Амізолід

Антибактеріальне.

Лінезолід, синтетичний антибактеріальний препарат, належить до нового класу протимікробних засобів, оксазолідинонів, активних in vitro щодо аеробних грампозитивних бактерій, деяких грамнегативних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід селективно інгібує синтез білка в бактеріях. Завдяки зв'язуванню з бактеріальними рибосомами він запобігає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S, який є важливим компонентом процесу трансляції при синтезі білка.

Чутливість
Препарат активний in vitro і in vivo

Грампозитивні аероби
Enlerococcus faecium (включаючи штами, резистентні до ванкоміцину)
Staphylococcus aureus (включаючи метицилінрезистентні штами)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae (включаючи полірезистентні штами)
Streptococcus pyogenes

Інші мікроорганізми
М. tuberculosis
Препарат активний in vitro

Грампозитивні аероби
Enterococcus faecalis (включаючи штами, резистентні до ванкоміцину)
Enterococcus faecium (штами, чутливі до ванкоміцину)
Staphylococcus epidermidis (включаючи метицилінрезистентні штами)
Staphylococcus haemolyticus
Streptococcus spp. групи Viridans

Грамнегативні аероби
Pasteurella multocida

Резистентні до лінезоліду мікроорганізми:
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria spp.
Enterobacteriaceae spp.
Pseudomonas spp.

Резистентність
Механізм дії лінезоліду відрізняється від механізмів дії протимікробних препаратів інших класів (наприклад, аміноглікозидів, бета-лактамів, антагоністів фолієвої кислоти, глікопептидів, лінкозамідів, хінолонів, рифаміцинів, стрептограмінів, тетрациклінів і хлорамфеніколу), тому перехресної резистентності між лінезолідом і цими препаратами не існує. Лінезолід активний щодо патогенних мікроорганізмів, як чутливих, так і резистентних до цих препаратів. Резистентність до лінезоліду розвивається повільно шляхом багатостадійної мутації 23S рибосомальної РНК і відбувається з частотою менше 1x10-9 - 1x10-11.

Всмоктування
Після прийому внутрішньо лінезолід швидко і інтенсивно всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація лінезоліду в плазмі крові (Сmах) - 21,2 мг/л, середній період часу до досягнення максимальної концентрації лінезоліду в крові (ТСmах) - 2 год, абсолютна біодоступність становить близько 100 %. Прийом їжі не впливає на всмоктування лінезоліду. Рівноважна концентрація лінезоліду в крові досягається на 2 день прийому.

Розподіл
Об'єм розподілу лінезоліду при досягненні рівноважної концентрації у здорової дорослої людини становить в середньому 40-50 л, що приблизно дорівнює загальному вмісту води в організмі. Зв'язування з білками плазми крові становить 31 % і не залежить від концентрації лінезоліду в крові.

Метаболізм
Встановлено, що ізоферменти цитохрому Р450 не беруть участь у метаболізмі лінезоліду in vitro. Лінезолід не інгібує і не потенціює активність клінічно важливих ізоферментів цитохрому Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4).
Метаболічне окислення призводить до утворення двох неактивних метаболітів - гідроксіетилгліцину (основний метаболіт у людини, утворюється в результаті неферментативного процесу) і аміноетоксиуксусної кислоти (утворюється в менших кількостях). Також описані інші неактивні метаболіти.

Виведення
Позанирковий кліренс становить близько 65 % кліренсу лінезоліду. Зі збільшенням дози лінезоліду відзначається невелика ступінь нелінійності кліренсу. Це може пояснюватися зниженням ниркового і позаниркового кліренсу при високій дозі лінезоліду. Однак відмінності кліренсу невеликі і не впливають на уявний період напіввиведення.
Лінезолід у пацієнтів з нормальною функцією нирок і при нирковій недостатності легкої і середньої ступеня виводиться нирками у вигляді гідроксіетилгліцину (40 %), аміноетоксиуксусної кислоти (10 %) і в незміненому вигляді (30-35 %). Кишечником виводиться у вигляді гідроксіетилгліцину (6 %) і аміноетоксиуксусної кислоти (3 %). Лінезолід в незміненому вигляді практично не виводиться кишечником.
Період напіввиведення лінезоліду в середньому становить 5-7 год.

Фармакокінетика в окремих групах хворих
Пацієнти з нирковою недостатністю
Після одноразового прийому 600 мг лінезоліду пацієнтами з важкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація двох його основних метаболітів зростала в 7-8 разів. Однак збільшення AUC (площа під кривою «концентрація-час») вихідного препарату не спостерігалося. Незважаючи на те, що при гемодіалізі виводилося деяка кількість основних метаболітів, їх концентрація в плазмі крові після прийому 600 мг лінезоліду і проведення процедури діалізу залишалася суттєво вище концентрації в крові у пацієнтів з нормальною функцією нирок, легкою або середньотяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю
Існують обмежені дані, що у пацієнтів з легкою і середньотяжкою печінковою недостатністю (клас А і В за класифікацією Чайлд-П'ю) фармакокінетика лінезоліду і двох його основних метаболітів не змінюється. Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) не вивчалася. Однак, оскільки лінезолід метаболізується неферментним шляхом, то не очікується значного порушення його метаболізму при печінковій недостатності.

Діти і підлітки
У підлітків (12-17 років) фармакокінетика лінезоліду, прийнятого в дозі 600 мг, не відрізнялася від кінетики у дорослих. Таким чином, при призначенні підліткам 600 мг лінезоліду кожні 12 год його концентрація буде такою ж, як у дорослих при призначенні тієї ж дози.

