Абаґіо

Імунодепресивне.

Механізм дії
Терфлуномід - імуномодулюючий лікарський препарат з протизапальними властивостями, селективно і зворотно інгібує мітохондріальний фермент дигідрооротатдегідрогеназу (ДГО-ДГ), який необхідний для синтезу піримідину de novo. Таким чином, терфлуномід блокує проліферацію стимульованих лімфоцитів, для яких необхідний синтез піримідину de novo. Точний механізм, за допомогою якого терфлуномід чинить свою терапевтичну дію при розсіяному склерозі, вивчений неповністю, але він може включати зменшення кількості активованих лімфоцитів у центральній нервовій системі (ЦНС). Можливо, що терфлуномід зменшує кількість периферичних активованих лімфоцитів, які можуть мігрувати в ЦНС.

Фармакодинамічні ефекти
Імунна система (вплив на кількість імунних клітин у крові)
Вплив на кількість імунних клітин у крові: в ході плацебо-контрольованих досліджень прийом терфлуноміду в дозі 14 мг один раз на день призводив до незначного зниження середньої кількості лімфоцитів у периферичній крові (менше ніж на 0,3 x 109/л), яке спостерігалося протягом перших 3-х місяців лікування, після чого кількість лімфоцитів у периферичній крові стабілізувалася на досягнутому рівні і зберігалася на цьому рівні до закінчення лікування.

У клінічному дослідженні, у пацієнтів, які отримували лікування терфлуномідом, зберігалися адекватні імунні реакції на сезонну протигрипозну вакцинацію, що відповідало підтриманню реакції активної імунізації. Пацієнти в обох групах прийому терфлуноміду (7 мг і 14 мг на добу) після вакцинації досягали серопротективних титрів антитіл: після вакцинації більше 90 % пацієнтів досягли титру антитіл ≥ 40 до штамів H1N1 і В. Для штаму H3N2, титри антитіл ≥ 40 були досягнуті у > 90 % пацієнтів у групі прийому терфлуноміду в дозі 7 мг на добу, і у 77 % пацієнтів у групі прийому терфлуноміду в дозі 14 мг на добу.

В іншому рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому фармакодинамічному дослідженні, проведеному у здорових добровольців, був вивчений імунний відповідь на введення інактивованої вакцини проти сказу (неоантигену). По закінченні схеми вакцинації геометричні середні титрів антитіл до антирабічної вакцини (вакцини проти сказу) в групі терфлуноміду були нижчі, ніж у групі плацебо, досягаючи поствакцинального лікувального співвідношення значень титрів антитіл у групі терфлуноміду проти групи плацебо [90% ДІ], що становить 0,53 [0,35, 0,81]. Однак у всіх добровольців титри антирабічних антитіл після вакцинації були вищі 0,5 МО/мл (титра, що є пороговим для серопротекції). У тому ж дослідженні, у добровольців, які отримували терфлуномід, здатність до прояву шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу на повторне введення таких антигенів, як антигени Candida Albicans, Trichophyton або очищений дериват (похідне) білка туберкуліну, не відрізнялася від такої у добровольців групи плацебо.

Вплив на інтервал QT
В ході плацебо-контрольованого дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, терфлуномід при середніх концентраціях у рівноважному стані не показав якого-небудь потенціалу для подовження інтервалу QTcF порівняно з плацебо: найбільша середня різниця між терфлуномідом і плацебо становила 3,45 мс з верхньою межею 90%-го довірчого інтервалу, рівною 6,45 мс. При цьому жодне значення QTcF не було ≥ 480 мс, і жодна зміна тривалості цього інтервалу не була > 60 мс порівняно з вихідним значенням.

Вплив на функцію ниркових канальців
В ході плацебо-контрольованих досліджень спостерігалося 20-30 % зниження концентрації сечової кислоти в сироватці крові у пацієнтів, які приймали терфлуномід, порівняно з групою плацебо. Середнє зниження вмісту фосфору в сироватці становило близько 10-15 % у групі терфлуноміду порівняно з групою плацебо. Такі ефекти вважаються пов'язаними з підвищенням ниркової канальцевої екскреції і не пов'язані зі змінами у функції ниркових клубочків.

