Целебрекс

Протизапальне, знеболююче, жарознижувальне.

Целекоксиб має протизапальну, знеболюючу та жарознижувальну дію, блокуючи утворення запальних ПГ, головним чином за рахунок інгібування ЦОГ-2. Індукція ЦОГ-2 відбувається у відповідь на запалення і призводить до синтезу та накопичення ПГ, особливо ПГЕ2, при цьому відбувається посилення проявів запалення (набряк і біль). У терапевтичних дозах у людини целекоксиб значно не інгібує ЦОГ-1 і не впливає на ПГ, синтезовані в результаті активації ЦОГ-1, а також не впливає на нормальні фізіологічні процеси, пов'язані з ЦОГ-1 і протікаючі в тканинах, і перш за все в тканинах шлунка, кишечника і тромбоцитах.

Вплив на функцію нирок. Целекоксиб знижує виведення з сечею ПГE2 і 6-кето-ПГF1 (метаболіт простацикліну), але не впливає на сироватковий тромбоксан В2 і виведення з сечею 11-дегідро-тромбоксану В2, метаболіту тромбоксану (обидва — продукти ЦОГ-1). Целекоксиб не викликає зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у літніх пацієнтів і осіб з ХНН, транзиторно знижує виведення натрію. У пацієнтів з артритом спостережувана частота розвитку периферичних набряків, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності порівнянна з такою на фоні прийому неселективних інгібіторів ЦОГ, які мають інгібуючу активність щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Найбільш виражений цей ефект був у пацієнтів, які отримують терапію діуретиками. Тим не менш, не відзначалося збільшення частоти випадків підвищення АТ і розвитку серцевої недостатності, а периферичні набряки були легкої ступені тяжкості і проходили самостійно.

Всмоктування. При прийомі натщесерце целекоксиб добре всмоктується, Tmax у плазмі — приблизно 2–3 год. Cmax у плазмі після прийому 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютна біодоступність препарату не досліджувалася. Cmax і AUC приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні доз до 200 мг 2 рази на добу; при застосуванні целекоксибу у вищих дозах ступінь підвищення Cmax і AUC відбувається менш пропорційно.

Вплив прийому їжі. Прийом целекоксибу разом з жирною їжею збільшує Tmax приблизно на 4 год і підвищує всмоктування приблизно на 20%.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми не залежить від концентрації і становить близько 97%, целекоксиб не зв'язується з еритроцитами крові. Целекоксиб проникає через ГЕБ.

Метаболізм. Целекоксиб метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання, окислення і частково глюкуронування. Метаболізм в основному протікає за участю цитохрому Р450 CYP2С9 (див. «Взаємодія»). Метаболіти, виявлені в крові, фармакологічно неактивні щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Активність цитохрому Р450 CYP2С9 знижена у осіб з генетичним поліморфізмом, таким як гомозиготний по CYP2С9*3 поліморфізм, що веде до зменшення ефективності ензимів.

Виведення. Целекоксиб метаболізується в печінці, виводиться через кишечник і нирки у вигляді метаболітів (57 і 27% відповідно), менше 1% прийнятої дози — у незміненому вигляді. При повторному застосуванні T1/2 становить 8–12 год, а кліренс становить близько 500 мл/хв. При повторному застосуванні Css у плазмі досягається до 5-го дня. Варіабельність основних фармакокінетичних параметрів (AUC, Cmax, T1/2) становить близько 30%. Середній Vss дорівнює приблизно 500 л/70 кг у молодих здорових дорослих пацієнтів, що вказує на широке розподілення целекоксибу в тканини.

Особливі групи пацієнтів

Літні пацієнти. У пацієнтів старше 65 років відзначається збільшення в 1,5–2 рази середніх значень Cmax, AUC целекоксибу, що в більшій мірі обумовлено зміною маси тіла, а не віком (у пацієнтів літнього віку, як правило, спостерігається більш низька середня маса тіла, ніж у осіб більш молодого віку, в силу чого у них при інших рівних умовах досягаються більш високі концентрації целекоксибу). З цієї ж причини у літніх жінок зазвичай відзначається більш висока концентрація препарату в плазмі, ніж у літніх чоловіків. Зазначені особливості фармакокінетики, як правило, не вимагають корекції дози. Тим не менш, у літніх пацієнтів з масою тіла нижче 50 кг слід починати лікування з найнижчої рекомендованої дози.

