Кломіпрамін

Антидепресивне, тимолептичне, седативне, психостимулююче.

Кломіпрамін - трициклічний антидепресант з групи неізбирательних інгібіторів нейронального захоплення моноамінів. Має виражену тимоаналептичну дію, відноситься до антидепресантів збалансованої дії (поєднання психостимулюючої та анксіолітичної, седативної дії). Механізм антидепресивної дії кломіпраміну пов'язаний зі здатністю гальмувати зворотне захоплення норадреналіну та серотоніну відповідними нейронами (зворотне захоплення серотоніну знижується в більшій мірі, ніж на фоні інших трициклічних антидепресантів).

Антидепресивний ефект проявляється вже на першому тижні застосування.

Має виражену центральну та периферичну альфа-адреноблокуючу, а також М-холінблокуючу, Н1-гістаміноблокуючу дію. Має центральну анальгетичну, антибулемічну дію, ефективний при нічному нетриманні сечі.

Кломіпраміну властивий широкий спектр інших фармакологічних дій: альфа1-адренолітична, антихолінергічна, антигістамінна та антисеротонінергічна (блокада 5-НТ-рецепторів).

Кломіпрамін впливає на депресивний синдром в цілому, в тому числі особливо на такі його типові прояви, як психомоторна загальмованість, пригнічений настрій та тривожність. Клінічний ефект зазвичай відзначається через 2-3 тижні лікування.

Кломіпрамін також має специфічний вплив при обсесивно-компульсивних розладах, яке відрізняється від його антидепресивного ефекту.

Дія Кломіпраміну при хронічних больових синдромах, обумовлених або не обумовлених соматичними захворюваннями, пов'язана з полегшенням передачі нервового імпульсу, опосередкованої серотоніном та норадреналіном.

Психостимулююча дія виражена в меншій мірі, ніж у іміпраміну, а седативна - слабша, ніж у амітриптиліну.

Абсорбція - швидка, практично 100 %, біодоступність - близько 50 % (ефект "першого проходження" через печінку). Після одноразового прийому внутрішньо 50 мг максимальна концентрація в крові (Тcмах) кломіпраміну - 4 год, а його десметильованого метаболіту (який є потужним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну) 4 - 24 год.

У пацієнтів, які отримували Кломіпрамін у дозі 25 мг 3 рази на день, рівноважна концентрація препарату в плазмі створюється до кінця першого тижня лікування і становить: для кломіпраміну та десметилкломіпраміну - 113 і 184 нг/мл, відповідно, а у пацієнтів, які приймають 75 мг один раз на день ввечері, відповідно, 70 і 81 нг/мл.

Зв'язок з білками плазми становить 97,6 %.

Об'єм розподілу - 12 - 17 л/кг. Концентрація в спинномозковій рідині - 2 % від такої в плазмі крові, в материнському молоці - аналогічно плазменній.

Період напіввиведення (Т1/2) - 21 год. У пацієнтів з депресіями можливе подовження Т1/2 до 36 год. Нирками виводиться 2/3 у вигляді водорозчинних сполук, приблизно 1/3 - через кишечник. Кількість незміненого Кломіпраміну та його активного метаболіту, що виділяються нирками, становить не більше 1 % від прийнятої дози, решта виводиться у вигляді гідроксильованих метаболітів.

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів

У пацієнтів похилого віку, незалежно від використовуваної дози Кломіпраміну, внаслідок зниження інтенсивності метаболізму Кломіпраміну, концентрації його в плазмі вищі, ніж у пацієнтів молодшого віку. Вплив порушень функції печінки та нирок на фармакокінетику кломіпраміну мало не вивчено.

