Етравірин

Противірусний

Противірусний засіб, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв'язується з зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.

Етравірин активний щодо лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 дикого типу в гостро інфікованих Т-клітинних лініях, периферичних мононуклеарних клітинах людини та в моноцитах/макрофагах людини.

Має противірусну активність in vitro щодо широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи A, B, C, D, E, F, G) та первинних ізолятів групи О, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС50) варіює від 0.7 до 21.7 нМ.

Етравірин не є антагоністом жодного з вивчених антиретровірусних препаратів. Він має адитивну противірусну активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, дарунавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, ритонавіром, типранавіром і саквінавіром; з нуклеозидними або нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази: залцитабіном, диданозином, ставудином, абакавіром і тенофовіром; з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ефавірензом, делавірдином і невірапіном, а також у комбінації з інгібітором злиття енфувіртидом. Етравірин проявляє синергізм або викликає адитивний противірусний ефект у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази емтрицитабіном, ламівудином і зидовудином.

Етравірин проявив сильну противірусну активність щодо 56 з 65 штамів ВІЛ-1 з однією амінокислотною заміною в положеннях RT, пов'язаною з резистентністю до ННІЗТ, включаючи найбільш поширені мутації K103N і Y181C. Амінокислотними замінами, які викликають найвищу резистентність до етравірину в культурі клітин, є мутації Y181I (13-кратна зміна значення ЕС50) і Y181V (17-кратна зміна значення ЕС50). Противірусна активність етравірину в культурах клітин проти 24 штамів ВІЛ-1 з множинними амінокислотними замінами, що викликають резистентність до ННІЗТ і/або до інгібіторів протеази, схожа з активністю проти дикого штаму ВІЛ-1.

Селекція in vitro резистентних до етравірину штамів дикого типу ВІЛ-1 різного походження і різних субтипів, а також селекція штамів ВІЛ-1, резистентних до ННІЗТ, відбувалася як при високому, так і при низькому вірусному інокуляті. Розвиток резистентності до етравірину зазвичай вимагав множинних мутацій зворотної транскриптази, з яких найчастіше зустрічалися наступні: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C і M230I.

Мутаціями, які найчастіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом лікування комбінаціями, що містять етравірин, були V179F, V179I, Y181C і Y181I.

Було виявлено обмежену перехресну резистентність між етравірином і ефавірензом in vitro у 3 з 65 мутантних штамів ВІЛ-1, що несуть мутацію, яка викликає резистентність до ННІЗТ. У інших штамів положення амінокислот, пов'язані зі зниженою чутливістю до етравірину і ефавірензу, були різними. Етравірин зберігає ЕС50 <10 нМ проти 83% з 6171 клінічного ізолята, резистентного до делавірдину, ефавірензу і/або невірапіну. Не рекомендується лікувати делавірдином, ефавірензом і/або невірапіном пацієнтів, у яких режим, що містить етравірин, виявився неефективним з вірусологічної точки зору.

Після прийому внутрішньо з їжею Cmax етравірину в плазмі досягається протягом 4 год.

Концентрації етравірину в плазмі схожі при його прийомі після стандартної їжі і після прийому жирної їжі. Порівняно з концентрацією етравірину при його прийомі після стандартної їжі, концентрації цього препарату знижувалися при його прийомі до стандартної їжі (на 17%), або натще (на 51%).

У здорових людей абсорбція етравірину не залежить від одночасного прийому внутрішньо ранітидину або омепразолу, які підвищують рН вмісту шлунка.

In vitro близько 99.9% етравірину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном (99.6%) і з α1-кислим глікопротеїном (97.66–99.02%). Розподіл етравірину в інших рідинах (наприклад, цереброспінальній рідині) у людей не вивчали.

Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин в основному піддається окислювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів сімейства CYP3A і, меншою мірою, під дією ізоферментів сімейства CYP2C, а після цього відбувається глюкуронізація.

Після прийому внутрішньо дози міченого 14С-етравірину 93.7% і 1.2% прийнятої дози виявлялися в калі і сечі відповідно. На частку незміненого етравірину в калі припадало 81.2-86.4% прийнятої дози. У сечі незмінений етравірин не виявлений. Кінцевий T1/2 етравірину становить близько 30-40 год.

