Гарвоні

Противірусне.

Комбінований противірусний засіб.

Ледіпасвір є інгібітором вірусу гепатиту С (ВГС), який впливає на неструктурний 5А (NSSА) білок ВГС, необхідний для реплікації РНК та формування віріонів ВГС. Біохімічне підтвердження інгібування NSSА ледіпасвіром наразі не є можливим, оскільки NSSА не має ферментативної функції. Вибіркові дослідження резистентності та перехресної резистентності in vitro показують, що механізм дії ледіпасвіра - це вплив на NSSА.

Софосбувір є пангенотипним інгібітором РНК-залежної РНК-полімерази ВГС NSSB, необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір - це нуклеотидний пролікарський засіб, який внаслідок внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється на фармакологічно активний трифосфат (GS-461203), аналог уридину, який вбудовується в РНК вірусу гепатиту С за допомогою NSSВ-полімерази і діє як термінатор ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіра) не є інгібітором ДНК та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Після прийому внутрішньо комбінації ледіпасвір/софосбувір пацієнтами, інфікованими ВГС, середня Cmax ледіпасвіра в плазмі крові спостерігалася через 4 год після прийому. Софосбувір швидко всмоктувався, і його середня Cmax в плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 год після прийому. Середня Cmax GS-331007 в плазмі крові спостерігалася через 4 год після прийому.

За результатами популяційних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів, інфікованих ВГС, у рівноважному стані значення AUC0-24 ледіпасвіра (n=2113), софосбувіра (n=1542) і GS-331007 (n=2113) були 7290 н×год/мл, 1320 н×год/мл і 12000 н×год/мл відповідно. У рівноважному стані Cmax ледіпасвіра, софосбувіра і GS-331007 становили 323 нг/мл, 618 нг/мл і 707 нг/мл відповідно. AUC0-24 і Cmax софосбувіра і GS-331007 збігалися у дорослих здорових добровольців і у пацієнтів, інфікованих ВГС. Показники AUC0-24 і Cmax ледіпасвіра були на 24% і 32% нижчі у пацієнтів, інфікованих ВГС, ніж у здорових добровольців (n=191). У діапазоні доз від 3 мг до 100 мг значення AUC ледіпасвіра пропорційні прийнятій дозі. Значення AUC софосбувіра і GS-331007 приблизно пропорційні прийнятій дозі в діапазоні доз від 200 мг до 400 мг.

Зв'язування ледіпасвіра з білками плазми крові людини становить >99.8%. Після одноразового прийому дози 90 мг [14С]-ледіпасвіра здоровими добровольцями коефіцієнт співвідношення [14С]-радіоактивності крові і плазми був у діапазоні від 0.51 до 0.66.

Зв'язування софосбувіра з білками плазми крові людини становить 61-65%. Зв'язування відбувається незалежно від концентрації лікарського препарату в діапазоні від 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Зв'язування 08-331007 з білками плазми крові людини мінімальне. Після одноразового прийому дози 400 мг [14С]-софосбувіра здоровими добровольцями, коефіцієнт співвідношення [14С]-радіоактивності крові і плазми становив приблизно 0.7.

Спостерігався повільний окислювальний метаболізм, механізм якого невідомий. Після одноразового прийому 90 мг [14С]-ледіпасвіра системна експозиція була майже повністю пов'язана з ледіпасвіром у незміненому вигляді (>98%). У калі ледіпасвір в основному визначається у незміненому вигляді.

Софосбувір метаболізується переважно в печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналога трифосфату GS-461203. Активний метаболіт виділений не був. Метаболічний шлях активації включає послідовний гідроліз ефіру карбонової кислоти, який каталізується катепсином А людини або карбоксилестеразою 1, і розщеплення фосфорамідата нуклеотид-зв'язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням у процесі біосинтезу піримідинового нуклеотида. Дефосфорилювання призводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не піддається ефективному рефосфорилюванню, не має дії проти ВГС in vitro. У комбінації ледіпасвір/софосбувір частка 08-331007 становить приблизно 85% від загальної системної експозиції препарату.

Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-ледіпасвіра в дозі 90 мг середня величина загального виведення дози [14С]-радіоактивного компонента з калом і сечею становила 87%, при цьому більша частина містилася в калі (86%). 70% ледіпасвіра виводилася з калом у незміненому вигляді, а на окислювальний метаболіт М19 припадало 2.2% дози. Ці дані свідчать про те, що екскреція незміненого ледіпасвіра з жовчю є основним шляхом виведення, а ниркова екскреція - вторинним (приблизно 1%). Середній T1/2 ледіпасвіра у здорових добровольців після прийому комбінації ледіпасвір/софосбувір натщесерце становив 47 год

Після одноразового прийому внутрішньо [14С]-софосбувіра в дозі 400 мг середня величина загального виведення дози становила понад 92%, з якої приблизно 80%, 14% і 2.5% виводилося з сечею, калом і видихуваним повітрям відповідно. Більшу частину софосбувіра, виведеного з сечею, становив метаболіт GS-331007 (78%) і лише 3.5% виводилося у незміненому вигляді. Ці дані показують, що нирковий механізм є основним шляхом виведення GS-331007, а більша його частина виводиться в результаті активної секреції. Середній T1/2 софосбувіра і GS-331007 після прийому комбінації ледіпасвір/софосбувір становив 0.5 і 27 год відповідно.