Клінічна ефективність і безпека
Ефективність Абаґіо була продемонстрована в ході досліджень EFC6049/TEMSO і TOWER, які були присвячені оцінці щоденного прийому терфлуноміду в дозі 7 мг і 14 мг у пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом (РРС).
В цілому 1088 пацієнтів з РРС були рандомізовані в дослідження TEMSO для прийому протягом 108 тижнів терфлуноміду в дозі 7 мг (n=366) або 14 мг (n=359), або прийому плацебо (n= 363). Всі пацієнти мали встановлений діагноз розсіяного склерозу (РС) (на підставі критеріїв МакДональда (2001)), рецидивуючий перебіг з або без прогресування; пацієнти перенесли, як мінімум, 1 рецидив протягом року, що передував дослідженню або, як мінімум, 2 рецидиви за 2 роки, що передували дослідженню. При включенні в дослідження пацієнти мали середній бал за Розширеною шкалою оцінки інвалідизації (EDSS - Expanded Disability Status Scale) становив ≤ 5,5. Середній вік досліджуваної групи пацієнтів становив 37,9 років. Більшість пацієнтів мали ремітуючу форму розсіяного склерозу (91,5 %), також були представлені підгрупи пацієнтів з вторинним прогресуючим (4,7 %) або прогресуюче-рецидивуючим розсіяним склерозом (3,9 %). Середня кількість загострень протягом року перед включенням в дослідження становила 1,4, при цьому вихідно у 36,2 % пацієнтів були осередки, що накопичують контрастну речовину гадоліній. Медіана балів EDSS у пацієнтів на момент включення в дослідження становила 2,50: у 249 пацієнтів (22,9 %) вихідний бал EDSS становив більше 3,5. Середня тривалість захворювання з моменту появи перших симптомів була 8,7 років. Більшість пацієнтів (73 %) не приймало препаратів, що змінюють перебіг розсіяного склерозу (ПІТРС) протягом 2-х років перед включенням в дослідження.
В цілому 1169 пацієнтів з РРС були включені в дослідження TOWER для прийому терфлуноміду в дозі 7 мг (n=408) або 14 мг (n=372), або прийому плацебо (n=389). Тривалість лікування становила 48 тижнів після включення останнього пацієнта. Всі пацієнти мали встановлений діагноз розсіяного склерозу (на підставі критеріїв МакДональда (2001)), рецидивуючий перебіг з або без прогресії, і перенесли, як мінімум, один рецидив протягом року, що передував дослідженню, або, як мінімум, 2 рецидиви за два роки перед дослідженням. При включенні в дослідження пацієнти мали бал за Розширеною EDSS, що становить ≤ 5,5.

Середній вік досліджуваної групи пацієнтів становив 37,9 років. Більшість пацієнтів мали рецидивуюче-ремітуючий розсіяний склероз (97,5%), але були підгрупи пацієнтів з вторинно-прогресуючим (0,8 %) або прогресуюче-рецидивуючим розсіяним склерозом (1,7%). Середня кількість рецидивів протягом року перед включенням в дослідження становила 1,4. Медіана балів EDSS у пацієнтів на момент включення в дослідження становила 2,50. Середня тривалість захворювання з моменту появи перших симптомів становила 8 років. Більшість пацієнтів (67,2 %) не приймало препаратів, що змінюють перебіг захворювання, протягом 2-х років перед включенням в дослідження. 

Ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання.
У дослідженні TEMSO в підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання (n=127) спостерігався стійкий ефект терапії терфлуномідом щодо загострень РС і стійкого (протягом 12 тижнів) прогресування інвалідизації. Відповідно до дизайну дослідження висока активність захворювання визначалася при наявності 2 або більше рецидивів протягом року з візуалізацією одного або більше накопичуючих гадоліній осередків на МРТ головного мозку. Подібний аналіз підгруп у дослідженні TOWER не проводився, так як не було отримано даних МРТ.
Відсутні дані про пацієнтів, які не відповідають на повний і адекватний курс лікування (в середньому 1 рік терапії) бета-інтерфероном, і мають як мінімум 1 рецидив протягом попереднього року на фоні терапії, і як мінімум 9 Т2-гіперінтенсивних осередків на МРТ головного мозку або, як мінімум, 1 осередок, що накопичує гадоліній, або про пацієнтів, у яких частота виникнення загострень не змінилася або зменшилася протягом попереднього року при порівнянні з попередніми 2 роками.

Клінічне дослідження TOPIC було подвійним сліпим, плацебо контрольованим, дослідженням, в ході якого оцінювали прийняті один раз на добу дози терфлуноміду 7 мг і 14 мг протягом 108 тижнів пацієнтам з першим клінічним демієлінізуючим епізодом (середній вік 32,1 років). Основним критерієм оцінки було час до другого клінічного епізоду (рецидиву). В цілому 618 пацієнтів були рандомізовані в групи, що отримують 7 мг (n=205) або 14 мг (n=216) терфлуноміду, або плацебо (n=197). Ризик другого клінічного загострення протягом 2 років становив 35,9 % у групі плацебо і 24,0 % у групі лікування терфлуномідом у дозі 14 мг (відношення ризиків: 0,57, 95% довірчий інтервал: 0,38 - 0,87, p=0,0087). Результати, отримані в ході клінічного дослідження TOPIC, підтвердили ефективність терфлуноміду при рецидивуюче-ремітуючому розсіяному склерозі (РРРС) (в тому числі при ранньому РРРС з першим клінічним демієлінізуючим епізодом і МРТ-осередками різної давності і локалізації).

