Целекоксиб

Анальгезуючий, жарознижувальний, протизапальний.

Целекоксиб має протизапальну, знеболювальну та жарознижувальну дію, блокуючи утворення запальних ПГ, головним чином за рахунок інгібування ЦОГ-2. Індукція ЦОГ-2 відбувається у відповідь на запалення і призводить до синтезу та накопичення ПГ, особливо ПГЕ2, при цьому відбувається посилення проявів запалення (набряк і біль). У терапевтичних дозах у людини целекоксиб значно не інгібує ЦОГ-1 і не впливає на ПГ, синтезовані в результаті активації ЦОГ-1, а також не впливає на нормальні фізіологічні процеси, пов'язані з ЦОГ-1 і протікають у тканинах, і перш за все в тканинах шлунка, кишечника і тромбоцитах.

Вплив на функцію нирок. Целекоксиб знижує виведення з сечею ПГE2 і 6-кето-ПГF1 (метаболіт простацикліну), але не впливає на сироватковий тромбоксан В2 і виведення з сечею 11-дегідро-тромбоксана В2, метаболіту тромбоксану (обидва — продукти ЦОГ-1). Целекоксиб не викликає зниження швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у літніх пацієнтів і осіб з ХНН, транзиторно знижує виведення натрію. У пацієнтів з артритом спостережувана частота розвитку периферичних набряків, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності порівнянна з такою на фоні прийому неселективних інгібіторів ЦОГ, які мають інгібуючу активність щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2. Найбільш виражений цей ефект був у пацієнтів, які отримують терапію діуретиками. Тим не менш, не відзначалося збільшення частоти випадків підвищення АТ і розвитку серцевої недостатності, а периферичні набряки були легкої ступені тяжкості і проходили самостійно.

Всмоктування. При прийомі натщесерце целекоксиб добре всмоктується, Tmax у плазмі — приблизно 2–3 год. Cmax у плазмі після прийому 200 мг — 705 нг/мл. Абсолютна біодоступність препарату не досліджувалася. Cmax і AUC приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні доз до 200 мг 2 рази на добу; при застосуванні целекоксибу у вищих дозах ступінь підвищення Cmax і AUC відбувається менш пропорційно.

Вплив прийому їжі. Прийом целекоксибу разом з жирною їжею збільшує Tmax приблизно на 4 год і підвищує всмоктування приблизно на 20%.

Розподіл. Зв'язування з білками плазми не залежить від концентрації і становить близько 97%, целекоксиб не зв'язується з еритроцитами крові. Целекоксиб проникає через ГЕБ.

Метаболізм. Целекоксиб метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання, окислення і частково глюкуронування. Метаболізм в основному протікає за участю цитохрому Р450 CYP2С9 (див. «Взаємодія»). Метаболіти, виявлені в крові, фармакологічно неактивні щодо ЦОГ-1 і ЦОГ-2.

Активність цитохрому Р450 CYP2С9 знижена у осіб з генетичним поліморфізмом, таким як гомозиготний по CYP2С9*3 поліморфізм, що веде до зменшення ефективності ензимів.

Виведення. Целекоксиб метаболізується в печінці, виводиться через кишечник і нирки у вигляді метаболітів (57 і 27% відповідно), менше 1% прийнятої дози — у незміненому вигляді. При повторному застосуванні T1/2 становить 8–12 год, а кліренс становить близько 500 мл/хв. При повторному застосуванні Css у плазмі досягається до 5-го дня. Варіабельність основних фармакокінетичних параметрів (AUC, Cmax, T1/2) становить близько 30%. Середній Vss дорівнює приблизно 500 л/70 кг у молодих здорових дорослих пацієнтів, що вказує на широке розподілення целекоксибу в тканини.

