Філграстим

Лейкопоетичне.

Гемопоетичний фактор росту. Взаємодіє з рецепторами на поверхні гемопоетичних клітин, стимулює клітинну проліферацію, диференціацію та функціональну активацію. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) продукується моноцитами, фібробластами та ендотеліальними клітинами. G-CSF регулює продукцію нейтрофілів та вихід функціонально активних нейтрофілів з кісткового мозку в кров. G-CSF не є специфічним фактором лише для нейтрофілів, у дослідженнях in vivo та in vitro показано його мінімальний прямий вплив на продукцію інших гемопоетичних клітин. Збільшення числа лімфоцитів на фоні філграстиму було зафіксовано у здорових пацієнтів та у хворих на рак. У клінічних випробуваннях зазначено, що при диференціальному підрахунку числа лейкоцитів спостерігається зсув формули вліво з появою гранулоцитарних клітин-попередників, включаючи промієлоцити та мієлобласти. Крім того, відзначалося появу Dohle-тілець, збільшення грануляції гранулоцитів, гіперсегментація нейтрофілів. Ці зміни були транзиторними.

При внутрішньовенному та підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність його сироваткової концентрації від дози. Об'єм розподілу становить приблизно 150 мл/кг. Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація філграстиму з організму протікає відповідно до кінетики 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму з сироватки як у здорових людей, так і у хворих з пухлинами становить близько 3,5 год; швидкість кліренсу приблизно 0,5-0,7 мл/хв/кг. При безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузіях філграстиму в дозі 20 мкг/кг протягом 11-20 днів досягається рівноважна концентрація в крові без ознак кумуляції протягом спостережуваного періоду.

Для дорослих:

Для скорочення тривалості нейтропенії та частоти фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), а також скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою пересадкою кісткового мозку. Для мобілізації аутологічних клітин-попередників гемопоезу в периферичній крові, в т.ч. після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації. Довготривала терапія для збільшення числа нейтрофілів і зниження частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з важкою вродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофілів

Підвищена чутливість до препарату. Слід з обережністю призначати препарат хворим з гострою та хронічною лейкемією (злоякісними пухлинами крові), порушеною функцією печінки та нирок. Не рекомендується приймати філграстим при вагітності та годуванні груддю.

Не рекомендується застосовувати у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок або печінки, оскільки ефективність та безпека філграстиму у даної категорії хворих не вивчена.

Пацієнтам з супутньою кістковою патологією та остеопорозом, які отримують філграстим безперервно протягом більше 6 місяців, рекомендується контроль щільності кісткової речовини.

Г-КСФ людини може викликати ріст мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічні ефекти можуть спостерігатися in vivo і щодо деяких немієлоїдних клітин. Безпека та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом та хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому при цих захворюваннях він не показаний. Слід особливо ретельно провести диференційний діагноз між бласттрансформацією хронічного мієлолейкозу та гострим мієлолейкозом.

У період лікування необхідно регулярно визначати число лейкоцитів. Якщо після проходження очікуваного мінімуму воно перевищить 50 000/мкл філграстим слід негайно відмінити. Якщо філграстим застосовується для мобілізації клітин-попередників гемопоезу периферичної крові, його відміняють у тому випадку, коли число лейкоцитів перевищить 100 000/мкл.

З особливою обережністю слід застосовувати у пацієнтів, які отримують високодозову цитотоксичну хіміотерапію.

Монотерапія філграстимом не запобігає тромбоцитопенії та анемії, обумовленим мієлосупресивною хіміотерапією. Рекомендується регулярно визначати число тромбоцитів та гематокрит. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних схем, відомих своєю здатністю викликати важку тромбоцитопенію.

Перед застосуванням філграстиму при важких хронічних нейтропеніях слід особливо ретельно провести диференційний діагноз з іншими гематологічними захворюваннями, такими як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів, а також дослідити морфологічну картину кісткового мозку та каріотип.

Слід ретельно контролювати картину крові, в т.ч. число тромбоцитів, особливо протягом перших кількох тижнів лікування філграстимом. При тромбоцитопенії (число тромбоцитів стабільно нижче 100 000/мкл) слід розглянути питання про тимчасову відміну філграстиму або зменшення дози. Спостерігаються також інші зміни формули крові, що вимагають її ретельного контролю, в т.ч. анемія та перехідне збільшення кількості мієлоїдних клітин-попередників.

У період лікування слід регулярно контролювати розмір селезінки, проводити аналіз сечі.

Оцінюючи число клітин-попередників, мобілізованих у хворих за допомогою філграстиму, слід приділити особливу увагу методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу числа CD34+-клітин різняться в залежності від конкретної методології, і слід з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їх числа, заснованих на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Спеціальних досліджень ефективності та безпеки застосування філграстиму у пацієнтів старшого віку не проводилося.

Гематологічні: виражений лейкоцитоз, збільшення кількості лейкоцитів у периферичній крові, тромбоцитопенія, анемія, носові кровотечі, лейкоз, мієлодиспластичний синдром.

Менше ніж у 5 % хворих, які отримували філграстим у дозі 3 мкг/кг на добу і більше, кількість лейкоцитів збільшувалася до 100×109/л і більше. Якихось побічних ефектів, пов'язаних з цим, не відзначено.