Для дорослих:

Препарат Гарвоні показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих і підлітків у віці від 12 до 18 років.

- підвищена чутливість до діючих речовин або будь-якого іншого компонента препарату;

- спільне застосування з розувастатином;

- спільне застосування з потужними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій продірявлений [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн). Спільне застосування може викликати значне зниження концентрації ледіпасвіра і софосбувіра в плазмі і послаблювати терапевтичну дію препарату Гарвоні;

- спільне застосування з препаратами, що містять софосбувір;

- непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція;

- вагітність і період грудного вигодовування;

- дитячий вік до 12 років (ефективність і безпека не встановлена у даній популяції)

З обережністю
- у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (рСКФ

У пацієнтів, які отримують дану комбінацію аміодарон можна застосовувати тільки в разі, якщо інші альтернативні антиаритмічні препарати погано переносяться або протипоказані. У разі якщо супутній прийом аміодарону вважається необхідним, рекомендується проводити ретельний моніторинг пацієнтів, які починають прийом комбінації ледіпасвір/софосбувір. Пацієнти, які знаходяться в групі високого ризику виникнення брадикаритмії, повинні перебувати під безперервним моніторингом протягом 48 годин у належних клінічних умовах. Через тривалий період напіввиведення аміодарону, відповідний моніторинг також повинен здійснюватися для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону протягом останніх кількох місяців і повинні почати прийом комбінації ледіпасвір/софосбувір. Всіх пацієнтів, які приймають комбінацію ледіпасвір/софосбувір у поєднанні з аміодароном, незалежно від прийому інших препаратів, що знижують ЧСС, слід також попередити про симптоми брадикардії і блокади серця і порекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою у разі їх виникнення.

Після початку лікування ХГС противірусними препаратами прямої дії у пацієнтів з цукровим діабетом може покращитися контроль концентрації глюкози в крові, що потенційно може призводити до розвитку гіпоглікемії. Необхідно ретельно контролювати концентрацію глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом після початку лікування противірусними препаратами прямої дії, особливо протягом перших 3 місяців, і за необхідності коригувати дозу препаратів для лікування цукрового діабету. Лікуючий лікар, який веде пацієнта з цукровим діабетом, повинен бути поінформований, що пацієнт почав лікування противірусними препаратами прямої дії.

Під час або після прийому противірусних препаратів прямої дії повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з яких призвели до летальних наслідків. Скринінг на виявлення ВГВ повинен проводитися для всіх пацієнтів перед початком лікування. Пацієнти, які мають супутню ко-інфекцію ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ. тому їх стан слід відстежувати і контролювати відповідно до чинних клінічних керівництв.

У пацієнтів з неефективністю попереднього лікування ледіпасвіром/софосбувіром, у більшості випадків спостерігалися мутації вірусу, асоційовані з його резистентністю до інгібіторів NS5А, які суттєво знижували сприйнятливість до ледіпасвіру. Обмежені дані свідчать про те, що під час довгострокового подальшого спостереження такі мутації NS5А не повертаються до вихідного стану. Наразі немає даних, що підтверджують ефективність повторного лікування пацієнтів з неефективністю попереднього лікування ледіпасвіром/софосбувіром за допомогою схеми лікування, що містить інгібітор NS5А. Також наразі немає даних, що підтверджують ефективність інгібіторів протеази NS3/4А у пацієнтів, які продемонстрували відсутність результатів попереднього лікування терапією, що містить інгібітор протеази NS3/4А. Тому такі пацієнти можуть покладатися на інші класи препаратів для лікування інфекції, викликаної ВГС. Отже, необхідно розглядати можливість більш тривалого лікування пацієнтів з невизначеними подальшими варіантами для повторного лікування.

Дані щодо безпеки застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рСКФ <30 мл/хв/1.73 м2) або з термінальною стадією ниркової недостатності, коли необхідно проведення діалізу, обмежені. Данну комбінацію можна застосовувати у цих груп пацієнтів (корекція дози при цьому не потрібна) у тих випадках, коли інші можливі варіанти терапії не доступні.