Ефективність терфлуноміду порівнювали з ефективністю підшкірного введення інтерферону бета-1а (в рекомендованій дозі, що становить 44 мкг, три рази на тиждень) в рамках дослідження з участю 324 пацієнтів (TENERE). Мінімальна тривалість лікування становила 48 тижнів; максимальна -114 тижнів. Час до терапевтичної невдачі (підтверджений рецидив або повне припинення лікування, незалежно від того, що сталося в першу чергу) була первинною кінцевою точкою. Кількість пацієнтів, остаточно припинили лікування, в групі терфлуноміду 14 мг становила 22 з 111 (19,8 %). Причинами були небажані явища (10,8 %), недостатня ефективність (3,6 %), інші причини (4,5 %) і втрата для подальшого спостереження (0,9 %). Кількість пацієнтів, остаточно припинили лікування, в групі інтерферону бета-1а становила 30 з 104 (28,8 %). Причинами були небажані явища (21,2 %), недостатня ефективність (1,9 %), інші причини (4,8 %) і невиконання умов протоколу (1 %). Статистично достовірних відмінностей за впливом на первинну кінцеву точку між терфлуномідом 14 мг/день і п/к інтерфером бета-1а 44 мг не було виявлено. Відсоток пацієнтів з підтвердженою терапевтичною невдачею до 96-ої тижня за методом Каплана-Мейера становив 41,1 % на фоні терфлуноміду 14 мг порівняно з 44,4 % на фоні інтерферону бета-1а (p=0,5953).

Клінічні дані про ефективність і безпеку застосування терфлуноміду у дітей і підлітків у віці до 18 років відсутні.

Всмоктування
Біодоступність препарату приблизно 100 %. На фоні курсового перорального прийому терфлуноміду середнє значення часу досягнення максимальних концентрацій у плазмі крові (Tmax) становить від 1 до 4 годин.
Їжа не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику терфлуноміду.
Після прийому всередину 7 мг і 14 мг терфлуноміду його системна експозиція збільшується пропорційно дозі.
На підставі середніх прогнозованих фармакокінетичних параметрів, розрахованих на підставі аналізу популяційної фармакокінетики (PopPK) з використанням даних про здорових добровольців і пацієнтів з розсіяним склерозом, при прийомі терфлуноміду спостерігалося повільне досягнення рівноважної концентрації (приблизно 95 % рівноважної концентрації досягається через 100 днів (3,5 місяця)), а передбачуваний коефіцієнт накопичення терфлуноміду при досягненні рівноважної концентрації становить 34 (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC)).

Розподіл
Терфлуномід у високій мірі (> 99%) зв'язується з білками плазми крові, ймовірно, з альбумінами, і, переважно розподіляється в плазмі. Об'єм розподілу після одноразового внутрішньовенного введення препарату становить 11 л.

Біотрансформація
Терфлуномід помірно метаболізується і є єдиною речовиною, яка визначається в плазмі крові. Головним шляхом біотрансформації для незначної кількості метаболітів терфлуноміду є гідроліз з окисленням в якості другорядного шляху метаболізму. Другорядні шляхи метаболізму включають окислення, N-ацетилювання і кон'югацію з сульфатом.

Виведення
Терфлуномід виділяється через шлунково-кишковий тракт, в основному, з жовчю в незміненому вигляді і, можливо, шляхом прямої секреції. Протягом 21 дня виводиться 60,1 % від прийнятої дози препарату, причому через шлунково-кишковий тракт (з калом) 37,5 % і через нирки (з сечею) 22,6 %. При застосуванні прискореної процедури виведення терфлуноміду з використанням колестирамина, додатково виділяється 23,1 % (в основному з калом). Після одноразового внутрішньовенного введення загальний кліренс терфлуноміду з організму становить 30,5 мл/год.

