Еверолімус

Протипухлинний, імуносупресивний, інгібуючий протеїнкіназу.

Імуносупресант, інгібітор передачі проліферативного сигналу. Імуносупресивна дія обумовлена інгібуванням антиген-активованої проліферації Т-клітин і, відповідно, клональної експансії, викликаної специфічними інтерлейкінами Т-клітин, наприклад, інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинний сигнальний шлях, який в нормі призводить до клітинної проліферації, що запускається зв'язуванням цих факторів росту Т-клітин з відповідними рецепторами. Блокада цього сигналу еверолімусом призводить до зупинки поділу клітин на стадії G1 клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс з цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімуса відбувається інгібування фосфорилювання р70 S6 кінази, стимульованої фактором росту. Оскільки фосфорилювання р70 S6 кінази знаходиться під контролем FRAP (так званого m-TOR), ці дані дозволяють припустити, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв'язується з FRAP. FRAP - це ключовий регуляторний білок, який управляє клітинним метаболізмом, ростом і проліферацією; порушення функції FRAP, таким чином, пояснює зупинку клітинного циклу, викликану еверолімусом. Еверолімус має, таким чином, відмінний від циклоспорину механізм дії. У доклінічних моделях алотрансплантації була показана вища ефективність комбінації еверолімуса з циклоспорином, ніж при ізольованому використанні кожного з них.

Окрім впливу на Т-клітини, еверолімус інгібує стимульовану факторами росту проліферацію як гемопоетичних, так і негемопоетичних клітин (наприклад, гладком'язових клітин). Стимульована фактором росту проліферація гладком'язових клітин судин, яка запускається при пошкодженні ендотеліальних клітин і призводить до утворення неоінтими, відіграє ключову роль у патогенезі хронічного відторгнення.

Еверолімус є активним інгібітором росту і проліферації пухлинних клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів і гладком'язових клітин кровоносних судин.

У пацієнтів з поширеним і/або метастатичним нирково-клітинним раком, що прогресує після попередньої терапії інгібіторами тирозинових кіназ і/або цитокінами, еверолімус достовірно знижував ризик прогресування захворювання і смерті хворих на 67%. При застосуванні еверолімуса виживаність хворих без прогресування захворювання становила 4,9 місяців. Протягом 6 місяців у 36% хворих, які отримували еверолімус, не відзначалося прогресування захворювання. Вважається, що застосування еверолімуса дозволяє значно покращити якість життя пацієнтів (оцінювалося вплив симптомів захворювання на різні сфери життя пацієнта).

Після прийому внутрішньо максимальна концентрація досягається через 1-2 год. При прийомі препарату з дуже жирною їжею максимальна концентрація і системна експозиція знижуються на 60 і 16 % відповідно. Зв'язок з білками плазми ~74 %. Об'єм розподілу 5,31 ± 1,52 л/кг. Біотрансформація: головним чином у печінці, в деякій мірі - в кишковій стінці шляхом моногідроксилювання і О-діалкілювання за участю CYP34 і Р-глікопротеїну, до двох основних неактивних метаболітів. У системному кровотоці знаходиться в основному еверолімус. Елімінація з фекаліями (80 % у вигляді метаболітів), сечею (5 % у вигляді метаболітів). Час досягнення максимальної концентрації 1-2 год. При прийомі внутрішньо в дозах 0,75 мг і 1,5 мг 2 рази на добу максимальна концентрація 11,1 ± 4,6 і 20,3 ± 8,0 нг/мл відповідно. Системна експозиція 75 ± 31 і 131 ± 59 нг×год/мл відповідно. Кліренс креатиніну 8,8 л/год (розкид - 27 %). Період напіввиведення 28 ± 7 год.

Для дорослих:

- Профілактика відторгнення трансплантата нирки і серця у дорослих реципієнтів з низьким і середнім імунологічним ризиком, які отримують базову імуносупресивну терапію (циклоспорин і ГКС). - Поширений і/або метастатичний нирково-клітинний рак (при неефективності антиангіогенної терапії).

- Підвищена чутливість до еверолімуса, сиролімуса.

У період лікування рекомендується регулярний контроль функції нирок. При підвищенні вмісту сироваткового креатиніну слід розглянути питання про корекцію режиму імуносупресивної терапії, зокрема про зменшення дози циклоспорину. Слід з обережністю застосовувати одночасно інші лікарські засоби, які можуть порушувати функцію нирок.

Не рекомендується одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3А4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) і індукторами (наприклад, рифампіцин, рифабутин), за винятком випадків, коли очікувана користь такої терапії перевищує потенційний ризик. Рекомендується контролювати концентрації еверолімуса в цільній крові при одночасному застосуванні з індукторами або інгібіторами CYP3A4 і після їх відміни.

Еверолімус не вивчений у пацієнтів з важкою печінковою недостатністю. Рекомендується ретельно моніторувати концентрацію еверолімуса в плазмі крові у пацієнтів з порушеннями функції печінки.

У період лікування слід контролювати стан пацієнтів для виявлення шкірних новоутворень. Слід регулярно контролювати стан пацієнтів для виявлення шкірних новоутворень, рекомендувати зведення до мінімуму впливу ультрафіолетового випромінювання, сонячного світла і використовувати відповідні сонцезахисні засоби.

