Кселевія

Блокуюче ДПП-4, гіпоглікемічне.

Препарат Кселевія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), призначеним для лікування цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою і фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPAR-γ), інгібіторів альфа-глюкозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їх концентрація підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною внутрішньої фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальній або підвищеній концентрації глюкози в крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних внутрішньоклітинних механізмів, асоційованих з циклічним аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону на фоні підвищення концентрації інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в результаті призводить до зменшення глікемії. Цей механізм дії відрізняється від механізму дії похідних сульфонілсечовини, які стимулюють вивільнення інсуліну і при низькій концентрації глюкози в крові, що загрожує розвитком сульфоніндукованої гіпоглікемії не тільки у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, але й у здорових осіб.

При низькій концентрації глюкози в крові перелічені ефекти інкретинів на викид інсуліну і зменшення секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, який швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних продуктів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи концентрацію інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну і глюкагону призводять до зниження концентрації глікозильованого гемоглобіну HbAlc і зменшення плазмової концентрації глюкози, визначеної натще і після навантажувальної проби.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом однієї дози препарату Кселевія призводить до інгібування активності ферменту ДПП-4 протягом 24 годин, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих інкретинів ГПП-1 і ГІП в 2-3 рази, наростання плазмової концентрації інсуліну і С-пептиду, зниження концентрації глюкагону в плазмі крові, зменшення глікемії натще, а також зменшення глікемії після навантаження глюкозою або харчового навантаження.

Оцінка серцево-судинної безпеки препарату
Дослідження з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS)
У дослідженні з оцінки серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) пацієнти приймали ситагліптин 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо вихідний показник розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) був ≥30 і <50 мл/хв/1,73 м2), або плацебо, які додавалися до стандартної терапії згідно з існуючими національними стандартами з визначення цільових рівнів HbAlc і контролю серцево-судинних факторів ризику. По завершенні середнього періоду спостереження, що склав 3 роки, у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу прийом ситагліптину на додаток до стандартного лікування не збільшив ризик серйозних небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи (співвідношення ризиків 0,98; 95% довірчий інтервал, 0,89-1,08; p<0.001 для доказу відсутності переваги) або ризик госпіталізації через серцеву недостатність (співвідношення ризиків 1,00; 95% довірчий інтервал 0,83-1,20; р=0,98 для різниці частоти ризиків), порівняно зі стандартним лікуванням без додаткового прийому ситагліптину.

Вплив на тривалість інтервалу QT у здорових добровольців
У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у здорових добровольців ситагліптин приймався одноразово в дозі 100 мг або 800 мг (8 кратне перевищення рекомендованої дози), або плацебо. Після прийому рекомендованої терапевтичної дози 100 мг, якого-небудь впливу препарату на тривалість інтервалу QT як в момент його максимальної плазмової концентрації, так і в інших точках перевірки протягом всього дослідження не спостерігали. Після прийому 800 мг максимальне збільшення скоригованого за плацебо середнього зміни тривалості інтервалу QT порівняно з вихідним значенням через 3 год після прийому препарату склало 8,0 мсек. Подібне незначне збільшення було оцінено як клінічно незначиме. Після прийому 800 мг дози значення максимальної плазмової концентрації ситагліптину приблизно в 11 разів перевищувало відповідне значення після прийому терапевтичної дози 100 мг.

Вплив на тривалість інтервалу QT у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу після прийому 100 мг (N=81) або 200 мг (N=63) ситагліптину не було значних змін тривалості інтервалу QT на підставі даних ЕКГ, отриманих в момент очікуваної максимальної плазмової концентрації.

Вплив на артеріальний тиск
У рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією поєднаний прийом гіпотензивних препаратів (одного або більше зі списку: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II, блокатори «повільних» кальцієвих каналів, бета-адреноблокатори, діуретики) з ситагліптином в цілому добре переносився пацієнтами. У цієї категорії пацієнтів ситагліптин продемонстрував незначний гіпотензивний ефект: у добовій дозі 100 мг ситагліптин знижував середньодобове амбулаторне значення систолічного артеріального тиску (АТ) на 2 мм ртутного стовпа порівняно з групою плацебо. У пацієнтів з нормальним АТ не спостерігали гіпотензивного ефекту.