Терфлуномід повільно виводиться з плазми крові. Без прискореної процедури виведення терфлуноміду досягнення концентрації терфлуноміду в плазмі крові менше 0,25 мг/л займає в середньому 6 місяців, а через індивідуальні відмінності в кліренсі терфлуноміду воно може зайняти до 2-х років. Прискорена процедура виведення терфлуноміду може бути застосована в будь-який час після припинення прийому препарату Абаґіо.
Виведення може бути прискорено за допомогою однієї з наступних процедур:

• прийом всередину колестирамина по 8 г кожні 8 годин протягом 11 днів. Якщо прийом колестирамина по 8 г три рази на день погано переноситься, може бути використана схема прийому колестирамина по 4 г кожні 8 годин.
• прийом всередину 50 г порошку активованого вугілля кожні 12 годин протягом 11 днів.

Якщо яка-небудь прискорена процедура виведення терфлуноміду погано переноситься, і якщо немає необхідності швидкого зниження концентрації терфлуноміду в плазмі крові, то колестирамин і активоване вугілля не обов'язково приймати щодня.
До кінця 11 днів обидві схеми лікування успішно прискорювали виведення терфлуноміду, приводячи до зниження концентрації терфлуноміду в плазмі крові більше ніж на 98 %.
Якщо пацієнт відповідав на лікування препаратом Абаґіо, застосування прискореної процедури виведення терфлуноміду може привести до повернення активності захворювання.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Статева приналежність, пацієнти похилого віку
На підставі результатів популяційного аналізу фармакокінетики у здорових добровольців і у пацієнтів з розсіяним склерозом було виявлено, кілька причин внутрішньої варіабельності фармакокінетичних показників: вік, маса тіла, стать, раса і концентрації альбуміну і білірубіну в крові. Тим не менш, їх вплив залишається обмеженим (зміна фармакокінетичних показників ≤ 31 %).

Печінкова недостатність
Печінкова недостатність легкої і середньої ступені не чинить впливу на фармакокінетику терфлуноміду. Тому корекції дози у пацієнтів з печінковою недостатністю легкої і середньої ступені не передбачається. Фармакокінетика терфлуноміду у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю не вивчалася

Ниркова недостатність
Важка ниркова недостатність не чинить впливу на фармакокінетику терфлуноміду. Тому корекції дози у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю не потрібно.

Для дорослих:

• лікування дорослих пацієнтів з рецидивуюче-ремітуючим розсіяним склерозом.

• гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин;
• важка форма печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайлд-П'ю);
• вагітність (перед початком терапії терфлуномідом необхідно виключити вагітність), годування груддю;
• жінки з збереженим дітородним потенціалом, які не використовують надійні методи контрацепції і при плазмовій концентрації терфлуноміду вище 0.02 мг/л;
• важкий імунодефіцит, наприклад СНІД;
• важке порушення кістковомозкового кровотворення, включаючи клінічно значущу анемію, лейкопенію, нейтропенію або тромбоцитопенію;
• важка ниркова недостатність, що вимагає проведення гемодіалізу;
• важкі активні інфекції;
• важка гіпопротеїнемія;
• дефіцит лактази, непереносимість галактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
• вік до 18 років.

Лікування повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з розсіяним склерозом.

Моніторинг
До початку лікування слід провести наступні дослідження:
• Вимірювання артеріального тиску;
• Активність АЛТ (АЛТ);
• Загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу, і визначення кількості тромбоцитів у крові.
Під час лікування терфлуномідом слід регулярно контролювати наступні параметри:
• Артеріальний тиск;
• Активність АЛТ (АЛТ);
• У разі появи нових симптомів і ознак (наприклад, інфекції) під час лікування необхідно виконати загальний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу, і визначення кількості тромбоцитів у крові.

Процедура прискореного виведення
Терфлуномід повільно виводиться з плазми: концентрації в плазмі досягають значень нижче 0,02 мг/л в середньому за 8 міс, хоча через індивідуальні відхилення в процесі виведення лікарських речовин воно може тривати до 2-х років.

Виведення препарату можна прискорити за допомогою будь-якої з описаних нижче процедур, що призводять до зниження більше ніж на 98% рівня концентрації терфлуноміду в плазмі:

• прийом колестирамина в дозі 8 г кожні 8 год впродовж 11 днів. При поганій переносимості колестирамина в дозі 8 г 3 рази на день можна зменшити дозу до 4 г три рази на день;
• прийом активованого вугілля (50 г порошку) кожні 12 год впродовж 11 днів (при поганій переносимості щоденний прийом не обов'язковий).

Процедура прискореного виведення може бути використана в будь-який час після припинення прийому терфлуноміду.

Пацієнти старшої вікової групи
Абаґіо необхідно призначати з обережністю пацієнтам у віці 65 років і старше у зв'язку з недостатньою кількістю даних про ефективність і безпеку в даній віковій групі.