Особливі групи пацієнтів

Літні пацієнти. У пацієнтів старше 65 років відзначається збільшення в 1,5–2 рази середніх значень Cmax, AUC целекоксибу, що в більшій мірі обумовлено зміною маси тіла, а не віком (у пацієнтів літнього віку, як правило, спостерігається більш низька середня маса тіла, ніж у осіб молодшого віку, в силу чого у них при інших рівних умовах досягаються більш високі концентрації целекоксибу). З тієї ж причини у літніх жінок зазвичай відзначається більш висока концентрація препарату в плазмі, ніж у літніх чоловіків. Зазначені особливості фармакокінетики, як правило, не вимагають корекції дози. Тим не менш, у літніх пацієнтів з масою тіла нижче 50 кг слід починати лікування з найнижчої рекомендованої дози.

Раса. У представників негроїдної раси AUC целекоксибу приблизно на 40% вище, ніж у європейців. Причини і клінічне значення цього факту невідомі, тому лікування таких пацієнтів рекомендується починати з мінімальної рекомендованої дози.

Порушення функції печінки. Концентрації целекоксибу в плазмі крові у пацієнтів з легкою ступенем печінкової недостатності (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) незначно змінюються. У пацієнтів з печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) концентрація целекоксибу в плазмі може збільшуватися майже в 2 рази.

Порушення функції нирок. У літніх пацієнтів зі зниженням ШКФ >65 мл/хв/1,73 м2, пов'язаним з віковими змінами, і у пацієнтів з ШКФ, рівною 35–60 мл/хв/1,73 м2, фармакокінетика целекоксибу не змінюється. Не виявляється значний зв'язок між вмістом сироваткового креатиніну (або кліренсом креатиніну) і кліренсом целекоксибу. Передбачається, що наявність важкої ниркової недостатності не впливає на кліренс целекоксибу, оскільки основний шлях його виведення — перетворення в печінці в неактивні метаболіти.

Для дорослих:

- симптоматична терапія остеоартриту

- ревматоїдного артриту

анкілозуючого спондиліту.

- наявність в анамнезі підвищеної чутливості до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату;

- підвищена чутливість до сульфаніламідів;

- активна пептична виразка або кровотеча шлунково-кишкового тракту;

- астма, гострий риніт, носові поліпи, ангіоневротичний набряк, кропив'янка або інші алергічні реакції після прийому ацетилсаліцилової кислоти або НПЗП, включаючи інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), в анамнезі;

- застосування жінками репродуктивного віку, які не використовують ефективний метод контрацепції;

- порушення функції печінки тяжкого ступеня (рівень альбуміну в сироватці крові

Целекоксиб, враховуючи жарознижувальну дію, може знизити діагностичну значущість такого симптому, як лихоманка, і вплинути на діагностику інфекції.

У період лікування рекомендується контролювати АТ.

Пацієнти з симптомами і/або ознаками порушення функції печінки, або ті пацієнти, у яких виявлено порушення функції печінки лабораторними методами, повинні бути під ретельним наглядом на предмет розвитку більш важких реакцій з боку печінки після 2 тижнів терапії целекоксибом, в подальшому показники печінки повинні постійно контролюватися. При появі ознак ураження печінки (шкірний свербіж, пожовтіння шкірних покривів, нудота, блювання, болі в животі, потемніння сечі, підвищення активності печінкових трансаміназ) або системні прояви (наприклад, еозинофілія, шкірний висип) пацієнт повинен припинити прийом целекоксибу і звернутися до лікаря.

- З боку крові та лімфатичної системи: нечасто - анемія; рідко - лейкопенія, тромбоцитопенія; частота невідома - панцитопенія.

- З боку імунної системи: часто - погіршення перебігу алергії; частота невідома - тяжкі алергічні реакції, анафілактичний шок, анафілаксія.
- Метаболічні порушення: нечасто - гіперкаліємія.
- Психічні порушення: часто - безсоння; нечасто - тривога, депресія, втома; рідко - сплутаність свідомості; частота невідома - галюцинації.

- З боку нервової системи: часто - запаморочення, артеріальна гіпертензія; нечасто - парестезії, сонливість, церебральний інфаркт; рідко - атаксія, зміна смакових відчуттів; частота невідома - головний біль, погіршення стану при епілепсії, асептичний менінгіт, агевзія, аносмія, внутрішньочерепний крововилив з летальним наслідком.