Для дорослих:

Для дітей:

- депресивні стани різної етіології (в т.ч. ендогенні, реактивні, невротичні, органічні, масковані та інволюційні депресії);
- депресивний синдром при шизофренії та розладах особистості;
- пресенільні та сенільні депресії;
- депресивні стани при тривалому больовому синдромі та при хронічних соматичних захворюваннях;
- депресивні розлади реактивної, невротичної та психопатичної природи, включаючи їх соматичні еквіваленти у дітей;
- обсесивно-компульсивні синдроми (фобія), панічні напади страху, хронічний больовий синдром (хронічні болі у онкологічних хворих, мігрень, ревматичні захворювання, атипові болі в області обличчя, постгерпетична невралгія, посттравматична невропатія, діабетична або інша периферична невропатія), нарколепсія, що супроводжується катаплексією;
- головний біль;
- профілактика мігрені.

-  Підвищена чутливість до Кломіпраміну.
-  Гіперчутливість (в т. ч. до похідних дибензазепіну)
-  Гострі отруєння алкоголем, снодійними, седативними та іншими психотропними
-  засобами, а також анальгетиками та засобами для загальної анестезії.
-  Серцева недостатність у стадії декомпенсації.
- Гострий та відновлювальний період інфаркту міокарда.
- Порушення провідності серцевого м'яза.
- Виражена артеріальна гіпертензія.
- Гострі захворювання печінки та нирок, з вираженим порушенням функцій/
- Захворювання крові/
- Виразкова хвороба шлунка та 12-ти палої кишки у стадії загострення/
- Гіпертрофія передміхурової залози.
- Атонія сечового міхура.
- Пілоростеноз, паралітична непрохідність кишечника/
- Одночасний прийом інгібіторів МАО та за 2 тижні перед початком і після застосування інгібіторів, в тому числі селективних інгібіторів МАО-А зворотної дії
- Вроджений синдром подовження інтервалу Q-Т.
- Вагітність, період грудного вигодовування.
- Діти до 10 років.

З обережністю
Кломіпрамін повинен застосовуватися з особливою обережністю у пацієнтів з епілепсією, а також при наявності інших факторів, що сприяють виникненню судомного синдрому, наприклад, пошкодженнях головного мозку будь-якої етіології, одночасному використанні нейролептичних засобів, в період відмови від алкоголю або відміни препаратів, що мають протисудомні властивості (наприклад, бензодіазепінів).

Вважається, що виникнення судом під час прийому Кломіпраміну залежить від величини дози препарату. У зв'язку з цим не слід перевищувати рекомендовану добову дозу Кломіпраміну

З особливою обережністю слід призначати Кломіпрамін пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями, перш за все, з серцево-судинною недостатністю, порушеннями внутрішньосерцевої провідності (наприклад, атріовентрикулярною блокадою I–III ступеня) або аритміями. У таких пацієнтів, так само, як і у пацієнтів похилого віку, необхідно регулярно контролювати показники АТ, функції серцево-судинної системи та ЕКГ.

Оскільки препарат має антихолінергічні властивості, його слід використовувати з особливою обережністю у пацієнтів, в анамнезі яких є відомості про підвищений внутрішньоочний тиск, закритокутову глаукому або затримку сечі (наприклад, внаслідок захворювань передміхурової залози).

Обережність необхідна при лікуванні трициклічними антидепресантами пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки, а також у пацієнтів з пухлинами мозкового шару надниркових залоз (наприклад, феохромоцитомою, нейробластомою), оскільки в цьому випадку дані препарати можуть провокувати розвиток гіпертонічного кризу.

У багатьох пацієнтів з панічними нападами на початку лікування Кломіпраміном посилюється тривожність. Таке парадоксальне посилення тривожності найбільш виражене в перші дні терапії і зазвичай стихає в межах двох тижнів.

У хворих на шизофренію, які отримують трициклічні антидепресанти, іноді відзначається активація психозу. Відомо, що у пацієнтів з циклічними афективними розладами, які приймають трициклічні антидепресанти, в період депресивної фази можуть розвиватися маніакальні або гіпоманіакальні стани. У таких випадках може виникнути необхідність у зниженні дози Кломіпраміну або в його відміні та призначенні антипсихотичного засобу. Після купірування зазначених станів, якщо є показання, лікування Кломіпраміном у низьких дозах може бути відновлено.