Кліренс етравірину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1 і вірусом гепатиту В і/або вірусом гепатиту С, знижений (виходячи з профілю безпеки етравірину, його дозу знижувати не слід).

З сечею виводиться менше 1.2% прийнятої дози етравірину. Незмінений етравірин у сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину мінімальний. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв'язуватися з білками плазми, він навряд чи може видалятися з організму в скільки-небудь значущих кількостях за допомогою гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Для дорослих:

Лікування інфекції, викликаної ВІЛ-1 у дорослих, які отримували антиретровірусні препарати, включаючи хворих з резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в складі комбінованої терапії.

Гіперчутливість, вагітність, період лактації, дитячий вік (до 18 років). Для ЛФ, що містять лактозу (додатково): непереносимість лактози, недостатність лактази, мальабсорбція глюкози/галактози.

Пацієнтів слід повідомити про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і не запобігають передачі ВІЛ іншим людям з кров'ю або при статевих контактах. Під час лікування пацієнти повинні продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Лікування повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції.

При застосуванні етравірину слід керуватися терапевтичним анамнезом, і, де це можливо, результатами визначення чутливості ВІЛ-1 до антиретровірусних препаратів. Для лікування пацієнтів, у яких мала місце вірусологічна невдача при терапії ННІЗТ і нуклеозидним або нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази (НтІЗТ), етравірин не рекомендується призначати в комбінації тільки з НтІЗТ.

У хворих на хронічний гепатит рекомендується проводити стандартний клінічний моніторинг.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна терапія супроводжується перерозподілом жирової тканини організму (ліподистрофією). Це перерозподіл включає втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової тканини, збільшення кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз і скупчення жиру в дорсоцервікальній області (утворення жирового горба). Довгострокові наслідки цього феномена наразі не відомі, а його механізми недостатньо вивчені. Існує гіпотеза про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик пов'язаний з такими індивідуальними особливостями пацієнта, як похилий вік, а також з тривалою антиретровірусною терапією та супутніми метаболічними порушеннями. Клінічне обстеження ВІЛ-інфікованих пацієнтів повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, яка може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням наявних симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклади можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, викликану Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного обстеження і, за необхідності, лікування.

Частота: дуже часто (більше 1/10), часто (більше 1/100 і менше 1/10), нечасто (більше 1/1000 і менше 1/100).

З боку ССС: часто — підвищення АТ; нечасто — інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, стенокардія, геморагічний інсульт.

З боку органів кровотворення: часто — тромбоцитопенія, анемія.

З боку нервової системи: часто — периферична нейропатія, головний біль, тривога, безсоння; нечасто — судоми, колапс, амнезія, тремор, сонливість, парестезія, гіпестезія, гіперсомнія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, кошмарні сновидіння, порушення сну, нервозність, незвичайні сновидіння.

З боку органів чуття: нечасто — нечіткість зорового сприйняття, вертиго.

З боку дихальної системи: нечасто — бронхоспазм, задишка при фізичному навантаженні.

З боку травної системи: часто — гастроезофагеальний рефлюкс, діарея, блювання, нудота, біль у животі, метеоризм, гастрит; нечасто — панкреатит, кривава блювота, стоматит, запор, сухість слизової оболонки порожнини рота, позиви до блювання, гепатит, жирова дегенерація печінки, цитолітичний гепатит, гепатомегалія.

У пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В і/або вірусом гепатиту С, спостерігалося підвищення активності ACT і АЛТ.

З боку сечовидільної системи: часто — ниркова недостатність.

З боку шкірних покривів: часто — висип; нечасто — набряк обличчя, ліпогіпертрофія, нічна пітливість, гіпергідроз, свербіж, сухість шкіри, ліподистрофія, ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку обміну речовин: часто — цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія, дисліпідемія; нечасто - анорексія.

Лабораторні показники: збільшення амілази, ліпази, загального холестерину, ЛПНЩ, ТГ, глюкози, АЛТ, ACT, нейтропенія.

Інші: часто — втома; нечасто — млявість, синдром відновлення імунітету, гіперчутливість, гінекомастія.

