Кандесартан

Антигіпертензивне.

Ангіотензин II — основний гормон ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, який відіграє важливу роль у патогенезі артеріальної гіпертензії, серцевої недостатності та інших серцево-судинних захворювань. Основними фізіологічними ефектами ангіотензину II є вазоконстрикція, стимуляція продукції альдостерону, регуляція водно-електролітного гомеостазу та стимуляція клітинного росту. Усі ці ефекти опосередковані взаємодією ангіотензину II з ангіотензиновими рецепторами 1 типу (АТ1-рецептори).

Кандесартан — селективний антагоніст рецепторів ангіотензину II 1 типу (АТ1‑рецепторів). Кандесартан не інгібує ангіотензинперетворюючий фермент (АПФ), який здійснює перетворення ангіотензину I в ангіотензин II та руйнує брадикінін; не впливає на АПФ і не призводить до накопичення брадикініну або субстанції Р. При порівнянні кандесартану з інгібіторами АПФ розвиток кашлю рідше зустрічався у пацієнтів, які отримували кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв'язується з рецепторами інших гормонів і не блокує іонні канали, що беруть участь у регуляції функцій серцево-судинної системи. В результаті блокування AT1‑рецепторів ангіотензину II відбувається дозозалежне підвищення активності реніну, ангіотензину I, ангіотензину II і зниження концентрації альдостерону в плазмі крові.

Артеріальна гіпертензія

При артеріальній гіпертензії кандесартан викликає дозозалежне тривале зниження артеріального тиску (АТ). Антигіпертензивний ефект препарату обумовлений зниженням загального периферичного опору судин, без зміни частоти серцевих скорочень (ЧСС). Не відзначалося випадків вираженої артеріальної гіпотензії після прийому першої дози препарату, а також синдрому відміни (синдром «рикошету») після припинення терапії.

Початок антигіпертензивної дії після прийому першої дози кандесартану цилексетилу зазвичай розвивається протягом 2-х годин. На тлі продовжуваної терапії препаратом у фіксованій дозі максимальне зниження АТ зазвичай досягається протягом 4 тижнів і зберігається протягом лікування. Кандесартану цилексетил, призначений один раз на добу, забезпечує ефективне і плавне зниження АТ протягом 24 годин з незначними коливаннями АТ в інтервалах між прийомами чергової дози препарату. Застосування кандесартану цилексетилу разом з гідрохлоротіазидом призводить до посилення антигіпертензивного ефекту. Спільне застосування кандесартану цилексетилу і гідрохлоротіазиду (або амлодипіну) добре переноситься.

Ефективність препарату не залежить від віку і статі пацієнтів.

Кандесартану цилексетил збільшує нирковий кровотік і не змінює або ж підвищує швидкість клубочкової фільтрації, тоді як нирковий судинний опір і фільтраційна фракція знижуються. Прийом кандесартану цилексетилу в дозі 8–16 мг протягом 12 тижнів не чинить негативного впливу на концентрацію глюкози і ліпідний профіль у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу.

Хронічна серцева недостатність

Зниження частоти смертельних випадків або частоти госпіталізацій з приводу хронічної серцевої недостатності на тлі терапії кандесартаном не залежить від віку, статі і супутньої терапії. Кандесартан також ефективний у пацієнтів, які приймали бета‑адреноблокатори в поєднанні з інгібіторами АПФ, при цьому ефективність кандесартану не залежала від того, приймає пацієнт оптимальну дозу інгібітора АПФ чи ні.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю і зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) ≤40%), прийом кандесартану сприяв зниженню загального периферичного судинного опору і капілярного тиску в легенях, підвищенню активності реніну і концентрації ангіотензину II в плазмі, а також зниженню рівня альдостерону.

Всмоктування і розподіл

Кандесартану цилексетил є проліками для прийому всередину. Швидко перетворюється в активну речовину — кандесартан шляхом ефірного гідролізу при всмоктуванні з травного тракту, міцно зв'язується з AT1-рецепторами і повільно дисоціює, не має властивостей агоніста.

Після перорального введення розчину кандесартану цилексетилу абсолютна біодоступність кандесартану становить близько 40%. Відносна біодоступність таблетованого препарату в порівнянні з пероральним розчином становить приблизно 34%. Таким чином, розрахункова абсолютна біодоступність таблетованої форми препарату становить 14%. Максимальна концентрація в сироватці крові (Сmax) досягається через 3–4 години після прийому таблетованої форми препарату. При збільшенні дози препарату в рекомендованих межах концентрація кандесартану підвищується лінійно. Фармакокінетичні параметри кандесартану не залежать від статі пацієнта. Прийом їжі не чинить значного впливу на площу під кривою «концентрація-час» (AUC), тобто одночасний прийом їжі суттєво не впливає на біодоступність препарату. Кандесартан активно зв'язується з білками плазми крові (>99%). Об'єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Метаболізм і виведення

Кандесартан, в основному, виводиться з організму нирками і з жовчю в незміненому вигляді і лише в незначній мірі метаболізується в печінці. Період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Кумуляція в організмі не спостерігається.

