Ентекавір

Інгібуюче зворотну транскриптазу вірусу гепатиту B, противірусне.

Противірусний засіб, аналог нуклеозиду гуанозину з потужною і селективною активністю щодо полімерази вірусу гепатиту B (HBV).

Ентекавір фосфорилюється з утворенням активного трифосфату, що має внутрішньоклітинний період напіввиведення 15 год. Внутрішньоклітинна концентрація ентекавіру трифосфату прямо пов'язана з позаклітинним рівнем ентекавіру, причому не відзначається значного накопичення препарату після початкового рівня "плато". Шляхом конкуренції з природним субстратом, дезоксигуанозин-трифосфатом, ентекавір трифосфат інгібує всі 3 функціональні активності вірусної полімерази: 1) праймінг HBV полімерази, 2) зворотну транскрипцію негативного ланцюга з прегеномної іРНК і 3) синтез позитивного ланцюга HBV ДНК. Ентекавір трифосфат є слабким інгібітором клітинних ДНК полімераз α, β і δ з Ki 18-40 мкМ. Крім того, при високих концентраціях ентекавіру трифосфату і ентекавіру не відзначені побічні ефекти щодо γ полімерази і синтезу ДНК в мітохондріях клітин HepG2.

У здорових людей абсорбція ентекавіру швидка, Cmax в плазмі крові визначається через 0.5-1.5 год. При повторному прийомі ентекавіру в дозі від 0.1 до 1 мг відзначається пропорційне дозі збільшення Cmax і AUC. Рівноважний стан досягається після 6-10 днів прийому внутрішньо 1 раз/добу, при цьому концентрація в плазмі зростає приблизно в 2 рази. Cmax і Cmin в плазмі в рівноважному стані становили 4.2 і 0.3 нг/мл відповідно при прийомі препарату в дозі 500 мкг, 8.2 і 0.5 нг/мл, відповідно, при прийомі в дозі 1 мг. При прийомі внутрішньо ентекавіру в дозі 500 мкг як з їжею з високим вмістом жиру, так і з низьким відзначалася мінімальна затримка всмоктування (1-1.5 год при прийомі з їжею і 0.75 год при прийомі натщесерце), зниження Cmax на 44-46% і зниження AUC на 18-20%.

Vd ентекавіру перевищував загальний обсяг води в організмі, що свідчить про хороше проникнення препарату в тканини. Зв'язування ентекавіру з білками плазми людини in vitro становить близько 13%.

Ентекавір не є субстратом, інгібітором або індуктором ізоферментів системи P450. Після введення міченого 14С-ентекавіру людині і щурам не визначалися окислені або ацетильовані метаболіти, а метаболіти фази II (глюкуроніди і сульфати) визначалися в невеликій кількості.

Після досягнення Cmax концентрація ентекавіру в плазмі знижувалася біекспоненційно, при цьому T1/2 становив 128-149 год. При прийомі 1 раз/добу відбувалося збільшення концентрації (кумуляція) препарату в 2 рази, тобто ефективний T1/2 становив приблизно 24 год.

Ентекавір виводиться головним чином нирками, причому в рівноважному стані в незміненому вигляді в сечі визначається 62-73% дози. Нирковий кліренс не залежить від дози і коливається в діапазоні від 360 до 471 мл/хв, що свідчить про гломерулярну фільтрацію і канальцеву секрецію ентекавіру.

Для дорослих:

Ентекавір використовують для лікування хронічного гепатиту B у дорослих при наявності таких супутніх факторів:

- декомпенсоване ураження печінки;

- компенсоване ураження печінки і наявність вірусної реплікації, гістологічних ознак запального процесу в печінці, підвищення рівня активності сироваткових трансаміназ [аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (ACT)] і/або фіброзу.

- спадкова непереносимість лактози, недостатність лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
- вік до 18 років;
- підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

З обережністю Ентекавір призначають при порушенні функції нирок.

При лікуванні аналогами нуклеозидів, в т.ч. ентекавіром, у вигляді монотерапії і в комбінації з антиретровірусними препаратами описані випадки лактацидозу і вираженої гепатомегалії зі стеатозом, іноді призводили до смерті пацієнта.

Симптоми, які можуть вказувати на розвиток лактацидозу: загальна втома, нудота, блювання, біль у черевній порожнині, раптове зниження маси тіла, задишка, часте дихання, м'язова слабкість.

Факторами ризику є жіноча стать, ожиріння, тривале використання нуклеозидних аналогів, гепатомегалія. При появі зазначених симптомів або отриманні лабораторного підтвердження лактацидозу слід припинити лікування препаратом.