Найбільш частими побічними ефектами були: шкірний висип, діарея, нудота, гіпертригліцеридемія.

Найчастіша причина відміни препарату: шкірний висип (легкий або помірно виражений, зазвичай макулярний, макуло-папульозний або еритематозний), що виникає на 2-му тижні лікування (рідко після 4-го тижня), і зникає протягом 1–2 тижнів на тлі продовження терапії без спеціального лікування.

Помірно вираженими побічними ефектами (не більше 0,5%) були набута ліподистрофія, ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема і геморагічний інсульт.

Рідко (менше 0,1%) спостерігався синдром Стівенса-Джонсона.

Дані про передозування у людини обмежені. Ймовірно, що найбільш частими симптомами передозування будуть найбільш часто спостережувані побічні дії, викликані застосуванням препарату, такі як висип, діарея, нудота, головний біль.

Специфічного антидоту етравірину не існує. Лікування передозування полягає у проведенні загальної підтримуючої симптоматичної терапії, що включає моніторинг основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта.

За необхідності етравірин можна видалити з шлунка за допомогою штучної блювоти або шляхом промивання шлунка. З цією метою корисно також введення активованого вугілля.

Етравірин має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, і тому діаліз, швидше за все, не призведе до значущого видалення з організму активної субстанції.

Етравірин метаболізується ізоферментами CYP3A4, CYP2C9 і CYP2C19, а його метаболіти піддаються глюкуронізації під впливом ферменту уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Лікарські препарати, що індукують CYP3A4, CYP2C9 або CYP2C19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація в плазмі.

Одночасне застосування етравірину і препаратів, які інгібують CYP3A4, CYP2C9 або CYP2C19, може уповільнювати кліренс етравірину і підвищувати його концентрацію в плазмі.

Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування етравірину і препаратів, які метаболізуються в основному CYP3A4, може призводити до зниження концентрацій таких препаратів в плазмі і, отже, послаблювати або скорочувати їх терапевтичні ефекти.

Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2C9 і CYP2C19. Одночасне застосування етравірину і препаратів, які метаболізуються в основному CYP2C9 або CYP2C19, може підвищувати концентрацію таких препаратів в плазмі і, отже, посилювати або пролонгувати їх терапевтичні або побічні ефекти.

Не рекомендується одночасно з етравірином застосовувати атазанавір без одночасного прийому ритонавіру в низькій дозі (концентрація атазанавіру зменшується на 47%, концентрація етравірину збільшується на 58%).

Етравірин з ритонавіром у повній дозі (600 мг 2 рази/добу) можливе клінічно значуще зниження концентрації етравірину в плазмі. Це може призвести до втрати терапевтичного ефекту етравірину. Тому не рекомендується одночасно застосовувати етравірин і ритонавір у повній дозі.

При одночасному застосуванні з етравірином можливе підвищення концентрацій нелфінавіру в плазмі.

При одночасному застосуванні етравірину і фосампренавіру при одночасному застосуванні можливе підвищення концентрацій ампренавіру в плазмі. Не рекомендується застосовувати етравірин з іншими інгібіторами протеази без одночасного прийому ритонавіру в низькій дозі (включаючи саквінавір).

Не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію типранавір/ритонавір і етравірин, оскільки концентрація типранавіру збільшується на 24%, концентрація етравірину зменшується на 82%.

При одночасному застосуванні етравірину в комбінації фосампренавір/ритонавір може знадобитися корекція доз цих препаратів.

При одночасному застосуванні з етравірином можливе зменшення концентрації в плазмі крові наступних антиаритмічних препаратів (аміодарон, бепридил, дизопірамід, флекаїнід, лідокаїн в/в, мексилетин, пропафенон, хінідин).

Можливе зміна концентрації варфарину в плазмі при його застосуванні одночасно з етравірином. Рекомендується проводити моніторинг МНО при одночасному призначенні варфарину і етравірину.

Карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн є індукторами ізоферментів системи CYP450. Етравірин не можна призначати одночасно з зазначеними препаратами, оскільки це може викликати значуще зниження концентрації етравірину в плазмі, яке, в свою чергу, може призвести до втрати терапевтичного ефекту етравірину.