Перед початком терапії Кломіпраміном рекомендується виміряти артеріальний тиск, оскільки у пацієнтів з ортостатичною гіпотензією або лабільністю судинної системи може відзначатися різке зниження артеріального тиску.

Через можливі кардіотоксичні ефекти потрібно дотримуватися обережності при лікуванні хворих на гіпертиреоз або пацієнтів, які отримують препарати гормонів щитовидної залози.

У пацієнтів з захворюваннями печінки рекомендується періодичний контроль активності печінкових ферментів.

Хоча про зміни рівня лейкоцитів в період лікування Кломіпраміном повідомлялося лише в окремих випадках, рекомендується періодичне дослідження складу периферичної крові та увага до таких симптомів, як лихоманка та біль у горлі, особливо в перші місяці терапії або в період тривалого застосування препарату.

Кломіпрамін, так само, як і інші трициклічні антидепресанти, призначають у поєднанні з електросудомною терапією тільки за умови ретельного медичного спостереження.

У схильних пацієнтів та пацієнтів похилого віку трициклічні антидепресанти можуть провокувати розвиток лікарських психозів, переважно в нічний час. Після відміни лікарського препарату зазначені розлади проходять протягом кількох днів. Вираженим депресіям властивий ризик суїцидальних дій, який може зберігатися до досягнення суттєвої ремісії.

У зв'язку з цим, на початку лікування може бути показана комбінація Кломіпраміну з препаратами з групи бензодіазепінів або нейролептичними засобами. Відомі повідомлення про те, що на фоні прийому Кломіпраміну відзначається менша кількість летальних випадків внаслідок передозування, ніж на фоні прийому інших трициклічних антидепресантів.

Необхідна обережність при використанні Кломіпраміну у пацієнтів з хронічними запорами. Трициклічні антидепресанти можуть викликати паралітичну кишкову непрохідність, переважно у пацієнтів похилого віку або у пацієнтів, змушених дотримуватися постільного режиму.

Перед проведенням загальної або місцевої анестезії слід попереджати анестезіолога про те, що пацієнт приймає Кломіпрамін.

Повідомлялося про частішання карієсу зубів при тривалому лікуванні трициклічними антидепресантами. Тому у разі тривалої терапії Кломіпраміном рекомендується регулярний огляд пацієнта стоматологом.

Внаслідок антихолінергічної дії, властивої трициклічним антидепресантам, можливе зниження сльозовиділення та відносне збільшення кількості слизу в складі сльозової рідини, що може призвести до пошкодження епітелію рогівки у пацієнтів, які користуються контактними лінзами.

Слід уникати різкої відміни Кломіпраміну, оскільки це може призвести до побічних реакцій.

З обережністю застосовують у пацієнтів зі зниженим судомним порогом; при тяжких захворюваннях печінки або нирок; в період лікування стероїдними гормонами; при феохромоцитомі та нейробластомі через ризик розвитку гіпертонічного кризу; при гіпертиреоїдизмі; цукровому діабеті (потрібна корекція режиму дозування гіпоглікемічних препаратів).

Перед початком лікування необхідний контроль АТ, в період лікування рекомендується контроль картини периферичної крові, при тривалій терапії - контроль функцій серця та печінки.

Кломіпрамін можна застосовувати не раніше ніж через 14 днів після відміни інгібіторів МАО, починаючи терапію з мінімальної дози. Не слід застосовувати одночасно з симпатоміметичними засобами, в т.ч. з епінефрином, ефедрином, ізопреналіном, норепінефрином, фенілефрином, фенілпропаноламіном; з хінідиноподібними антиаритмічними препаратами. При одночасному застосуванні кломіпраміну з алпразоламом або дисульфірамом потрібне зменшення дози кломіпраміну.

Пацієнтам з тенденцією до суїциду в початковий період лікування необхідний постійний лікарський контроль.

Використання електрошоку на фоні застосування кломіпраміну можливе тільки за суворими показаннями та при ретельному спостереженні лікаря.

При раптовому припиненні лікування можливий розвиток синдрому відміни.