Літні
У літніх пацієнтів у віці 65 років і старше фармакокінетика лінезоліду суттєво не змінюється.

Жінки
У жінок об'єм розподілу лінезоліду дещо нижчий, ніж у чоловіків; у них також на 20 % знижений середній кліренс при розрахунку на масу тіла. Концентрація лінезоліду в плазмі крові жінок вища, ніж у чоловіків, що може частково пояснюватися відмінностями маси тіла. Однак, оскільки період напіввиведення лінезоліду у чоловіків і жінок суттєво не відрізняється, немає підстав очікувати підвищення концентрації лінезоліду в крові жінок вище переносимого рівня, так що корекції дози не потрібно.

Для дорослих:

Лікування інфекційно-запальних захворювань, якщо відомо або підозрюється, що вони викликані чутливими до лінезоліду аеробними і анаеробними грампозитивними мікроорганізмами (включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією):
- позалікарняна пневмонія, викликана Streptococcus pneumoniae (включаючи полірезистентні штами), включаючи випадки, що супроводжуються бактеріємією, або Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливі штами);
- госпітальна пневмонія, викликана Staphylococcus aureus (включаючи метицилінчутливі і метицилінрезистентні штами) або Streptococcus pneumoniae (включаючи полірезистентні штами);
- ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин, включаючи інфекції при синдромі діабетичної стопи, не супроводжуються остеомієлітом, викликані Staphylococcus aureus (включаючи метицилінчутливі і метицилінрезистентні штами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae;
- неускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин, викликані Staphylococcus aureus (тільки метицилінчутливі штами) або Streptococcus pyogenes;
- інфекції, викликані Enterococcus faecium (штами резистентні до ванкоміцину), в тому числі, що супроводжуються бактеріємією.

У складі комбінованої терапії туберкульозу легень, викликаного штамами Mycobacterium tuberculosis з множинною лікарською стійкістю.

• Підвищена чутливість до лінезоліду та/або інших компонентів препарату.
• Одночасний прийом лінезоліду з препаратами, інгібуючими моноаміноксидази А або В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид), а також протягом 2 тижнів після припинення прийому названих препаратів.
• При відсутності ретельного спостереження за пацієнтами і моніторингу артеріального тиску не слід призначати лінезолід:
• пацієнтам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією, феохромоцитомою, тиреотоксикозом, карциноїдним синдромом, біполярним розладом, шизоафективним розладом і гострим станом сплутаності свідомості;
• пацієнтам, які отримують такі типи препаратів: адреноміметики (наприклад, псевдоефедрин, фенілпропаноламін, епінефрин, норепінефрин, добутамін), дофаміноміметики (наприклад, дофамін), інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи 5-HTI рецепторів (триптани), меперидин або буспірон;
• дитячий вік до 12 років (для даної форми випуску);
• дитячий вік до 18 років за показанням: туберкульоз легень, викликаний штамами Mycobacterium tuberculosis з множинною лікарською стійкістю.

З обережністю 
Пацієнти з нирковою недостатністю
Внаслідок невивченої клінічної значущості двох первинних метаболітів лінезоліду у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю лінезолід повинен використовуватися з обережністю у таких пацієнтів, і тільки якщо передбачувана користь перевищує потенційний ризик.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Існують обмежені клінічні дані, що рекомендують використовувати лінезолід у таких пацієнтів тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь перевищує потенційний ризик.
Лінезолід повинен використовуватися з обережністю у пацієнтів з системними інфекціями, що представляють ризик для життя, такими як інфекції, пов'язані з венозними катетерами в відділеннях інтенсивної терапії.

При розвитку діареї на фоні застосування лінезоліду слід враховувати ризик розвитку псевдомембранозного коліту різного ступеня тяжкості.

У процесі лікування необхідно проводити клінічний аналіз крові у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку кровотечі, мієлосупресією в анамнезі, а також при одночасному застосуванні препаратів, що знижують рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів або їх функціональні властивості, а також у пацієнтів, які отримують лінезолід більше 2 тижнів.

З боку травної системи: часто (>1%) - спотворення смаку, нудота, блювота, діарея, болі в животі (в т.ч. спастичні), метеоризм, зміна показників загального білірубіну, АЛТ, АСТ, ЩФ.

З боку системи кровотворення: часто (>1%) - оборотна анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.

Інші: часто (>1%) - головний біль, кандидоз; рідко - випадки периферичної невропатії і невропатії зорового нерва при застосуванні більше 28 днів (зв'язок між застосуванням лінезоліду і розвитком невропатії не доведений).
Побічні реакції не залежать від дози і, як правило, не вимагають припинення лікування.

Про випадки передозування лінезоліду не повідомлялося. Рекомендується симптоматичне лікування (в тому числі необхідно підтримувати швидкість клубочкової фільтрації). Немає даних щодо прискорення виведення лінезоліду при перитонеальному діалізі або гемоперфузії.

Лінезолід є слабким оборотним неселективним інгібітором МАО, тому у деяких випадках лінезолід здатний викликати помірне оборотне посилення пресорної дії псевдоефедрину і фенілпропаноламіну. Враховуючи це, при одночасному застосуванні рекомендується знижувати початкові дози адренергічних препаратів (в т.ч. допаміну і його агоністів) і в подальшому здійснювати підбір дози титруванням.

Одночасне застосування з бупренорфіном (окремо або в комбінації з налоксоном) може призвести до розвитку серотонінового синдрому.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 200 мг, 400 мг, 600 мг
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 1, 2, 3, 5, 6 або 10 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку картонну.