Раса. У представників негроїдної раси AUC целекоксибу приблизно на 40% вище, ніж у європейців. Причини і клінічне значення цього факту невідомі, тому лікування таких пацієнтів рекомендується починати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки. Концентрації целекоксибу в плазмі крові у пацієнтів з легкою ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) незначно змінюються. У пацієнтів з печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) концентрація целекоксибу в плазмі може збільшуватися майже в 2 рази.

Порушення функції нирок. У літніх пацієнтів зі зниженням ШКФ >65 мл/хв/1,73 м2, пов'язаним з віковими змінами, і у пацієнтів з ШКФ, рівною 35–60 мл/хв/1,73 м2, фармакокінетика целекоксибу не змінюється. Не виявляється значний зв'язок між вмістом сироваткового креатиніну (або кліренсом креатиніну) і кліренсом целекоксибу. Передбачається, що наявність важкої ниркової недостатності не впливає на кліренс целекоксибу, оскільки основний шлях його виведення — перетворення в печінці в неактивні метаболіти.

Для дорослих:

- симптоматичне лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту та анкілозуючого спондиліту;
- больовий синдром (болі в спині, кістково-м'язові, післяопераційні та інші види болю);
- лікування первинної дисменореї.

- бронхіальна астма, кропив'янка або алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або інших НПЗП, включаючи інші інгібітори ЦОГ-2;
- стан після операції аортокоронарного шунтування;
- пептична виразка в фазі загострення;
- шлунково-кишкова кровотеча;
- запальні захворювання кишечника;
- серцева недостатність (II-IV функціональні класи за класифікацією NYHA);
- клінічно підтверджена ІХС;
- захворювання периферичних артерій і цереброваскулярні захворювання важкої ступені;
- важка печінкова недостатність (немає досвіду застосування);
- ниркова недостатність важкої ступені (немає досвіду застосування);
- вагітність;
- період лактації (грудне вигодовування);
- дитячий і підлітковий вік до 18 років (немає досвіду застосування);
- підвищена чутливість до компонентів препарату;
- підвищена чутливість до сульфонамідів.

З обережністю слід застосовувати препарат при захворюваннях ШКТ (виразкова хвороба, кровотечі в анамнезі), інфікуванні Helicobacter pylori, при затримці рідини і набряках, порушеннях функції печінки середньої тяжкості, захворюваннях серцево-судинної системи, цереброваскулярних захворюваннях, при дисліпідемії/гіперліпідемії, цукровому діабеті, при захворюваннях периферичних артерій, важких соматичних захворюваннях; одночасно з антикоагулянтами (в т.ч. з варфарином), з антиагрегантами (в т.ч. з ацетилсаліциловою кислотою, клопідогрелом), ГКС для прийому всередину (в т.ч. з преднізолоном), з селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралін), з інгібіторами ізоферменту CYP2C9; у пацієнтів, які тривалий час отримують НПЗП; у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами або є підозра на такий стан

Целебрекс, враховуючи жарознижувальну дію, може знизити діагностичну значимість такого симптому, як лихоманка, і вплинути на діагностику інфекції.

Вплив на серцево-судинну систему

Целекоксиб (як і всі коксиби) здатний збільшувати ризик серйозних ускладнень з боку серцево-судинної системи, таких як тромбоутворення, інфаркт міокарда та інсульт, які можуть призвести до летального результату. Ризик виникнення цих реакцій може зростати з дозою і тривалістю прийому препарату. Відносне збільшення цього ризику у пацієнтів, про яких відомо, що у них є серцево-судинне захворювання або фактори ризику виникнення серцево-судинних захворювань, вочевидь, таке ж, як у пацієнтів, у яких немає серцево-судинних захворювань і факторів ризику їх виникнення. Однак абсолютна частота виникнення серцево-судинних захворювань у пацієнтів, про яких відомо, що у них є серцево-судинне захворювання або фактори ризику виникнення серцево-судинних захворювань, може бути вищою через те, що вона у них була вищою в початковому стані. Щоб знизити ризик виникнення цих реакцій, у пацієнтів, які приймають препарат Целебрекс®, його слід застосовувати в мінімальних ефективних дозах і мінімально можливим коротким курсом (на розсуд лікаря). Лікуючий лікар і пацієнт повинні мати на увазі можливість виникнення таких ускладнень навіть при відсутності раніше відомих симптомів порушення функції серцево-судинної системи. Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки і симптоми негативного впливу на серцево-судинну систему і про заходи, які слід вжити у разі їх виникнення.

