не впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Побічні ефекти
- З боку згортальної системи крові: геморагічні симптоми, пов'язані в основному з наявністю супутніх факторів ризику (органічні ураження, зі схильністю до кровотечі і деякі лікарські комбінації, вік, ниркова недостатність, низька маса тіла); геморагічні симптоми, пов'язані з недотриманням терапевтичних рекомендацій, особливо, що стосуються тривалості лікування і корекції дози на підставі маси тіла. При п/к введенні в місці ін'єкції можлива гематома. Ризик формування такої гематоми підвищується при недотриманні рекомендацій щодо техніки введення або застосуванні невідповідного матеріалу для ін'єкцій. Тверді вузлики, які зникають протягом декількох днів, можуть розвиватися в результаті запальної реакції і вимагають припинення терапії.
- З боку системи кровотворення: тромбоцитопенія 2 типів: I тип – найчастіший, зазвичай, носить помірний характер (>100 000/мкл), виникає на ранніх етапах (до 5 дня) і не вимагає припинення лікування; II тип – являє собою рідкісну важку імуноалергічну тромбоцитопенію (ГІТ). Частота цього явища вивчена недостатньо. Можливе підвищення числа тромбоцитів безсимптомне і оборотне.
- З боку кістково-м'язової системи: остеопороз при більш тривалій терапії.
- З боку травної системи: тимчасове підвищення активності трансаміназ.
- З боку обміну речовин: гіперкаліємія.
- Рідко: спінальна гематома під час спінальної анестезії, знеболювання або епідуральної анестезії, що може призвести до ураження нервової системи різного ступеня тяжкості, включаючи тривалий або постійний параліч; некроз шкіри, найчастіше в місці ін'єкції, якому може передувати поява пурпури або інфільтрованих, болісних еритематозних плям (в таких випадках слід негайно припинити терапію); шкірні або системні алергічні реакції (в деяких випадках вимагає скасування терапії).
- Дуже рідко: васкуліт внаслідок підвищення шкірної чутливості.
Передозування
Симптоми: випадкове передозування Клексана (при в/в, п/к або екстракорпоральному застосуванні) може призвести до геморагічних ускладнень. При прийомі всередину навіть великих доз всмоктування препарату малоймовірно.
Лікування: антикоагулянтні ефекти можна в основному нейтралізувати шляхом повільного в/в введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного Клексана. 1 мг протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату Клексан, якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 год до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 год або при необхідності введення другої дози протаміну. Якщо ж після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха-активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).
Лікування: антикоагулянтні ефекти можна в основному нейтралізувати шляхом повільного в/в введення протаміну сульфату, доза якого залежить від дози введеного Клексана. 1 мг протаміну сульфату нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату Клексан, якщо еноксапарин натрію вводився не більше ніж за 8 год до введення протаміну. 0,5 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 1 мг препарату, якщо з моменту введення останнього пройшло більше 8 год або при необхідності введення другої дози протаміну. Якщо ж після введення еноксапарину натрію пройшло 12 год і більше, введення протаміну не потрібно. Однак навіть при введенні великих доз протаміну сульфату, анти-Ха-активність препарату Клексан повністю не нейтралізується (максимально на 60%).
Лікарняна взаємодія
Клексан не можна змішувати з іншими препаратами.
Нерекомендовані комбінації
Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, НПЗП, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа)), рекомендується скасувати до початку терапії еноксапарином натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності і проводити ретельне клінічне спостереження і моніторинг відповідних лабораторних показників.
Комбінації, що вимагають дотримання обережності
Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як:
При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, слід проводити клінічний і лабораторний контроль.
Нерекомендовані комбінації
Препарати, що впливають на гемостаз (саліцилати системної дії, ацетилсаліцилова кислота в дозах, що надають протизапальну дію, НПЗП, включаючи кеторолак, інші тромболітики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа)), рекомендується скасувати до початку терапії еноксапарином натрію. При необхідності одночасного застосування з еноксапарином натрію слід дотримуватися обережності і проводити ретельне клінічне спостереження і моніторинг відповідних лабораторних показників.
Комбінації, що вимагають дотримання обережності
Інші лікарські препарати, що впливають на гемостаз, такі як:
- інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту в дозах, що надають антиагрегантну дію (кардіопротекція), клопідогрел, тиклопідин і антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, показані при гострому коронарному синдромі, внаслідок підвищеного ризику кровотечі;
- декстран з молекулярною масою 40 кДа;
- системні ГКС.
При одночасному застосуванні з лікарськими препаратами, що підвищують вміст калію в сироватці крові, слід проводити клінічний і лабораторний контроль.
Лікарська форма
Розчин для ін'єкцій, 2000 анти-Ха МО/0,2 мл; 4000 анти-Ха МО/0,4 мл; 6000 анти-Ха МО/0,6 мл; 8000 анти-Ха МО/0,8 мл; 10000 анти-Ха МО/1 мл.
1-й вид упаковки: по 0,2; 0,4; 0,6 або 0,8 мл розчину препарату в скляному шприці (тип I) відповідно. По 2 або 3 шприца в блістері. По 1 або 5 бл. (2 шприца в блістері) або по 3 бл. (3 шприца в блістері) разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
2-й вид упаковки: по 0,2; 0,4; 0,6 або 0,8 мл розчину препарату в скляному шприці (тип I) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприца в блістері. По 1 або 5 бл. разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
1-й вид упаковки: по 0,2; 0,4; 0,6 або 0,8 мл розчину препарату в скляному шприці (тип I) відповідно. По 2 або 3 шприца в блістері. По 1 або 5 бл. (2 шприца в блістері) або по 3 бл. (3 шприца в блістері) разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
2-й вид упаковки: по 0,2; 0,4; 0,6 або 0,8 мл розчину препарату в скляному шприці (тип I) із захисною системою голки відповідно. По 2 шприца в блістері. По 1 або 5 бл. разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