В період лікування не допускати вживання алкоголю.

Не рекомендується для прийому внутрішньо дітям віком до 6 років, парентерально - дітям до 12 років.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

В період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги та швидких психомоторних реакцій.

З боку ЦНС: часто - запаморочення, підвищена втомлюваність, тремор, головний біль, міоклонус, порушення зору; рідко - порушення смакових відчуттів, відчуття жару, мідріаз, дезорієнтація, галюцинації (найбільш ймовірні у пацієнтів похилого віку та при хворобі Паркінсона), стан тривоги, ажитація, порушення сну, манія, гіпоманія, агресивність, порушення пам'яті, деперсоналізація, позіхання, кошмарні сновидіння, посилення депресії, порушення концентрації уваги, делірій, порушення мови, парестезії, порушення м'язового тонусу, шум у вухах, судоми, атаксія; в окремих випадках - посилення психотичних симптомів, глаукома.

З боку серцево-судинної системи: рідко - постуральна гіпотензія, синусова тахікардія, зміни ЕКГ, пальпітація, аритмії, підвищення АТ; в окремих випадках - зміни ЕЕГ, порушення серцевої провідності.

З боку травної системи: часто - нудота, сухість у роті, запор; рідко - блювання, неприємні відчуття в животі, діарея, анорексія, підвищення активності трансаміназ; в окремих випадках - гепатит, жовтяниця.

З боку системи кровотворення: в окремих випадках - лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, еозинофілія, тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин: часто - підвищення апетиту, збільшення маси тіла.

З боку ендокринної системи: часто - порушення лібідо та потенції, галакторея, збільшення грудних залоз; в окремих випадках - синдром неадекватної секреції АДГ, набряки.

Дерматологічні реакції: рідко - фотосенсибілізація.

Алергічні реакції: рідко - шкірний висип, свербіж.

Інші: часто - посилення потовиділення; в окремих випадках - підвищення температури тіла.

Симптоми та скарги, що розвиваються при передозуванні Кломіпраміну, прийнятого внутрішньо, схожі з тими, які описані при передозуванні інших трициклічних антидепресантів. Головними ускладненнями є порушення з боку діяльності серця та неврологічні розлади. У дітей випадковий прийом препарату внутрішньо повинен розцінюватися як дуже серйозне та загрозливе летальним наслідком явище, незалежно від величини прийнятої дози.

Скарги та симптоми

Симптоми зазвичай з'являються в межах 4 годин після прийому препарату і досягають максимальної вираженості через 24 години. Внаслідок уповільненого всмоктування (антихолінергічна дія препарату), тривалого періоду напіввиведення та гепатоентеральної рециркуляції активної речовини, період часу, протягом якого пацієнт залишається в «зоні ризику», становить 4–6 днів.

Можуть спостерігатися такі скарги та симптоми:

З боку центральної нервової системи сонливість, ступор, кома, атаксія, занепокоєння, збудження, посилення рефлексів, ригідність м'язів, хореоатетоїдні рухи, судоми.

З боку серцево-судинної системи: гіпотензія, тахікардія, аритмії, порушення внутрішньосерцевої провідності, шок, серцева недостатність; в дуже рідкісних випадках — зупинка серця.

Крім того, можливі пригнічення дихання, ціаноз, блювання, лихоманка, мідріаз, потовиділення, олігурія або анурія.

Лікування

Специфічного антидоту не існує, лікування є, в основному, симптоматичним та підтримуючим, при підозрі на передозування Анафранілу, особливо у дітей, пацієнта слід госпіталізувати та уважно спостерігати протягом як мінімум 72 годин.

Якщо пацієнт у свідомості, слід якнайшвидше провести промивання шлунка або викликати блювання. Якщо пацієнт без свідомості, перед початком промивання шлунка слід для профілактики аспірації провести інтубацію трахеї за допомогою трубки з манжетою; блювання в цьому випадку не викликають. Зазначені заходи рекомендується проводити в тому випадку, якщо з моменту передозування пройшло 12 годин і навіть більше, оскільки антихолінергічна дія Кломіпраміну може уповільнювати спорожнення шлунка. Для уповільнення всмоктування препарату корисне використання активованого вугілля.