З обережністю застосовувати у пацієнтів з гіперліпідемією. У період лікування слід контролювати вміст у крові холестерину і тригліцеридів. Слід оцінювати співвідношення ризик/користь продовження терапії еверолімусом у пацієнтів з важкою рефрактерною гіперліпідемією. Пацієнтів, які отримують інгібітори ГМГ-КоА-редуктази і/або фібрати, слід спостерігати на предмет розвитку небажаних реакцій, викликаних застосуванням зазначених лікарських засобів.

Надмірна імуносупресія схильна до розвитку інфекцій (в т.ч. опортуністичних). Є повідомлення про розвиток фатальних інфекцій і сепсису.

Протягом 3 міс після трансплантації рекомендується профілактика розвитку цитомегаловірусної інфекції, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком її розвитку.

Пацієнтам, які отримують інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, потрібен клінічний контроль з метою своєчасного виявлення рабдоміолізу.

У період лікування еверолімусом не слід застосовувати живі вакцини.

- З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: дуже часто - лейкопенія; часто - тромбоцитопенія, анемія, коагулопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром; іноді - гемоліз. - З боку ендокринної системи: іноді - гіпогонадизм у чоловіків (зниження рівня тестостерону, підвищення рівня ЛГ). - З боку обміну речовин: дуже часто - гіперхолестеринемія, гіперліпідемія; часто - гіпертригліцеридемія. - З боку серцево-судинної системи: часто - підвищення АТ, лімфоцеле, венозний тромбоз. - З боку дихальної системи: часто - пневмонія; іноді - пневмоніт. - З боку травної системи: часто - болі в животі, діарея, нудота, блювання; іноді - гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця, підвищення АЛТ, ACT, ГГТ. - З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - ангіоневротичний набряк, акне, ускладнення з боку хірургічної рани; іноді - висип. - З боку кістково-м'язової системи: іноді - міалгія. - З боку сечовидільної системи: часто - інфекції сечових шляхів; іноді - некроз ниркових канальців, пієлонефрит. - Інші: часто - набряк, біль, вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, сепсис; іноді - ранова інфекція. - У контрольованих клінічних дослідженнях, в яких пацієнтів спостерігали не менше одного року, повідомлялося про виникнення лімфом або лімфопроліферативного захворювання в 1,4% випадків при застосуванні еверолімуса з іншими імунодепресантами; злоякісні новоутворення шкіри (1,3%); інші типи малигнізації (1,2%).

В експериментальних дослідженнях було показано, що еверолімус має низький потенціал гострої токсичності. Після прийому внутрішньо препарату в дозі 2000 мг/кг одноразово не спостерігалося летальних випадків або важкої токсичності у мишей і щурів (контроль за діапазоном значень). Повідомлення про випадки передозування у людини дуже обмежені. Є єдиний факт випадкового прийому 1,5 мг еверолімуса дитиною віком 2 роки, при цьому небажаних явищ не спостерігалося. При одноразовому прийомі внутрішньо в дозах до 25 мг у пацієнтів після трансплантації відзначалася прийнятна переносимість препарату.

Лікування: симптоматичне.

На абсорбцію і подальшу елімінацію еверолімуса можуть впливати препарати, що взаємодіють з CYP3A4 і/або Р-глікопротеїном. Сумісне застосування еверолімуса з сильними інгібіторами або індукторами CYP3A4 не рекомендується. Інгібітори Р-глікопротеїну можуть знизити вивільнення еверолімуса з кишкових клітин і підвищити концентрацію еверолімуса в сироватці. In vitro еверолімус був конкурентним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючи концентрації в плазмі препаратів, що виводяться за участю цих ферментів.

Біодоступність еверолімуса значно збільшувалася при одночасному застосуванні циклоспорину (інгібітор CYP3A4/Р-глікопротеїну).

При вивченні лікарської взаємодії у здорових добровольців, які отримували попередню терапію багаторазовими дозами рифампіцину (індуктор CYP3A4), при подальшому застосуванні еверолімуса в одноразовій дозі спостерігалося майже 3-кратне підвищення кліренсу еверолімуса і зменшення Сmax на 58% і AUC - на 63% (ця комбінація не рекомендується).

Помірні інгібітори CYP3A4 і Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію еверолімуса в крові, в т.ч. протигрибкові засоби: флуконазол; антибіотики групи макролідів (еритроміцин); блокатори кальцієвих каналів (верапаміл, ніфедипін, дилтіазем); інгібітори протеази (нелфінавір, індинавір, ампренавір).

Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімуса і зменшувати концентрації еверолімуса в крові, в т.ч. звіробій продірявлений, протисудомні засоби (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн); препарати для лікування ВІЛ (ефавіренз, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність ізоферментів CYP і Р-глікопротеїну, тому слід уникати вживання цих соків на фоні застосування еверолімуса.

Оскільки імунодепресанти можуть впливати на відповідь при вакцинації, на фоні лікування еверолімусом вакцинація може бути менш ефективною.

Таблетки 1 табл. активна речовина:   еверолімус (стабілізований 0,2% бутилгідрокситолуолом) 5 мг 10 мг.  допоміжні речовини: лактоза безводна — 143,75/287,5 мг; кросповідон — 50/100 мг; гіпромелоза — 45/90 мг; лактози моногідрат — 4,9/9,8 мг; магнію стеарат — 1,25/2,5 мг; бутилгідрокситолуол — 0,1/0,2 мг   в блістері 10 шт.; в пачці картонній 3, 6 і 9 блістерів.