- З боку органів зору: рідко - нечіткість зору; частота невідома - кон'юнктивіт,
крововилив в око, оклюзія артерій або вен сітківки.

- З боку органів слуху: нечасто - дзвін у вухах, гіпоакузія.

- З боку серцево-судинної системи: дуже часто - артеріальна гіпертензія; часто - інфаркт міокарда; нечасто - серцева недостатність, серцебиття, тахікардія, погіршення перебігу артеріальної гіпертензії; частота невідома - аритмія, припливи, васкуліт, легенева емболія.
- З боку дихальної системи: часто - фарингіт, риніт, кашель, диспное; частота невідома - бронхоспазм.

- З боку травного тракту: часто - біль у животі, діарея, диспепсія, метеоризм, блювання, дисфагія; нечасто - запор, відрижка, гастрит, стоматит, погіршення перебігу запального захворювання травного тракту; рідко - виразка дванадцятипалої кишки, шлунка, стравоходу, тонкої і товстої кишки, перфорація кишечника, запалення стравоходу, мелена, панкреатит; частота невідома - нудота, шлунково-кишкова кровотеча, коліт/погіршення перебігу коліту.

- З боку травної системи: рідко - порушення функції печінки, підвищення ACT і АЛТ; рідко - підвищення активності печінкових ферментів; частота невідома - печінкова недостатність (в деяких випадках з летальним наслідком або з необхідністю трансплантації печінки), фульмінантний гепатит (в деяких випадках з летальним наслідком), некроз печінки, гепатит, жовтяниця.

- З боку шкіри: часто - висип, свербіж; нечасто - кропив'янка; рідко - алопеція, фотосенсибілізація; частота невідома - екхімози, бульозні висипання, ексфоліативний дерматит, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

- З боку кістково-м'язової системи: нечасто - судоми ніг; частота невідома - артралгія, міозит.

- З боку сечовидільної системи: нечасто - підвищення рівня креатиніну, підвищення рівня азоту сечовини крові; частота невідома - гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, гіпонатріємія.

- З боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома – порушення менструального циклу (не уточнюється).

- Загальні порушення: часто - грипоподібні симптоми, периферичний набряк/затримка рідини.

Симптоми: як правило, обмежувалися млявістю, сонливістю, нудотою, блюванням і болем в епігастрії, які, як правило, були оборотними при підтримуючому лікуванні. Були зареєстровані випадки шлунково-кишкових кровотеч. Також рідко можуть виникнути гіпертонія, гостра ниркова недостатність. Під час клінічних випробувань не повідомлялося про передозування целекоксибу. Дози до 2400 мг/добу протягом 10 днів у 12 пацієнтів не призводили до серйозної токсичності.

Лікування: симптоматична і підтримуюча терапія, специфічного антидоту не існує. Інформація про виведення целекоксибу за допомогою гемодіалізу відсутня, але враховуючи його високу ступінь зв'язування з білками плазми (>97%), діаліз навряд чи буде корисним при передозуванні. Необхідно викликати блювання і/або прийняти активоване вугілля (від 60 до 100 г у дорослих, від 1 до 2 г/кг у дітей) і/або осмотичних проносних засобів у пацієнтів з симптомами, що спостерігаються протягом 4 год після прийому всередину, або у пацієнтів з великою передозуванням (в 5–10 вище рекомендованої дози). Примусовий діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть виявитися марними через високе зв'язування з білками.

При одночасному застосуванні з препаратами, що інгібують активність ізоферменту CYP2C9, в т.ч. з флуконазолом, можливе значне підвищення концентрації целекоксибу в плазмі. Антациди (алюміній і магній) знижують ступінь всмоктування целекоксибу на 10%, що не викликає клінічно значущих ефектів. При одночасному застосуванні целекоксибу з варфарином підвищується ризик розвитку кровотеч.