Ниркова недостатність
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої, середньої або важкої ступені, які не знаходяться на гемодіалізі, корекція дози не потрібна.
Пацієнти з нирковою недостатністю важкої ступені, які знаходяться на гемодіалізі, не брали участь у клінічних дослідженнях. Терфлуномід цій групі пацієнтів протипоказаний.

Дитяча популяція
Безпека і ефективність Абаґіо у дітей у віці від 10 до 18 років не встановлена. Терфлуномід не призначається у дітей у віці до 10 років для лікування розсіяного склерозу.

Вплив на печінку
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкої, середньої або важкої ступені корекція дози не потрібна.
Терфлуномід протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю важкої ступені. У пацієнтів, які приймали терфлуномід, спостерігалося підвищення активності ферментів печінки. Ці небажані реакції відбувалися в основному в перші 6 місяців лікування. Активність печінкових ферментів необхідно проконтролювати перед початком терапії терфлуномідом, потім кожні два тижні протягом перших 6 місяців лікування, і кожні 8 тижнів надалі, або при відповідних клінічних ознаках і симптомах, таких як нудота, блювота, біль у черевній порожнині, втомлюваність, втрата апетиту або жовтяниця і/або потемніння сечі. Для АЛТ допустимо підвищення, кратне 2-3 верхнім межам норми, при цьому моніторинг повинен проводитися щотижня. Терапія терфлуномідом повинна припинятися, якщо є підозра на ураження печінки. Розглядайте необхідність припинення терапії терфлуномідом при підтвердженому підвищенні активності печінкових ферментів (більше ніж в 3 рази від ВГН). Пацієнти з захворюваннями печінки в анамнезі входять в групу ризику порушення функції печінки на фоні прийому терфлуноміду. У цій групі пацієнтів симптоми ураження печінки повинні ретельно моніторуватися.
Абаґіо необхідно призначати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем.
Оскільки терфлуномід у високій мірі пов'язаний з білком, і оскільки зв'язування залежить від рівня альбуміну, концентрація незв'язаного терфлуноміду в плазмі може підвищуватися у пацієнтів з гіпопротеїнемією, наприклад, при нефротичному синдромі. Терфлуномід не слід призначати пацієнтам з вираженою гіпопротеїнемією.

Артеріальний тиск
На фоні застосування терфлуноміду може відзначатися підвищення артеріального тиску. Необхідно проконтролювати артеріальний тиск перед початком лікування терфлуномідом, і періодично надалі. У разі підвищення артеріального тиску необхідно проводити відповідну антигіпертензивну терапію до і на фоні лікування терфлуномідом.

Інфекції
Початок лікування терфлуномідом необхідно відкладати у пацієнтів, які мають серйозні активні інфекції до повного одужання.
У плацебо-контрольованих дослідженнях при прийомі терфлуноміду підвищення частоти серйозних інфекцій не відзначено. Однак з урахуванням імуномодулюючого ефекту Абаґіо, у разі розвитку у пацієнта серйозної інфекції необхідно розглянути необхідність призупинення лікування препаратом, і перед відновленням терапії необхідно оцінити можливі переваги і ризики. У зв'язку з тривалим періодом напіввиведення препарату необхідно розглянути необхідність у проведенні прискореної елімінації за допомогою колестирамина або активованого вугілля.
Пацієнти, які приймають препарат Абаґіо, повинні негайно повідомляти про симптоми інфекції лікарю. Пацієнти з активними гострими і хронічними інфекціями не повинні починати лікування препаратом Абаґіо до повного вилікування.
Безпека препарату Абаґіо у осіб з латентною туберкульозною інфекцією невідома. Скринінг на туберкульоз у клінічних дослідженнях систематично не проводився. Пацієнтам, які мають позитивний тест на туберкульоз на скринінгу, перед початком прийому препарату Абаґіо необхідно пройти відповідне лікування.

Респіраторні реакції
У клінічних дослідженнях терфлуноміду випадків інтерстиціальних захворювань легень не зафіксовано. Однак про такі захворювання, які потенційно є фатальними, повідомлялося на фоні застосування лефлуноміду. На фоні терапії можуть розвиватися інтерстиціальні захворювання легень. Ризик підвищений у пацієнтів, у яких розвивалася такі захворювання на фоні лікування лефлуномідом.
Легеневі симптоми, такі як постійний кашель і задишка, можуть стати причиною припинення терапії і проведення подальшого обстеження.