Зважаючи на можливий ризик, пов'язаний з розвитком важкого лейкоцитозу, під час лікування необхідно регулярно визначати число лейкоцитів.

З боку серцево-судинної системи: перехідна надшлуночкова аритмія, транзиторне зниження АТ, венооклюзійна хвороба.

З боку дихальної системи: інфільтрати в легенях, що призводять до дихальної недостатності та респіраторного дистрес-синдрому дорослих, кашель, інтерстиціальна пневмонія.

Можливе посилення легеневої токсичності при комбінуванні філграстиму з блеоміцином та циклофосфамідом. У двох контрольованих дослідженнях не було показано підвищення частоти розвитку легеневої токсичності при комбінуванні колонієстимулюючих факторів з блеоміцином. Можливе посилення легеневої токсичності при комбінуванні з іншими цитостатичними засобами.

З боку ШКТ: анорексія, мукозит, болі в грудній клітці та горлі, нудота, блювання, діарея, запор.

З боку сечовидільної системи: дизурія, протеїнурія, гематурія, підвищення концентрації сечової кислоти в плазмі крові.

Дерматологічні: болі або почервоніння в місці підшкірної ін'єкції, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, гангренозна піодермія, нейтрофільний екзокринний гідраденіт, васкуліт, шкірні висипання, алопеція.

Гіперчутливість: алергічні або анафілактичні реакції. Пацієнти, гіперчутливі до білків Escherichia coli, можуть бути гіперчутливі до філграстиму.

З боку репродуктивної системи: при введенні щурам обох статей у дозах, що перевищують 500 мкг/кг на добу, не впливає на фертильність.

Канцерогенність (мутагенність): дослідження канцерогенності філграстиму не проводилися. Не мутагенний у бактеріальних тестах з метаболічною активацією та без неї.

Інші: спленомегалія, гепатомегалія, артралгії, міалгії, остеопороз та зниження мінеральної щільності кісткової тканини, гострий подагричний артрит, болі в кістках, головний біль, втомлюваність, слабкість, підвищення активності лужної фосфатази, ЛДГ, γ-глутамілтранспептидази в крові, перехідна гіпоглікемія (після прийому їжі), синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання (описано два випадки), субретинальні крововиливи з необоротною втратою зору (описано один випадок), реактивація ревматоїдного артриту та псевдоподагри.

Описані рідкісні випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів, деякі з яких фатальні. При виникненні болів у лівому підребер'ї та/або області лівого плеча під час застосування філграстиму необхідно обстеження для діагностики спленомегалії та розриву селезінки.

Болі в кістках, невиражені або помірні, зазвичай купіруються ненаркотичними анальгетиками або самовільно протягом кількох годин після відміни колонієстимулюючих факторів, але можуть також проходити самовільно при продовженні лікування. У деяких випадках болі можуть бути сильними і вимагати призначення наркотичних засобів. Як правило, вони обумовлені розширенням кісткового мозку і розвиваються за 1-3 дні до відновлення його складу та збільшення кількості нейтрофілів у периферичній крові.

У онкологічних пацієнтів, які отримують філграстим на фоні мієлосупресивної терапії, рекомендується уникати ризику надмірного лейкоцитозу; слід відмінити філграстим, якщо абсолютне число нейтрофілів перевищує 10000/мм3. У клінічних випробуваннях філграстиму у онкологічних хворих, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, менше ніж у 5 % пацієнтів відзначався лейкоцитоз з кількістю лейкоцитів > 100000/мм3. Якихось побічних явищ, безпосередньо пов'язаних з таким лейкоцитозом, не описано. Протягом 1-2 днів після відміни препарату число циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50 %, з поверненням до норми через 1-7 днів.

Несумісний з амфотерицином В, дактиноміцином, етопозидом, фуросемідом, гепарином натрію, маннітолом, метилпреднізолоном, метронидазолом, мезлоциліном, мітоміцином, піперациліном, прохлорперазином, тіотепою, цефепімом, цефоперазоном, цефотаксимом, цефокситином, цефтизоксимом, цефтриаксоном, цефуроксимом, кліндаміцином.

Препарати літію - внаслідок можливості посилення викиду нейтрофілів слід комбінувати з обережністю.

Фармацевтично несумісний з розчинами натрію хлориду (можлива преципітація).

Фторурацил - посилення тяжкості нейтропенії.

Цитотоксична хіміотерапія або променева терапія - філграстим не слід вводити за 24 год і більше до і менше ніж через 24 год після введення цитостатичних засобів. Застосування філграстиму в поєднанні з цитостатичними препаратами, що провокують відстрочену мієлосупресію, не вивчено. Призначення препарату під час променевої терапії слід уникати (безпека та ефективність не вивчені).

Розчин для внутрішньовенного та підшкірного введення.
По 0,5 мл препарату (30 млн або 48 млн ОД) у шприці з безбарвного прозорого боросилікатного скла I типу місткістю 1 мл, оснащеному обмежувачем ходу поршня з бромбутилкаучуку сірого кольору, покритого фторполімером, і незнімною (інтегрованою в корпус шприца) голкою для підшкірних ін'єкцій з нержавіючої сталі з гумовим захисним ковпачком і ковпачком з поліпропілену.
По 1 або 5 шприців у блістері.
По 1 або 2 блістери поміщають у пачку картонну.