Ефективність застосування ледіпасвіра/софосбувіра у пацієнтів, інфікованих ВГС - генотипів 5 і 6, з декомпенсованим цирозом та/або очікуючих або перенесли трансплантацію печінки не вивчена. При прийнятті рішення щодо прийому даної комбінації слід керуватися оцінкою потенційних ризиків і користі для кожного пацієнта.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Пацієнтам необхідно повідомляти, що при застосуванні даної комбінації можливі відчуття втоми і головний біль.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто - висип; частота невідома - ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку серцево-судинної системи: спостерігалися випадки важкої брадикардії і блокади серця при прийомі даної комбінації у поєднанні з аміодароном та/або іншими препаратами, які знижують ЧСС.

Загальні реакції: дуже часто - втома.

Симптоми: найбільшою, документально зафіксованою дозою ледіпасвіра і софосбувіра було 120 мг двічі на добу протягом 10 днів і 1200 мг одноразово відповідно. У дослідженнях брали участь здорові добровольці. При прийомі препаратів у зазначених дозах не відзначалося якого-небудь несприятливого впливу, а частота і тяжкість небажаних реакцій були аналогічні зареєстрованим у групах, які отримували плацебо. Вплив більш високих доз невідомий.

Лікування: специфічний антидот на випадок передозування препарату Гарвоні відсутній. У разі передозування слід контролювати стан пацієнта на предмет виявлення ознак інтоксикації. Лікування передозування препарату Гарвоні полягає у проведенні загальних підтримуючих заходів, включаючи регулярний контроль основних фізіологічних показників і спостереження за клінічним станом пацієнта. Враховуючи те, що ледіпасвір значною мірою зв'язується з білками, гемодіаліз навряд чи призведе до суттєвого виведення ледіпасвіра. Гемодіаліз може сприяти ефективному виведенню домінуючого циркулюючого метаболіту софосбувіра GS-331007 (коефіцієнт екстракції 53%).

Дану комбінацію не слід застосовувати одночасно з монопрепаратами, що містять один з компонентів.

Ледіпасвір є in vitro інгібітором переносника Р-глікопротеїну і білка резистентності раку молочної залози (ВСRР), тому він може посилювати всмоктування в кишечнику спільно введених субстратів зазначених переносників.

Лікарські препарати, що є сильними індукторами Р-глікопротеїну (рифампіцин, рифабутин, звіробій продірявлений, карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн), здатні значно знизити концентрацію ледіпасвіра і софосбувіра в плазмі, що призводить до зниження терапевтичного ефекту комбінації ледіпасвір/софосбувір, тому вони протипоказані до спільного застосування з даною комбінацією.

Лікарські препарати, які є помірними індукторами Р-глікопротеїну в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть викликати зниження концентрації ледіпасвіра і софосбувіра в плазмі і послаблювати терапевтичну дію даної комбінації. Спільне застосування даної комбінації з такими препаратами не рекомендується.

Одночасне застосування з лікарськими препаратами, що інгібують Р-глікопротеїн і/або ВСRР, здатне збільшувати концентрацію ледіпасвіра і софосбувіра в плазмі, при цьому концентрація GS-331007 (який не є субстратом Р-глікопротеїну і ВСRР) в плазмі не збільшується. Данну комбінацію можна призначати спільно з інгібіторами Р-глікопротеїну і/або ВСЯР. Прогноз щодо клінічно значущої взаємодії лікарських препаратів з комбінацією ледіпасвір/софосбувір, опосередкованої ферментами СYР450 або UGT1А1, відсутній

У пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К спільно з даною комбінацією, може змінюватися функція печінки, рекомендується ретельний моніторинг МНО.

Дана комбінація збільшує експозицію тенофовіра, особливо при спільному застосуванні зі схемою лікування ВІЛ, що містить тенофовір і фармакокінетичні підсилювачі (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіра на тлі застосування даної комбінації і фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід оцінювати користь і потенційні ризики, пов'язані з одночасним прийомом даної комбінації і комбінованого препарату з фіксованими дозами, що містить елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовір, або з прийомом тенофовіра, який призначається спільно з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком ниркової дисфункції. Пацієнти, які приймають дану комбінацію спільно з такими препаратами, як елвітегравір/кобіцистат/емтрицитабін/тенофовір або тенофовір і підсилений інгібітор протеази ВІЛ, повинні спостерігатися на предмет виникнення небажаних реакцій, пов'язаних з тенофовіром.

Спільне застосування даної комбінації і інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) може значно збільшити концентрацію статину, і таким чином збільшити ризик виникнення міопатії і рабдоміолізу.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 90 мг + 400 мг. По 28 таблеток у флаконі білого кольору місткістю 100 мл з поліетилену високої щільності (ПЕВЩ), запаяний алюмінієвою фольгою, закупорений поліпропіленовою кришкою з системою захисту від відкриття дітьми.

Усередину флакона поміщають контейнер або саше з силікагелем (1 грам) з написом (латинськими літерами) “DO NOT EAT”. Вільний простір у флаконі заповнюють ватою з поліестеру.

По 1 флакону разом з інструкцією по застосуванню в пачці картонній.