Загальний кліренс кандесартану становить близько 0,37 мл/хв/кг, при цьому нирковий кліренс — близько 0,19 мл/хв/кг. Ниркова екскреція кандесартану здійснюється шляхом клубочкової фільтрації і активної канальцевої секреції. При прийомі всередину радіоактивно-міченого кандесартану цилексетилу близько 26% від введеної кількості виводиться нирками у вигляді кандесартану і 7% у вигляді неактивного метаболіту, тоді як у калі виявляється 56% від введеної кількості у вигляді кандесартану і 10% у вигляді неактивного метаболіту.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів похилого віку (старше 65 років) Сmax і AUC кандесартану збільшуються на 50% і 80%, відповідно, порівняно з молодими пацієнтами. Однак гіпотензивний ефект і частота виникнення побічних ефектів при застосуванні препарату кандесартан не залежать від віку пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з легким і помірним порушенням функції нирок Сmax і AUC кандесартану збільшувалися на 50% і 70% відповідно, тоді як період напіввиведення препарату не змінюється порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з важким порушенням функції нирок Сmax і AUC кандесартану збільшувалися на 50% і 110% відповідно, а період напіввиведення препарату збільшувався в 2 рази.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були виявлені такі ж фармакокінетичні параметри кандесартану, як у пацієнтів з важким порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки відзначалося підвищення середнього значення AUC кандесартану приблизно на 20% в одному дослідженні і на 80% — в іншому. Досвід застосування кандесартану у пацієнтів з важким порушенням функції печінки відсутній.

Для дорослих:

Для дітей:

- Артеріальна гіпертензія.

- Хронічна серцева недостатність і порушення систолічної функції лівого шлуночка (зниження ФВЛШ < 40%) як додаткова терапія до інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або при непереносимості інгібіторів АПФ

- Підвищена чутливість до кандесартану або інших компонентів препарату.

- Вагітність і період грудного вигодовування

- Важкі порушення функції печінки і/або холестаз.

- Непереносимість лактози, дефіцит лактази і синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції. Застосування кандесартану цилексетилу в комбінації з препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірними або важкими порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації менше 60 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла).

- Одночасне застосування з інгібіторами АПФ у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

- Вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).

З обережністю:
- Порушення функції нирок важкого ступеня (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);
- двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної нирки;
- гемодинамічно значущий стеноз аортального і/або мітрального клапанів;
- стани після пересадки нирки в анамнезі;
- гемодіаліз;
- цереброваскулярні порушення ішемічного генезу і ішемічна хвороба серця (ІХС);
- гіперкаліємія;
- у пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові;
- первинний гіперальдостеронізм (відсутня достатня кількість даних по клінічним дослідженням);
- гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія.

При застосуванні кандесартану у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і порушенням функції нирок важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) рекомендується періодично контролювати вміст калію і концентрацію креатиніну в сироватці крові. Пацієнтам з КК менше 15 мл/хв слід обережно підбирати дозу під ретельним контролем АТ.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю необхідно періодично контролювати функцію нирок, особливо у пацієнтів у віці 75 років і старше, а також у пацієнтів з порушенням функції нирок.

При підвищенні дози кандесартану рекомендується контролювати вміст калію і концентрацію креатиніну.

При спільному застосуванні кандесартану з інгібіторами АПФ при хронічній серцевій недостатності може збільшуватися ризик розвитку побічних ефектів, особливо порушення функції нирок і гіперкаліємії. У цих випадках необхідно ретельне спостереження за пацієнтом і контроль лабораторних показників.

Під час гемодіалізу АТ може особливо чутливо реагувати на блокування AT1- рецепторів внаслідок зниження об'єму плазми крові і активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. У зв'язку з цим пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, необхідно обережно титрувати дозу кандесартану під ретельним контролем АТ.

У пацієнтів з двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки препарати, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, зокрема інгібітори АПФ, можуть викликати підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові. Подібні ефекти можна очікувати при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II.

У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю на тлі терапії кандесартаном може розвинутися артеріальна гіпотензія. На початку терапії слід дотримуватися особливої обережності і при необхідності проводити корекцію гіповолемії.

У пацієнтів, які отримують антагоністи рецепторів ангіотензину II, під час проведення загальної анестезії і при хірургічних втручаннях може розвинутися артеріальна гіпотензія внаслідок блокади ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Дуже рідко можуть відзначатися випадки важкої артеріальної гіпотензії, що вимагає в/в введення плазмозамінних розчинів і/або вазопресорів.