При застосуванні НПЗП (селективні інгібітори ЦОГ-2) у пацієнтів після операції аортокоронарного шунтування для лікування больового синдрому в перші 10-14 днів можливе підвищення частоти інфарктів міокарда і порушень мозкового кровообігу.

У зв'язку зі слабкою дією целекоксибу на функцію тромбоцитів, він не може бути заміною ацетилсаліцилової кислоти для профілактики тромбоемболії. Також у зв'язку з цим не слід відміняти антиагрегантну терапію (наприклад, ацетилсаліцилову кислоту) у пацієнтів з ризиком розвитку тромбоемболічних ускладнень.

Як і всі НПЗП, целекоксиб може призводити до підвищення АТ, що може стати також причиною ускладнень з боку серцево-судинної системи. Всі НПЗП, в т.ч. целекоксиб, у пацієнтів з артеріальною гіпертензією повинні застосовуватися з обережністю. Спостереження за АТ повинно здійснюватися на початку терапії целекоксибом, а також протягом курсу лікування.

Вплив на ШКТ

У пацієнтів, які приймали целекоксиб, спостерігалися вкрай рідкісні випадки перфорації, виразки і кровотечі з ШКТ. Ризик розвитку цих ускладнень при лікуванні НПЗП найвищий у літніх людей, пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями, і пацієнтів з такими захворюваннями ШКТ, як виразка, кровотеча, запальні процеси в стадії загострення і в анамнезі. Іншими факторами ризику розвитку кровотечі з ШКТ є одночасне застосування з пероральними ГКС, антикоагулянтами, і антиагрегантами (ацетилсаліцилова кислота), тривалий період терапії НПЗП, куріння, вживання алкоголю. Більшість спонтанних повідомлень про серйозні побічні ефекти на ШКТ відносилися до літніх і ослаблених пацієнтів.

Спільне застосування з пероральними антикоагулянтами

При одночасному застосуванні НПЗП з пероральними антикоагулянтами підвищується ризик кровотеч. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів. Пероральні антикоагулянти включають варфарин, антикоагулянти кумаринового ряду і пероральні антикоагулянти прямої дії (наприклад, апіксабан, дабігатран і ривароксабан). Повідомлялося про серйозні (деякі з них були фатальними) кровотечі у пацієнтів, які отримували супутнє лікування варфарином або аналогічними засобами. Оскільки повідомлялося про збільшення протромбінового часу (МНО), то після початку лікування препаратом Целебрекс® або зміни його дози, у пацієнтів, одночасно отримуючих терапію пероральними антикоагулянтами, необхідно контролювати антикоагулянтну активність і/або МНО.

Затримка рідини і набряки

Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що гальмують синтез простагландинів, у ряду пацієнтів, які приймають препарат Целебрекс, можуть відзначатися затримка рідини і набряки, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні цього препарату у пацієнтів з станами, що передрасполагають або погіршуються через затримку рідини. Пацієнти з серцевою недостатністю в анамнезі або артеріальною гіпертензією повинні бути під ретельним наглядом.

Вплив на функцію нирок

НПЗП, в т.ч. целекоксиб, можуть чинити токсичну дію на функцію нирок. Було встановлено, що целекоксиб не має більшої токсичності в порівнянні з іншими НПЗП. Препарат Целебрекс слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушенням функції нирок, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки і у літніх пацієнтів. Функцію нирок у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Целебрекс у пацієнтів з дегідратацією. У таких випадках доцільно спочатку провести регідратацію, а потім починати терапію препаратом Целебрекс.

Вплив на функцію печінки

Препарат Целебрекс не слід застосовувати у пацієнтів з порушенням функції печінки важкої ступені тяжкості (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю). Препарат Целебрекс слід застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з печінковою недостатністю середньої ступені тяжкості і знизити початкову рекомендовану дозу препарату вдвічі.

У деяких випадках спостерігалися важкі реакції з боку печінки, включаючи фульмінантний гепатит (іноді з летальним результатом), некроз печінки і печінкову недостатність (іноді з летальним результатом або необхідністю трансплантації печінки). Більшість з цих реакцій розвивалися через 1 місяць після початку прийому целекоксибу.

Пацієнти з симптомами і/або ознаками порушення функції печінки, або ті пацієнти, у яких виявлено порушення функції печінки лабораторними методами, повинні бути під ретельним наглядом на предмет розвитку більш важких реакцій з боку печінки під час лікування препаратом Целебрекс.