Фармакокінетика ситагліптину всебічно описана у здорових осіб і пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. У здорових осіб після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням максимальної концентрації (Сmах) в інтервалі від до 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою ”концентрація-час” (AUC) збільшується пропорційно дозі і становить у здорових суб'єктів 8,52 мкмоль/л×год при прийомі 100 мг внутрішньо, Сmах становила 950 нмоль/л. Плазмова AUC ситагліптину збільшувалася приблизно на 14 % після наступного прийому дози 100 мг препарату по досягненню рівноважного стану після прийому першої дози. Внутрішньо- і міжсуб'єктні коефіцієнти варіації AUC ситагліптину були незначними.

Абсорбція
Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Оскільки спільний прийом ситагліптину і жирної їжі не впливає на фармакокінетику, то препарат Кселевія може призначатися незалежно від прийому їжі.

Розподіл
Середній обсяг розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину у здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зв'язується з плазмовими білками, відносно низька і становить 38%.

Метаболізм
Приблизно 79% ситагліптину виводиться в незміненому вигляді нирками.
Метаболізується лише незначна частина препарату, що надійшов в організм.
Після введення 14С-меченого ситагліптину внутрішньо приблизно 16% радіоактивного ситагліптину виводилося у вигляді його метаболітів. Були виявлені сліди 6 метаболітів ситагліптину, ймовірно не мають ДПП-4-інгібуючої активності. В дослідженнях in vitro було виявлено, що первинними ізоферментами, що беруть участь в обмеженому метаболізмі ситагліптину, є СYР3А4 і СYР2С8.

Виведення
Після введення 14С-меченого ситагліптину внутрішньо здоровим добровольцям приблизно 100% введеного ситагліптину виводилося: 13% через кишечник, 87% нирками - протягом одного тижня після прийому препарату. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс становить приблизно 350 мл/хв.
Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками за механізмом активної канальцевої секреції. Ситагліптин є субстратом для транспортера органічних аніонів людини третього типу hОАТ-3), який і може бути залучений в процес виведення ситагліптину нирками. Клінічно залученість hOAT-3 в транспорт ситагліптину не вивчалася. Ситагліптин також є субстратом р-глікопротеїну, який також може брати участь в процесі виведення ситагліптину нирками. Однак циклоспорин, що є інгібітором р-глікопротеїну, не зменшував нирковий кліренс ситагліптину.

Фармакокінетика у окремих груп пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
Відкрите дослідження ситагліптину в дозі 50 мг на добу було проведено з метою вивчення його фармакокінетики у пацієнтів з різним ступенем тяжкості хронічного порушення функції нирок в порівнянні з контрольною групою здорових добровольців. У дослідження були включені пацієнти з порушеннями функції нирок легкої, середньої і важкої ступеня тяжкості, а також пацієнти з термінальною стадією хронічної хвороби нирок (ХБП), які потребують діалізу. Крім того, вплив порушення функції нирок на фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і порушенням функції нирок легкої, середньої або важкої ступеня тяжкості (включаючи термінальну стадію ХБП) оцінювали з використанням популяційних фармакокінетичних аналізів.
Збільшення плазмової AUC ситагліптину приблизно в 1,2 і 1,6 рази в порівнянні з контрольною групою відзначалося у пацієнтів з нирковою недостатністю легкої ступеня тяжкості (СКФ від ≥60 мл/хв/1,73 м2 до <90 мл/хв/1,73 м2) і у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої ступеня тяжкості (СКФ від ≥45 мл/хв/1,73 м2 до <60 мл/хв/1,73 м2), відповідно. Оскільки збільшення цієї величини не є клінічно значущим, корекція дози у цих пацієнтів не потрібна. Приблизно дворазове збільшення плазмової AUC ситагліптину відзначалося у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої ступеня тяжкості (СКФ від ≥30 мл/хв/1,73 м2 до <60 мл/хв/1,73 м2) і приблизно чотириразове у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступеня тяжкості (СКФ <30 мл/хв/1,73 м2), включаючи пацієнтів з термінальною стадією ХБП, які потребують діалізу. Ситагліптин в незначній кількості видалявся під час процедури гемодіалізу: тільки 13,50/0 від введеної дози було виведено з організму протягом 3-4 годинного сеансу діалізу, розпочатого через 4 години після введення препарату. Таким чином, для досягнення терапевтичної концентрації ситагліптину в плазмі крові (схожої з такою у пацієнтів з нормальною функцією нирок) у пацієнтів з СКФ <45 мл/хв/1,73 м2 рекомендовані більш низькі дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю
У пацієнтів з печінковою недостатністю середньої ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) середня AUC і Сmах ситагліптину при одноразовому прийомі 100 мг збільшуються приблизно на 21% і 13%, відповідно, в порівнянні з контрольною групою здорових добровольців. Таким чином, корекції дози препарату Кселевія при порушеннях функції печінки легкої і середньої ступеня тяжкості не потрібно.
Немає клінічних даних про застосування ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю важкої ступеня тяжкості (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Однак внаслідок того, що ситагліптин первинно виводиться нирками, не слід очікувати значної зміни фармакокінетики ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю важкої ступеня тяжкості.