Пацієнти, у яких судинний тонус і функція нирок переважно залежать від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад, пацієнти з важкою хронічною серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), особливо чутливі до препаратів, що діють на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Призначення подібних засобів супроводжується у цих пацієнтів різкою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією і рідше - гострою нирковою недостатністю. Можливість розвитку перелічених ефектів не може бути виключена і при використанні антагоністів рецепторів ангіотензину II. Різке зниження АТ у пацієнтів з ІХС або цереброваскулярними захворюваннями атеросклеротичного генезу, при застосуванні будь-яких гіпотензивних засобів, може призводити до розвитку інфаркту міокарда або інсульту.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

У період лікування кандесартаном пацієнтам слід дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і заняттях іншою діяльністю, що вимагає високої концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій, оскільки кандесартан може викликати запаморочення і слабкість.

Інфекційні захворювання: часто - респіраторні інфекції.

З боку системи кровотворення: дуже рідко - лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз.

З боку обміну речовин: рідко - гіперкаліємія, гіпонатріємія.

З боку нервової системи: нечасто - запаморочення/вертиго, головний біль.

З боку серцево-судинної системи: часто - виражене зниження АТ.

З боку травної системи: дуже рідко - нудота.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: дуже рідко - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, гепатит.

З боку дихальної системи: дуже рідко - кашель.

З боку шкіри і підшкірних тканин: шкірний свербіж.

Алергічні реакції: дуже рідко - ангіоневротичний набряк, шкірний висип, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто - біль у спині; дуже рідко - артралгія, міалгія.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко - порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність у схильних пацієнтів.

З боку лабораторних показників: можливо - невелике зниження гемоглобіну, підвищення концентрації креатиніну і сечовини, підвищення вмісту калію і зменшення вмісту натрію.

Загальні реакції: часто - слабкість.

Симптоми
Аналіз фармакологічних властивостей препарату дозволяє припустити, що основним проявом передозування може бути клінічно виражене зниження артеріального тиску і запаморочення. Були описані окремі випадки передозування препарату (до 672 мг кандесартану цилексетилу), що закінчилися одужанням пацієнтів без важких наслідків.

Лікування
При розвитку клінічно вираженої артеріальної гіпотензії необхідно проводити симптоматичне лікування і контролювати стан пацієнта. Укласти пацієнта, підняти ножний кінець ліжка. При необхідності слід збільшити об'єм циркулюючої плазми крові, наприклад, шляхом внутрішньовенного введення 0,9% розчину натрію хлориду. У разі необхідності можуть бути призначені симпатоміметичні препарати.

Кандесартан не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Протипоказано одночасне застосування кандесартану з аліскіреном і аліскіренвмісними препаратами у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірною або важкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації менше 60 мл/хв/1,73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів.

Є дані, що спільне застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів ангіотензину II може призводити до посилення побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і порушення функції нирок, зокрема у пацієнтів з діабетичною нефропатією. Тому одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II з інгібіторами АПФ протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів.

Одночасне застосування кандесартану з іншими гіпотензивними засобами потенціює антигіпертензивний ефект.

При одночасному застосуванні з препаратами калію, калійзберігаючими діуретиками, БАД до їжі, що містять калій, або калієвими замінниками солі можливий розвиток гіперкаліємії.

Кандесартан підвищує концентрацію літію в сироватці крові і збільшує ризик розвитку токсичних реакцій.

При спільному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II і НПЗП, в т.ч. селективних інгібіторів циклооксигенази-2, ацетилсаліцилової кислоти (більше 3 г на добу) може відзначатися зниження антигіпертензивного ефекту.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II і НПЗП може збільшувати ризик порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність, підвищення концентрації калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів, особливо у пацієнтів похилого віку і у пацієнтів зі зниженим ОЦК. Пацієнтам необхідно компенсувати втрату рідини і ретельно контролювати функцію нирок після початку комбінованої терапії і періодично на тлі такої терапії.

Лікарські засоби, що впливають на РААС, можуть підвищувати концентрацію сечовини і креатиніну в крові у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркової артерії або артерії єдиної нирки. Одночасний прийом діуретиків і інших гіпотензивних засобів підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

Таблетки, 8 мг, 16 мг і 32 мг.
По 7, 10 або 14 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої лакованої.
По 28 таблеток у банки полімерні з поліетилентерефталату з кришками з поліетилену для упаковки лікарських засобів.
По 2, 4 або 8 контурних чарункових упаковок № 7, або по 3 або 6 контурних чарункових упаковок № 10, або по 1, 2 або 4 контурних чарункових упаковки № 14, або по 1 банці полімерній разом з інструкцією по медичному застосуванню поміщають у пачку з картону.