Анафілактичні реакції

При прийомі препарату Целебрекс були зареєстровані випадки анафілактичних реакцій

Серйозні реакції з боку шкірних покривів

Вкрай рідко при прийомі целекоксибу відзначалися серйозні реакції з боку шкірних покривів, такі як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, деякі з них були фатальними. Ризик появи таких реакцій вищий у пацієнтів на початку терапії, в більшості відзначених випадків такі реакції починалися в перший місяць терапії. Слід припинити прийом препарату Целебрекс при появі шкірної висипки, змін на слизових оболонках або інших ознак гіперчутливості.

Терапія ГКС

Препарат Целебрекс не може замінити ГКС або застосовуватися в якості терапії глюкокортикостероїдної недостатності.

Пригнічення функції ізоферменту CYP2D6

Було встановлено, що целекоксиб є помірним інгібітором ізоферменту CYP2D6. У період початку терапії целекоксибом слід знизити дозу препаратів, метаболізуючихся ізоферментом CYP2D6, а після закінчення лікування целекоксибом дозу цих препаратів слід збільшити
Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Вплив целекоксибу на здатність керувати транспортними засобами і механізмами не досліджувався. Однак, виходячи з фармакодинамічних властивостей і загального профілю безпеки, видається малоймовірним, що препарат Целебрекс чинить такий вплив.

Необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і заняттях іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, оскільки препарат може викликати запаморочення та інші побічні ефекти, які можуть впливати на зазначені здібності.

На фоні прийому препарату Целебрекс можливі наступні реакції з боку органів і систем з наступною градацією за частотою: часто — ≥1 і

Клінічний досвід передозування обмежений. Без клінічно значущих побічних ефектів застосовувалися одноразові дози до 1200 мг і багаторазові дози до 1200 мг у 2 прийоми на добу.

Лікування: необхідно забезпечити проведення відповідної підтримуючої терапії. Імовірно діаліз не є ефективним методом виведення препарату з крові через високу ступінь зв'язування препарату з білками плазми крові.

Одночасне застосування целекоксибу з інгібіторами ізоферменту CYP2C9 може призвести до підвищення його концентрації в плазмі крові. У таких випадках може знадобитися зниження дози целекоксибу.

Одночасне застосування целекоксибу з індукторами ізоферменту CYP2C9, такими як рифампіцин, карбамазепін і барбітурати, може призвести до зниження його концентрації в плазмі крові. У таких випадках може знадобитися підвищення дози целекоксибу.

У клінічних дослідженнях фармакокінетики і дослідженнях in vitro було показано, що целекоксиб, хоча і не є субстратом ізоферменту CYP2D6, але інгібує його активність. Тому існує ймовірність лікарської взаємодії in vivo з препаратами, метаболізм яких пов'язаний з ізоферментом CYP2D6.

Варфарин та інші антикоагулянти: при одночасному прийомі можливе збільшення протромбінового часу.

Флуконазол, кетоконазол: при одночасному застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг 1 раз/добу відзначається збільшення концентрації целекоксибу в плазмі крові в 2 рази. Такий ефект пов'язаний з пригніченням метаболізму целекоксибу флуконазолом через ізофермент CYP2C9. Пацієнтам, які приймають флуконазол (інгібітор ізоферменту CYP2C9), слід знизити рекомендовану дозу целекоксибу вдвічі. Кетоконазол (інгібітор ізоферменту CYP3A4) не чинить клінічно значущого ефекту на метаболізм целекоксибу.

Декстрометорфан і метопролол: було встановлено, що при одночасному застосуванні целекоксибу в дозі 200 мг/добу, призводило до підвищення концентрацій декстрометорфану і метопрололу (субстрати ізоферменту CYP2D6) в 2.6 і 1.5 рази відповідно. Таке підвищення концентрацій пов'язане з інгібуванням метаболізму субстратів ізоферменту CYP2D6 целекоксибом шляхом інгібування активності самого ізоферменту CYP2D6. У зв'язку з цим у період початку терапії целекоксибом слід знизити дозу препаратів, які є субстратами ізоферменту CYP2D6, а після закінчення лікування целекоксибом дозу цих препаратів слід збільшити.

Метотрексат: не відзначалося фармакокінетичного клінічно значущого взаємодії між целекоксибом і метотрексатом.