Пацієнти похилого віку
Вік пацієнтів не впливав клінічно значущо на фармакокінетичні параметри ситагліптину. У порівнянні з молодими пацієнтами, у пацієнтів похилого віку (65-80 років) концентрація ситагліптину приблизно на вище. Корекції дози препарату в залежності від віку не потрібно.

Для дорослих:

Монотерапія: як доповнення до дієти і фізичних навантажень для поліпшення контролю над глікемією при цукровому діабеті 2 типу;

Комбінована терапія: цукровий діабет 2 типу для поліпшення контролю над глікемією в комбінації з метформіном або агоністами PPAR-γ (наприклад, тіазолідиндіоном), коли дієта і фізичне навантаження в поєднанні з монотерапією переліченими засобами не приводять до адекватного контролю над глікемією.

- гіперчутливість до ситагліптину і/або до будь-якої з допоміжних речовин у складі препарату;
- вагітність, період грудного вигодовування;
- цукровий діабет 1 типу;
- діабетичний кетоацидоз;
- вік до 18 років;
- порушення функції нирок середньої і важкої ступеня тяжкості

З обережністю
У пацієнтів з порушенням функції нирок і пацієнтів похилого віку
Основний шлях виведення ситагліптину з організму - ниркова екскреція. Для досягнення таких же плазмових концентрацій, як і у пацієнтів з нормальною функцією нирок, пацієнтам з СКФ

Панкреатит
Були отримані повідомлення про розвиток гострого панкреатиту, включаючи геморагічний або некротичний з летальним і без летального результату, у пацієнтів, які приймають ситагліптин. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерні симптоми гострого панкреатиту: стійкі, сильні болі в животі. Клінічні прояви панкреатиту зникали після припинення прийому ситагліптину. У разі підозри на панкреатит необхідно припинити прийом препарату Кселевія і інших потенційно небезпечних лікарських препаратів.

Гіпоглікемія
За даними клінічних досліджень ситагліптину частота виникнення гіпоглікемії при монотерапії і комбінованій терапії з препаратами, що не викликають гіпоглікемію (метформін, піоглітазон), була порівнянна з частотою розвитку гіпоглікемії в групі плацебо. Як і у випадку прийому інших гіпоглікемічних препаратів спільно з сульфонілсечовиною або інсуліном, частота виникнення гіпоглікемії при застосуванні ситагліптину в комбінації з інсуліном або похідними сульфонілсечовини була вищою, ніж при прийомі плацебо. З метою зниження ризику розвитку інсулін- або сульфоніндукованої гіпоглікемії дозу інсуліну або похідного сульфонілсечовини слід зменшити

Реакції гіперчутливості
В ході постреєстраційного моніторингу застосування ситагліптину були виявлені серйозні реакції гіперчутливості. Дані реакції включали анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Оскільки ці дані були отримані добровільно від популяції невизначеного розміру, частоту і причинно-наслідковий зв'язок даних реакцій з терапією визначити неможливо. Дані реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку лікування ситагліптином, деякі спостерігалися після прийому першої дози препарату. Якщо підозрюється розвиток реакції гіперчутливості, необхідно припинити прийом препарату Кселевія, оцінити інші можливі причини розвитку небажаної реакції і призначити іншу медикаментозну терапію для лікування цукрового діабету

Застосування у осіб похилого віку
У клінічних дослідженнях ефективність і безпека ситагліптину у пацієнтів похилого віку (265 років, 409 пацієнтів) були порівнянні з цими показниками у пацієнтів молодше 65 років. Корекції дози в залежності від віку не потрібно. Пацієнти похилого віку частіше схильні до розвитку порушення функції нирок. Відповідно, як і в інших вікових групах, необхідна корекція дози у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок.