Гематологічні ефекти
Спостерігається середнє зменшення кількості білих клітин крові менше ніж на 15% від вихідного рівня. В якості міри обережності перед початком терапії препаратом Абаґіо необхідно виконати загальний клінічний аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів. На фоні терапії Абаґіо необхідно виконувати загальний клінічний аналіз крові при появі певних симптомів і ознак (наприклад, при інфекціях).
У пацієнтів з існуючою анемією, лейкопенією і/або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушеною функцією кісткового мозку або мають ризик супресії кістковомозкового кровотворення, ризик гематологічних захворювань на фоні терапії Абаґіо підвищений. У разі розвитку зазначених небажаних реакцій необхідно розглянути можливість застосування процедури прискореного виведення для зменшення концентрації терфлуноміду в плазмі.
У випадках виражених гематологічних реакцій, включаючи панцитопенію. прийом Абаґіо і будь-якої іншої мієлосупресивної терапії повинен бути припинений, і необхідно розглянути доцільність проведення процедури прискореного виведення.

Шкірні реакції
У клінічних дослідженнях терфлуноміду випадків важких шкірних реакцій не зафіксовано. У пацієнтів, які пройшли лікування лефлуномідом. повідомлялося про рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некрозу. У разі появи виразкового стоматиту прийом терфлуноміду слід припинити. Якщо шкірні і/або слизові реакції спостерігаються при зростанні підозри про серйозну генералізовану шкірну реакцію (синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроз - синдром Лайєлла), прийом терфлуноміду і будь-яких інших можливо пов'язаних препаратів необхідно припинити, а також слід негайно почати процедуру прискореного виведення. У таких випадках пацієнтам не слід знову призначати терфлуномід.

Периферична нейропатія
У пацієнтів, які приймали Абаґіо, були зафіксовані випадки периферичної нейропатії. Після припинення прийому препарату вираженість небажаної реакції у більшості пацієнтів зменшилася. Однак у деяких пацієнтів периферична нейропатія зникла повністю, а у деяких симптоми залишалися. Якщо пацієнт, який приймав Абаґіо, має підтверджену периферичну нейропатію. слід розглянути можливість припинення прийому Абаґіо і проведення процедури прискореного виведення.

Вакцинація
У клінічних дослідженнях пацієнти, які приймали терфлуномід, мали нормальний імунний відповідь на сезонні вакцини від грипу, відповідний нормальному відповіді на бустерну вакцинацію. У цих пацієнтів був досягнутий титр антитіл, достатній для серопротекції. Даних про ефективність і безпеку первинної вакцинації проти неопатогенів немає. Застосування живих ослаблених вакцин може бути пов'язано з ризиком інфікування і тому його слід уникати.

Імуносупресивна та імуномодулююча терапія
Оскільки лефлуномід є вихідною сполукою для терфлуноміду. спільний прийом терфлуноміду з лефлуномідом не рекомендований.
Спільний прийом з антинеопластичними або імуносупресивними препаратами, що використовуються для лікування розсіяного склерозу, не вивчався. Дослідження безпеки, в яких терфлуномід одночасно вводився з інтерфероном бета або з глатирамера ацетатом протягом одного року, не виявили проблем з безпекою, але спостерігалася більш висока частота небажаних реакцій, в порівнянні з монотерапією терфлуномідом. Безпека цієї комбінації при тривалому прийомі для лікування розсіяного склерозу не досліджувалася.

Перехід на або з Абаґіо
На підставі клінічних даних, що стосуються одночасного прийому терфлуноміду з інтерфероном бета або з глатирамера ацетатом, можна сказати, що немає ніякої необхідності в періоді очікування при початку терапії терфлуномідом після інтерферону бета або глатирамера ацетату, або при початку терапії інтерфероном бета або глатирамера ацетатом після терфлуноміду.
У зв'язку з тривалим періодом напіввиведення наталізумаба одночасна експозиція, і, отже, одночасний вплив на імунну систему може статися у разі початку терапії Абаґіо протягом 2-3-х місяців після припинення прийому наталізумаба. Тому слід дотримуватися заходів обережності при переході з терапії наталізумабом на Абаґіо. З урахуванням періоду напіввиведення финголімода необхідний 6-тижневий інтервал без терапії для елімінації з організму циркулюючих речовин. Від 1 до 2-х місяців необхідно для повернення кількості лімфоцитів до норми після припинення прийому финголімода. Це може привести до поєднаного впливу на імунну систему. Тому слід дотримуватися заходів обережності при переході з терапії финголімодом на Абаґіо.

Лактоза
Оскільки таблетки Абаґіо містять лактозу, пацієнтам з проблемами непереносимості лактози, дефіцитом лактази Lapp або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський препарат.

Вплив на здатність до управління транспортними засобами і механізмами
Абаґіо не чинить або чинить незначний вплив на здатність керувати автомобілем або користуватися механізмами. Однак при виникненні небажаних явищ з боку нервової системи, наприклад запаморочення, слід утриматися від управління транспортними засобами і занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності.