Описані випадки загострення гепатиту після відміни противірусної терапії, в т.ч. ентекавіру. Більшість таких випадків проходили без лікування. Однак можуть розвиватися важкі загострення, в т.ч. фатальні. Причинний зв'язок цих загострень з відміною терапії невідомий. Після припинення лікування необхідно періодично контролювати функцію печінки. При необхідності противірусна терапія може бути відновлена.

Слід враховувати, що при застосуванні ентекавіру у пацієнтів з поєднаною інфекцією ВІЛ, які не отримують антиретровірусну терапію, можливий ризик розвитку стійких штамів ВІЛ. Ентекавір не був вивчений для лікування ВІЛ інфекції і не рекомендується для такого застосування.

Відзначено високий ризик розвитку серйозних побічних ефектів з боку печінки, зокрема, у пацієнтів з декомпенсованим ураженням печінки класу С за класифікацією Чайлд-П'ю. Також ці пацієнти більш схильні до ризику розвитку лактацидозу і таких специфічних побічних ефектів з боку нирок, як гепаторенальний синдром. У зв'язку з цим слід здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами на предмет виявлення клінічних ознак лактацидозу і порушення функції нирок, а також проводити відповідні лабораторні аналізи у цієї групи пацієнтів (активність печінкових ферментів, концентрація молочної кислоти в крові, концентрація креатиніну в сироватці крові).

Наявність мутацій стійкості у вірусу гепатиту В до ламівудину підвищує ризик розвитку резистентності до ентекавіру. У зв'язку з цим у ламівудин-резистентних пацієнтів потрібно проведення частого моніторингу вірусного навантаження і при необхідності відповідне обстеження на виявлення мутацій стійкості.

Для пацієнтів з порушеннями функції нирок рекомендується корекція режиму дозування.

Безпека і ефективність ентекавіру у пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, невідомі. Слід ретельно контролювати функцію нирок перед і під час лікування ентекавіром у пацієнтів, які перенесли трансплантацію печінки, і отримують імунодепресанти, які можуть впливати на функцію нирок, такі як циклоспорин і такролімус.

З боку травної системи: рідко - діарея, диспепсія, нудота, блювання; можливо - підвищення активності трансаміназ.

З боку ЦНС: часто - головний біль, втомлюваність; рідко - безсоння, запаморочення, сонливість.

З боку імунної системи: можливо - анафілактоїдна реакція.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: можливо - алопеція, висип.

З боку обміну речовин: можливо - лактацидоз (загальна втома, нудота, блювання, біль у черевній порожнині, раптове зниження маси тіла, задишка, часте дихання, м'язова слабкість), особливо у пацієнтів з декомпенсованим ураженням печінки.

Крім цього, у пацієнтів з декомпенсованим ураженням печінки відзначалися додатково наступні побічні ефекти: часто - зниження концентрації бікарбонату в крові, підвищення активності АЛТ і концентрації білірубіну більш ніж в 2 рази порівняно з ВГН, концентрація альбуміну менше 2.5 г/дл, зростання активності ліпази більш ніж в 3 рази порівняно з нормою, концентрація тромбоцитів нижче 50 000/мкл; рідко - ниркова недостатність

Симптоми: є обмежений досвід передозування ентекавіру у пацієнтів. У здорових людей, які отримували одноразові дози ентекавіру до 40 мг або багаторазові дози до 20 мг/добу протягом до 14 днів, не було збільшення або неочікуваних побічних ефектів.

Лікування: у разі передозування повинен проводитися моніторинг стану пацієнта на предмет розвитку токсичності і при необхідності — проведення стандартного підтримуючого лікування.

Після одноразового прийому ентекавіру в дозі 1 мг за 4-годинний сеанс гемодіалізу видалялось приблизно 13% дози ентекавіру.

Оскільки ентекавір виводиться переважно нирками, при одночасному введенні ентекавіру і препаратів, що викликають порушення функції нирок або конкуруючих на рівні канальцевої секреції, можливе збільшення концентрації в сироватці ентекавіру або цих препаратів.

Взаємодія ентекавіру з іншими препаратами, які виводяться нирками або впливають на функцію нирок, не вивчена. При одночасному застосуванні ентекавіру з такими препаратами слід ретельно контролювати стан пацієнта.

Таблетки: круглої форми, двоопуклі, білого/майже білого (по 0,5 мг) або рожевого (1 мг) кольору; на поперечному розрізі видно ядро майже білого/білого кольору (по 10 шт. в контурних чарункових упаковках, у картонній пачці 3 упаковки та інструкція із застосування Ентекавіру).