Буллезний пемфігоїд
У пацієнтів, які приймали ДПП-4 інгібітори, повідомлялися постреєстраційні випадки виникнення буллезного пемфігоїду, що вимагає госпіталізації. У повідомлених випадках пацієнти одужували або від місцевої, або від системної імуносупресивної терапії і відміни ДПП-4 інгібітора. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність повідомляти про розвиток пухирів або виразок в ході лікування препаратом Кселевія. У разі підозри на буллезний пемфігоїд необхідно припинити прийом препарату Кселевія і звернутися до дерматолога для діагностики і призначення відповідного лікування.

Вплив на здатність керувати трансп. засобами і мех.
Ситагліптин не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Однак при керуванні транспортними засобами і механізмами слід враховувати отримані раніше повідомлення про запаморочення і сонливість на фоні прийому ситагліптину. Крім того, пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку гіпоглікемії при застосуванні ситагліптину в комбінації з похідними сульфонілсечовини або з інсуліном.

З боку дихальної системи: інфекції верхніх дихальних шляхів (100 мг – 6.8%, 200 мг – 6.1%, плацебо – 6.7%), назофарингіт (100 мг – 4.5%, 200 мг – 4.4%, плацебо – 3.3%).

З боку ЦНС: головний біль (100 мг – 3.6%, 200 мг – 3.9%, плацебо – 3.6%).

З боку травної системи: діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%), болі в животі (100 мг – 2.3%, 200 мг – 1.3%, плацебо – 2.1%), нудота (100 мг – 1.4%, 200 мг – 2.9%, плацебо – 0.6%), блювота (100 мг – 0.8%, 200 мг – 0.7%, плацебо – 0.9%), діарея (100 мг – 3%, 200 мг – 2.6%, плацебо – 2.3%).

З боку кістково-м'язової системи: артралгія (100 мг – 2.1%, 200 мг – 3.3%, плацебо – 1.8%).

З боку ендокринної системи: гіпоглікемія (100 мг – 1.2%, 200 мг – 0.9%, плацебо – 0.9%).

З боку лабораторних показників: при дозах 100 мг/добу і 200 мг/добу - збільшення сечової кислоти приблизно на 0.2 мг/дл порівняно з плацебо (середній рівень 5-5.5 мг/дл) у пацієнтів, які отримували препарат у дозі 100 мг/добу і 200 мг/добу. Випадків розвитку подагри не зареєстровано.

Під час клінічних досліджень на здорових добровольцях разова доза 800 мг ситагліптину в цілому добре переносилася. Мінімальні зміни інтервалу QTc, не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень ситагліптину в дозі 800 мг на добу. Доза понад 800 мг на добу у людей не вивчалася.
У I фазі клінічних досліджень багаторазового прийому якихось пов'язаних з лікуванням ситагліптином небажаних реакцій при прийомі препарату в добовій дозі до 400 мг протягом 28 днів не відзначали.

У разі передозування необхідно почати стандартні підтримуючі заходи: видалення неабсорбованого препарату з шлунково-кишкового тракту, здійснення моніторингу показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також призначення підтримуючої терапії, якщо потрібно.
Ситагліптин слабо діалізується. У клінічних дослідженнях тільки 13,5 % дози видалялось з організму протягом 3-4 годинного сеансу діалізу. Пролонгований діаліз може призначатися у разі клінічної необхідності. Даних про ефективність перитонеального діалізу ситагліптину немає.

Було відзначено невелике збільшення AUC (11%), а також середньої Сmax (18%) дигоксину при спільному застосуванні з ситагліптином. Це збільшення не вважається клінічно значущим.

Було відзначено збільшення AUC і Сmax ситагліптину на 29% і 68% відповідно у пацієнтів при спільному застосуванні ситагліптину в разовій дозі 100 мг і циклоспорину (потужного інгібітора P-глікопротеїну) в разовій дозі 600 мг. Дані зміни фармакокінетичних параметрів ситагліптину не вважаються клінічно значущими.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою бежевого кольору, круглі, двояковипуклі, з гравіюванням "277" на одній стороні і гладкі на іншій.
По 14 таблеток у блістер з плівки ПВХ/ПЕ/ПВДХ і алюмінієвої фольги. По 2 блістери поміщають в картонну пачку разом з інструкцією по застосуванню.