Целекоксиб інгібує активність ізоферменту CYP2D6 in vitro, тому існує ймовірність лікарської взаємодії in vivo з препаратами, метаболізм яких пов'язаний з ізоферментом CYP2D6.

Одночасне застосування індукторів CYP2C9, таких як рифампіцин, хлорфенамін, прометазин, холестирамін, карбамазепін і барбітурати, може знизити плазмові концентрації целекоксибу.

При одночасному прийомі з варфарином та іншими антикоагулянтами (наприклад, з препаратами кумарину) можливе збільшення протромбінового часу.

Флуконазол, кетоконазол: при одночасному застосуванні 200 мг флуконазолу 1 раз/добу відзначається збільшення концентрації целекоксибу в плазмі крові в 2 рази. Такий ефект пов'язаний з пригніченням метаболізму целекоксибу флуконазолом через ізофермент CYP2C9.

Інгібування синтезу простагландинів під впливом целекоксибу може знизити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ і/або антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати при застосуванні целекоксибу спільно з інгібіторами АПФ і/або антагоністами ангіотензину II.

У пацієнтів літнього віку, зневоднених (в т.ч. у пацієнтів, які отримують терапію діуретиками) або у пацієнтів з порушенням функції нирок, одночасне застосування НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, з інгібіторами АПФ може призводити до погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Зазвичай ці ефекти оборотні.

Відомі раніше НПЗП у деяких пацієнтів можуть знижувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів за рахунок зниження ниркового синтезу простагландинів, це слід мати на увазі при застосуванні целекоксибу.

Целекоксиб можна застосовувати через 8-12 днів після прийому міфепристону, оскільки НПЗП зменшують ефект препаратів цієї групи.

Відзначалося підвищення концентрації літію в плазмі крові приблизно на 17% при спільному прийомі літію і целекоксибу. Пацієнти, які отримують терапію літієм, повинні перебувати під ретельним наглядом при прийомі або відміні целекоксибу.

Слід уникати одночасного застосування целекоксибу та інших НПЗП (не містять ацетилсаліцилову кислоту).

Целекоксиб не впливає на антиагрегантну дію ацетилсаліцилової кислоти, що приймається в низьких дозах. Целекоксиб має слабку дію на функцію тромбоцитів, тому його не можна розглядати як заміну ацетилсаліцилової кислоти, що застосовується для профілактики серцево-судинних захворювань.

Можливе підвищення рівня дигоксину в плазмі крові при спільному застосуванні з целекоксибом.

Протидіабетичні препарати для перорального застосування: можливо посилення гіпоглікемічного ефекту.

Спільне застосування з парацетамолом підвищує нефротоксичність, з метотрексатом - гепато- і нефротоксичність. Одночасне призначення целекоксибу і метотрексату можливо тільки при використанні низьких доз останнього (необхідний контроль концентрації метотрексату в плазмі крові).

Пробенецид зменшує плазмовий кліренс і Vd целекоксибу, підвищує його концентрацію в плазмі крові і збільшує T1/2.

Капсули тверді желатинові, номер 0. Капсули дозуванням 100 мг - жовтого кольору; капсули дозуванням 200 мг мають - білого кольору. Вміст капсул - суміш порошку і гранул від білого до світло-жовтого кольору. Допускається наявність ущільнень капсульної маси у вигляді стовпчика або таблетки, які при натисканні скляною паличкою розсипаються.

Склад: кожна капсула містить:
активна речовина: целекоксиб – 100 або 200 мг;
допоміжні речовини: повідон К-25, кроскармелоза натрію, натрію крохмальгліколят (тип А), натрію лаурилсульфат, кальцію стеарат, лактози моногідрат.

Склад оболонки капсули твердої желатинової: желатин, гліцерин, вода очищена, титану діоксид, натрію лаурилсульфат, сонячний захід Е-110, хіноліновий жовтий Е104 - для капсул дозуванням 100 мг; желатин, гліцерин, вода очищена, титану діоксид, натрію лаурилсульфат – для капсул дозуванням 200 мг.