Терфлуномід - основний метаболіт лефлуноміду. Інформація про профіль безпеки лефлуноміду у пацієнтів з ревматоїдним або псоріатичним артритом може бути використана при призначенні терфлуноміду пацієнтам з розсіяним склерозом. За результатами плацебо-контрольованих досліджень найбільш частими небажаними реакціями в групі пацієнтів, які приймали терфлуномід 14 мг, відносно плацебо-групи були наступні: грип (11,8% проти 9,3%), інфекція верхніх дихальних шляхів (10,8% проти 9,0%), інфекція сечовивідних шляхів (10,6% проти 9,5%), парестезія (10,6% проти 7,8%), діарея (17.3% проти 8.3%), підвищена активність АЛТ (14,0% проти 7,1%), нудота (14,2% проти 6,9%) і алопеція (14.7% проти 4.3%). В цілому діарея, нудота і алопеція носили легкий або помірний характер, проходили швидко і рідко призводили до припинення терапії.

Небажані реакції, відзначені при прийомі Абаґіо в дозі 14 мг на добу в ході плацебо-контрольованих досліджень, наведені нижче. Частоту визначали наступним чином: дуже часті (> 1/10); часті (> 1/100, < 1/10); нечасті (> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000); невідомі (неможливо встановити за наявними даними).

Інфекційні ускладнення: дуже часто - грип, інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечостатевих шляхів, ларингіт, мікоз стоп; часто - бронхіт, синусит, фарингіт, цистит, вірусний гастроентерит, герпес ротової порожнини, інфекції пародонту.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: часто - нейтропенія, нечасто - анемія, тромбоцитопенія легкої ступені.

З боку імунної системи: часто - алергічна реакція легкої ступені.

Психічні розлади: часто - тривога.

З боку нервової системи: дуже часто - парестезія; часто - попереково-крижовий радикуліт, захворювання зап'ястного каналу, гіперестезія, невралгія, периферична нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: часто - гіпертензія.

З боку дихальної системи: інтерстиціальні захворювання легень *.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - блювота, зубний біль; дуже рідко - панкреатит*.

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто - алопеція, часто - висип, вугровий висип.

З боку опорно-рухового апарату і сполучної тканини: часто - м'язово-скелетні болі, міалгія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто - полакіурія.

З боку репродуктивної системи: часто - менорагія.

Реакція в місці введення, ускладнення процедури: часто - біль, посттравматичний біль.

Лабораторні показники: дуже часто - збільшення рівня АЛТ; часто - збільшення рівня ГГТ, збільшення рівня АСТ, зменшення ваги, зменшення кількості нейтрофілів, зменшення кількості лейкоцитів.

Травми, отруєння та ускладнення процедури: часто - посттравматичний біль
* - тільки на підставі інформації про профіль безпеки лефлуноміду.

Симптоми: інформації по передозуванню або інтоксикації терфлуномідом у людини немає. Терфлуномід у дозі 70 мг щодня приймався здоровими учасниками протягом 14 днів. Спостережувані небажані реакції відповідали профілю безпеки терфлуноміду при прийомі пацієнтами з розсіяним склерозом.

Лікування: у разі суттєвого передозування або токсичності для прискореного виведення рекомендується колестирамин або активоване вугілля. Рекомендованою процедурою є прийом колестирамина в дозі 8 г 3 рази на день протягом 11 днів, або у разі поганої переносимості цієї дози, можна знизити дозу колестирамина до 4 г. Альтернативно можна приймати по 50 г активованого вугілля кожні 12 годин протягом 11 днів.

Фармакокінетичні взаємодії з іншими речовинами при прийомі терфлуноміду

Первинний шлях біотрансформації терфлуноміду - гідроліз; другорядний шлях - окислення.

Одночасне тривале застосування (600 мг один раз на день протягом 22 днів) рифампіцину (індуктора ізоферменту CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА), а також індуктора білків-переносників, Р-глікопротеїну [P-gp] і білка резистентності до раку молочної залози [BCRP], і терфлуноміду (разова доза, що становить 70 мг) призвели до зниження впливу терфлуноміду приблизно на 40%. Рифампіцин та інші відомі індуктори CYP і білків переносників, такі як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн і звіробій продірявлений слід призначати з обережністю на фоні терапії терфлуномідом.

Колестирамин або активоване вугілля

Не рекомендований одночасний прийом терфлуноміду і колестирамина або активованого вугілля, оскільки це веде до швидкого і суттєвого зменшення концентрації терфлуноміду в плазмі, за винятком випадків, коли необхідне прискорене виведення. Механізмом прискореного виведення, ймовірно, є переривання печінково-кишкових циклів і/або шлунково-кишковий діаліз терфлуноміду.