Протигрибкові препарати флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол є сильними інгібіторами ізоферментів CYP3A4 і можуть викликати підвищення концентрацій етравірину в плазмі. З іншого боку, етравірин здатний знижувати концентрації ітраконазолу і кетоконазолу в плазмі, оскільки вони також є і субстратами CYP3A4. Вориконазол є субстратом CYP2С19 і інгібітором CYP3A4 і CYP2С. Застосування вориконазолу одночасно з препаратом етравірином може призводити до підвищення концентрацій в плазмі обох препаратів.

Азитроміцин виводиться нирками, тому він, швидше за все, не взаємодіє з етравірином.

Етравірин знижував концентрацію кларитроміцину в плазмі на 53%; разом з тим, концентрація активного метаболіту, 14-гідрокси-кларитроміцину, зростала на 46%. Оскільки 14-гідрокси-кларитроміцин має знижену активність щодо Mycobacterium avium complex (МАС), загальна активність кларитроміцину і його метаболіту щодо МАС може змінитися. Отже, для лікування інфекцій, викликаних МАС, бажано використовувати препарати, альтернативні кларитроміцину, наприклад, азитроміцин.

Протитуберкульозні препарати рифампіцин, рифапентин є сильними індукторами ізоферментів CYP450. Етравірин не слід застосовувати в комбінації з рифампіцином і рифапентином, оскільки це може викликати значуще зниження концентрацій етравірину в плазмі і, отже, до втрати його терапевтичного ефекту.

При застосуванні етравірину одночасно з діазепамом можливе підвищення концентрації останнього в плазмі.

Дексаметазон індукує ізофермент CYP3A4 і здатний знижувати концентрації етравірину в плазмі. Наслідком цього може бути втрата терапевтичного ефекту етравірину. Дексаметазон (крім зовнішнього застосування) слід призначати з обережністю або застосовувати альтернативні препарати, особливо при тривалій терапії.

Комбінацію контрацептивів на основі естрогену і/або прогестерону і етравірину можна застосовувати без корекції доз.

Звіробій звичайний (Hypericum perforatum) є сильним індуктором ізоферментів системи CYP450. Етравірин не можна застосовувати одночасно з препаратами, що містять звіробій звичайний, оскільки це може призвести до значущого зниження концентрацій етравірину в плазмі і до втрати його терапевтичного ефекту.

При одночасному прийомі етравірину і аторвастатину (40 мг 1 раз/добу) дозу останнього необхідно коригувати для досягнення необхідного клінічного ефекту (концентрація аторвастатину зменшується на 37%, концентрація 2-гідроксиаторвастатину збільшується на 27%).

Ловастатин, розувастатин і симвастатин є субстратами CYP3A4, тому одночасне застосування цих препаратів з етравірином може викликати зниження їх концентрацій в плазмі.

Флувастатин, розувастатин і, меншою мірою, пітавастатин метаболізуються ізоферментом CYP2C9 і їх одночасне застосування з етравірином може призводити до підвищення в плазмі концентрацій статинів. Може знадобитися корекція їх дози.

Етравірин здатний може змінювати концентрації в плазмі системних імунодепресантів (циклоспорин, сиролімус, такролімус), тому при цих комбінаціях необхідна обережність.

На тлі одночасного застосування метадону і етравірину і після цього не виникало необхідності корекції дози метадону.

При одночасному застосуванні інгібіторів ФДЕ5 (силденафіл, варденафіл, тадалафіл 50 мг) і етравірину може знадобитися корекція дози ФДЕ5 з метою досягнення бажаного клінічного ефекту (концентрації силденафілу і N-десметил-силденафілу зменшувалися на 57% і 41% відповідно).

Таблетки, 100 мг.
По 120 табл. у білому флаконі з ПЕ високої щільності, закритому алюмінієвою плівкою, поліпропіленовою кришкою, що захищає від випадкового відкривання дітьми; флакон містить мішечки з осушувачем (силікагелем) з розрахунку 3 мішечки по 2 г на 120 табл.
По 1 фл. у картонній пачці.
На картонних пачках додатково передбачено контроль першого відкриття у вигляді наклейок (по одній з 2 сторін картонної пачки).
.