Гіпотензивні препарати, включаючи інгібітори АПФ/антагоністи рецепторів ангіотензину II (або блокатори ангіотензинових рецепторів), діуретики і бета-адреноблокатори: інгібування синтезу простагландинів може знизити ефект гіпотензивних препаратів, в т.ч. інгібіторів АПФ і/або блокаторів ангіотензинових рецепторів, діуретиків і бета-адреноблокаторів. Це взаємодія повинна враховуватися при застосуванні целекоксибу спільно з інгібіторами АПФ і/або блокаторами ангіотензинових рецепторів, діуретиками і бета-адреноблокаторами.

У літніх пацієнтів, зневоднених (в т.ч. у пацієнтів, які отримують терапію діуретиками) або у пацієнтів з порушенням функції нирок, одночасне застосування НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, з інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II і діуретиками, може призводити до погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Зазвичай ці ефекти оборотні. У зв'язку з цим, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів. У таких випадках доцільно спочатку провести регідратацію, а потім починати терапію препаратом Целебрекс®. Крім того, слід розглянути можливість проведення моніторингу функції нирок на початку терапії і періодично під час одночасного застосування препаратів.

Циклоспорин: враховуючи, що НПЗП чинять вплив на нирковий синтез простагландинів, вони можуть підвищувати ризик розвитку нефротоксичності при одночасному застосуванні з циклоспорином.

Діуретики: відомі раніше НПЗП у деяких пацієнтів можуть знижувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів за рахунок зниження ниркового синтезу простагландинів, це слід мати на увазі при застосуванні целекоксибу.

Пероральні контрацептиви: не відзначалося клінічно значущого впливу на фармакокінетику контрацептивної комбінації (1 мг норетистерон/35 мкг етинілестрадіол).

Літій: відзначалося підвищення концентрації літію в плазмі крові приблизно на 17% при спільному прийомі літію і целекоксибу. Пацієнти, які отримують терапію літієм, повинні знаходитися під ретельним наглядом при прийомі або відміні целекоксибу.

Інші НПЗП: слід уникати одночасного застосування целекоксибу та інших НПЗП (не містять ацетилсаліцилову кислоту).

Результати дослідження лізиноприлу: у 28-денному дослідженні пацієнтів з артеріальною гіпертензією 1 і 2 ступеня, які отримують з цього приводу лізиноприл, було встановлено, що одночасне застосування целекоксибу в дозі 200 мг 2 рази/добу не призводило до клінічно значущого збільшення середнього систолічного або діастолічного тиску (встановлено за результатами 24-годинного моніторингу АТ), у порівнянні з плацебо. Серед пацієнтів, які отримують целекоксиб в дозі 200 мг 2 рази/добу, у 48% з них не було відзначено відповіді на терапію лізиноприлом (за критерії відповіді були прийняті показники рівня діастолічного тиску більше 90 мм. рт.ст. або підвищення діастолічного тиску на 10% у порівнянні з вихідним рівнем), у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо (в цій групі не було відзначено відповіді у 27% пацієнтів).

Інші препарати

Не відзначалося клінічно значущої взаємодії між целекоксибом і антацидами (алюміній- і магнійвмісні препарати), омепразолом, глібенкламідом, фенітоїном або толбутамідом.

Целекоксиб не впливає на антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти, прийнятої в низьких дозах. Целекоксиб має слабку дію на функцію тромбоцитів, тому його не можна розглядати як заміну ацетилсаліцилової кислоти, застосовуваної для профілактики серцево-судинних захворювань.

У здорових добровольців НПЗП не впливають на фармакокінетику дигоксину. Тим не менш, при одночасному застосуванні дигоксину і індометацину та ібупрофену у пацієнтів відзначалося підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові. Це необхідно враховувати при одночасному застосуванні з іншими препаратами, що підвищують концентрацію дигоксину в плазмі крові. Немає інформації про взаємодію целекоксибу і дигоксину. Враховуючи інші ефекти целекоксибу на серцево-судинну систему, слід з обережністю приймати його одночасно з дигоксином. У цьому випадку рекомендується ретельно контролювати побічні реакції.

Целекоксиб переважно метаболізується в печінці ізоферментом CYP2C9. Оскільки барбітурати є індукторами ізоферменту CYP2C9, при їх одночасному застосуванні з целекоксибом може відзначатися зниження концентрації останнього в плазмі крові.

Целебрекс випускається в капсулах з вмістом по 100 і 200 мг активної речовини (Целекоксиб).
Капсули упаковані в блістери по 10 і 20 штук.