Фармакокінетичні взаємодії терфлуноміду з іншими речовинами

Вплив терфлуноміду на субстрат CYP2C8: репаглінід

Було відзначено збільшення середнього значення Сmax і AUC для репаглініду (1,7- і 2,4-кратне, відповідно) після прийому багаторазових доз терфлуноміду, що дозволяє припустити, що терфлуномід діє як інгібітор ізоферменту CYP2C8 in vivo. Тому на фоні призначення терфлуноміду лікарські засоби, метаболізовані ізоферментом CYP2C8, такі як репаглінід, паклітаксел, піоглітазон або розиглітазон, слід застосовувати з обережністю.

Вплив терфлуноміду на оральні контрацептиви: 0,03 мг етинілестрадіолу і 0,15 мг левоноргестрелу

Після прийому багаторазових доз терфлуноміду було відзначено збільшення середнього значення Сmax і AUC0-24 для етинілестрадіолу (1,58- і 1,54-кратне, відповідно) і Стах і AUC0-24 і левоноргестрелу (1,33- і 1,41-кратне, відповідно). При тому, що така взаємодія терфлуноміду не повинна чинити несприятливого впливу на ефективність оральних контрацептивів, слід враховувати тип або дозу оральних контрацептивів, що використовуються в поєднанні з терфлуномідом.

Вплив терфлуноміду на субстрат ізоферменту CYP1A2: кофеїн

Повторні дози терфлуноміду знизили середнє значення Сmax і AUC для кофеїну (субстрат ізоферменту CYP1A2) на 18% і 55%, відповідно, що дозволяє припустити, що терфлуномід в меншій мірі індукує ізофермент CYP1A2 in vivo. Тому лікарські препарати, метаболізуються під дією ізоферменту CYP1A2 (такі, як дулоксетин, алосетрон, теофілін і тизанідин) під час лікування з застосуванням терфлуноміду слід використовувати з обережністю, оскільки це може призвести до зниження ефективності цих продуктів.

Вплив терфлуноміду на варфарин

Повторні дози терфлуноміду не вплинули на фармакокінетику S-варфарину, що показує, що терфлуномід не є інгібітором або індуктором ізоферменту CYP2C9. Тим не менш, було відзначено зменшення на 25% пікового міжнародного нормалізованого відношення (MHO) при одночасному введенні терфлуноміду і варфарину, в порівнянні з введенням тільки варфарину. Тому при одночасному введенні варфарину і терфлуноміду рекомендується ретельний подальший і поточний контроль MHO.

Вплив терфлуноміду на субстрати переносників органічних аніонів 3 (ПОАЗ)

Спостерігається збільшення концентрації Сmax і AUC(1,43 і 1,54-кратне відповідно) цефаклору, після повторних доз терфлуноміду, що говорить про те, що терфлуномід є інгібітором ПОАЗ in vivo. Тому слід проявляти обережність, якщо терфлуномід призначається спільно з субстратами ПОАЗ, такими як цефаклор, бензилпеніцилін, ципрофлоксацин, індометацин, кетопрофен, фуросемід, циметидин, метотрексат і зидовудин.

Вплив терфлуноміду на BCRP і/або органічні аніони, що транспортують поліпептиди В1 і ВЗ (ОАТР1В1/ВЗ) субстрати

Спостерігалося збільшення значення Сmax і AUC(2,64 і 2,51-кратне відповідно) розувастатину, після введення повторних доз терфлуноміду. Однак не спостерігалося явного впливу цього збільшення експозиції розувастатину в плазмі на активність HMG-СоА редуктази. Для розувастатину зменшення дози на 50% рекомендується для спільного прийому з терфлуномідом. Інші субстанції BCRP (наприклад, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубіцин, доксорубіцин) і сімейство ОАТР, особливо інгібітори HMG-СоА редуктази (наприклад, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглінід, репаглінід, рифампіцин) одночасно з терфлуномідом слід призначати з обережністю. У пацієнтів необхідно проводити ретельний моніторинг на ознаки і симптоми надмірного впливу лікарських засобів і при необхідності зменшувати дозу.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 14 мг.
По 14 таблеток у блістер з фольги алюмінієвої. По 2 блістери, запечатаних у картонний «кишеню», поміщають в упаковку типу «рукав». По 1 або 3 упаковки типу «рукав» разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку картонну. На кожну відкриваючу сторону пачки картонної наклеюють антиконтрафактний стікер (контроль розкриття).