Лікування базується на застосуванні сучасних методів інтенсивної терапії з постійним моніторингом функцій серця, газового складу та електролітів крові, а також на застосуванні при необхідності таких невідкладних заходів, як протисудомна терапія, штучна вентиляція легень та методи реанімації. З тих пір, як з'явилися повідомлення про те, що фізостигмін може викликати виражену брадикардію, асистолію та судоми, застосовувати цей препарат для лікування передозування Кломіпраміну не рекомендується. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз не ефективні, оскільки концентрації Кломіпраміну в плазмі крові невеликі.

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що мають пригнічуючий вплив на ЦНС, можливе значне посилення пригнічуючої дії на ЦНС, гіпотензивної дії, пригнічення дихання.

При одночасному застосуванні із засобами, що мають антихолінергічну активність, можливе посилення антихолінергічної дії.

При одночасному застосуванні кломіпрамін може знижувати або повністю усувати антигіпертензивну дію антиадренергічних засобів, що впливають на нейрональну передачу збудження (гуанетидину, бетанидину, резерпіну, клонідину та альфа-метилдопи).

При одночасному застосуванні з антипсихотичними засобами (нейролептиками) можливе підвищення рівня кломіпраміну в плазмі крові, зниження порогу судомної готовності та розвиток судом. Комбінація з тіоридазином може призводити до виникнення тяжких аритмій.

Можливе зменшення концентрації кломіпраміну в плазмі крові внаслідок індукції мікросомальних ферментів печінки під дією барбітуратів.

При одночасному застосуванні з інгібіторами МАО можливі гіпертонічний криз, гіперпірексія, міоклонус, генералізовані судоми, делірій та кома.

При одночасному застосуванні селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (в т.ч. флуоксетину та флувоксаміну) можливе посилення дії на серотонінову систему. Флуоксетин та флувоксамін можуть підвищувати концентрацію кломіпраміну в плазмі крові, що супроводжується розвитком відповідних побічних ефектів.

Кломіпрамін може посилювати дію на серцево-судинну систему адрено- та симпатоміметичних засобів (епінефрину, норепінефрину, ізопреналіну, ефедрину та фенілефрину), в т.ч., коли ці речовини входять в комбінацію з місцевими анестетиками.

При одночасному застосуванні з адеметіоніном описаний випадок розвитку серотонінового синдрому; з вальпроатом натрію - описаний випадок підвищення концентрації в плазмі крові кломіпраміну та його метаболіту дезметилкломіпраміну.

Є повідомлення про підвищення концентрації в плазмі крові кломіпраміну та його головного метаболіту (дезметилкломіпраміну) при одночасному застосуванні з карбамазепіном.

При одночасному застосуванні з пароксетином підвищується концентрація в плазмі крові кломіпраміну його метаболіту S-дезметилкломіпраміну, ймовірно, у зв'язку з інгібуванням ізоферменту CYP2D6 .

При одночасному застосуванні з циметидином можливе підвищення концентрації кломіпраміну в плазмі крові внаслідок інгібування мікросомальних ферментів печінки під впливом циметидину.

Описаний випадок збільшення концентрації кломіпраміну в плазмі крові, що обумовлено інгібуванням ізоферментів CYP3A3/4 під впливом еритроміцину.

При одночасному застосуванні з естрогенами можливе порушення метаболізму кломіпраміну.

Можливе посилення дії етанолу, особливо протягом перших кількох днів терапії кломіпраміном.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 25 мг.
По 30 таблеток у пластиковому флаконі з кришкою. По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню поміщають в картонну пачку.
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної та фольги алюмінієвої. По 3 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню в картонну пачку.

Розчин для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення, 12,5 мг/мл.
По 2 мл в ампули нейтрального скла класу D. По 5 ампул у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної або поліетилентерефталатної.
По 1, 2 або 5 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню в пачку з картону.