Кевзара

Імунодепресивне.

Механізм дії

Сарилумаб - людське моноклональне антитіло (підтип IgG1) до рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6). Сарилумаб специфічно зв'язується як з розчинними, так і з мембранними рецепторами ІЛ-6 (IL-6Rα) і пригнічує ІЛ-6-опосередковану передачу сигналу з залученням убіквітарного сигнального білка глікопротеїну 130 (gp130) і STAT-3 білків (трансдуктори сигналів і активатори транскрипції-3).

У функціональних дослідженнях на людських клітинах було показано, що сарилумаб здатний блокувати сигнальний шлях ІЛ-6, вимірюваний за ступенем пригнічення STAT-3 білків, тільки за наявності ІЛ-6.

ІЛ-6 - плейотропний цитокін, який стимулює різні клітинні відповіді, такі як проліферація, диференціація, виживання та апоптоз клітин; активує вивільнення білків гострої фази запалення в гепатоцитах, включаючи C-реактивний білок (СРБ) і сироватковий амілоїд А. Підвищений рівень ІЛ-6, виявлений у синовіальній рідині у пацієнтів з ревматоїдним артритом, відіграє важливу роль як у розвитку патологічного запалення, так і в розвитку деструкції суглобів, які є відмінними ознаками ревматоїдного артриту. ІЛ-6 бере участь у різних фізіологічних процесах, таких як міграція та активація Т- і В-лімфоцитів, моноцитів і остеокластів, що призводить до розвитку системного запалення, запалення синовіальної оболонки суглобів і розвитку кісткових ерозій у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Дія сарилумабу призводить до зменшення запалення і супроводжується змінами лабораторних показників, такими як зниження абсолютної кількості нейтрофілів (АЧН) і підвищення концентрації ліпідів.

Фармакодинамічні ефекти

Після п/ш введення сарилумабу в разових дозах 150 мг і 200 мг у пацієнтів з ревматоїдним артритом спостерігалося швидке зниження рівня СРБ. Рівень СРБ знижувався до нормальних значень вже через 4 дні після початку лікування. У пацієнтів з ревматоїдним артритом після введення разової дози сарилумабу АЧН знижувалося до мінімального значення протягом 3-4 днів, а потім відновлювалося до вихідного рівня. Лікування сарилумабом призводило до зниження рівня фібриногену і сироваткового амілоїду А, а також до підвищення рівнів гемоглобіну і альбуміну сироватки крові.

Клінічна ефективність і безпека

Ефективність і безпека препарату Кевзара були оцінені в трьох рандомізованих подвійних сліпих контрольованих багатоцентрових дослідженнях.

Плацебо-контрольовані дослідження

У дослідженні MOBILITY брали участь 1197 пацієнтів з ревматоїдним артритом з недостатнім клінічним відповіддю на терапію метотрексатом. Пацієнти отримували препарат Кевзара в дозах 200 мг, 150 мг або плацебо кожні 2 тижні одночасно з метотрексатом. У дослідженні TARGET брали участь 546 пацієнтів з ревматоїдним артритом з недостатнім клінічним відповіддю на терапію одним або кількома антагоністами ФНОα або у разі їх непереносимості. Пацієнти отримували препарат Кевзара® в дозах 200 мг або 150 мг або плацебо в поєднанні з традиційними хворобо-модифікуючими антиревматичними препаратами [тБМАРП] кожні 2 тижні.

Клінічна відповідь

На 24-му тижні терапії в обох дослідженнях у пацієнтів, які отримували препарат Кевзара® в дозі 200 мг або 150 мг в поєднанні з тБМАРП 1 раз кожні 2 тижні частота відповіді ACR20, ACR50 і ACR70 була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. В відкритій продовженій фазі дослідження ці результати зберігалися протягом 3 років терапії.

У дослідженні MOBILITY до 52-го тижня більшість пацієнтів, які отримували препарат Кевзара в дозі 200 мг або 150 мг 1 раз кожні 2 тижні в поєднанні з метотрексатом, досягли ремісії, визначеної за DAS28-CPB < 2.6 (Індекс активності хвороби за 28 суглобами - C-реактивний білок), у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували плацебо в поєднанні з метотрексатом.

У дослідженнях MOBILITY і TARGET в групі активного лікування більш висока частота відповіді за критеріями ACR20 у порівнянні з групою плацебо спостерігалася вже через 2 тижні; результати зберігалися протягом усього дослідження.

Результати дослідження MOBILITY через 52 тижні терапії були схожі з результатами дослідження TARGET через 24 тижні.

Рентгенологічна відповідь

У дослідженні MOBILITY ефективність обох доз препарату Кевзара в поєднанні з метотрексатом перевершувала ефективність комбінації плацебо і метотрексату щодо структурних пошкоджень суглобів, оцінюваних за зміною модифікованого рахунку Шарпа/ван дер Хейде у порівнянні з вихідним рівнем через 24 і через 52 тижні.

Через 52 тижні терапії препаратом Кевзара в дозі 200 мг і в дозі 150 мг в поєднанні з метотрексатом було відзначено зменшення прогресування структурних пошкоджень на 91% і 68% відповідно, у порівнянні з комбінацією плацебо і метотрексату.

Зміни функціонального статусу

У дослідженнях MOBILITY і TARGET до 16-го і 12-го тижня тижня терапії відповідно було продемонстровано більш виражене поліпшення функціонального статусу за HAQ-DI в групах препарату Кевзара у порівнянні з плацебо, яке зберігалося до 52 тижня в дослідженні MOBILITY.

Дослідження з використанням активного препарату в якості контролю

Дослідження MONARCH - 24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе, подвійне масковане дослідження, в якому порівнювали монотерапію препаратом Кевзара в дозі 200 мг з монотерапією адалімумабом в дозі 40 мг.

Препарат Кевзара в дозі 200 мг перевершував адалімумаб в дозі 40 мг щодо зниження активності захворювання і поліпшення функціонального статусу.

Фармакокінетика сарилумабу досліджувалася у 2186 пацієнтів з ревматоїдним артритом, з яких 751 пацієнт отримував препарат Кевзара в дозі 150 мг і 891 пацієнт - в дозі 200 мг п/ш 1 раз кожні 2 тижні протягом до 52 тижнів. Медіана максимальної концентрації досягалася через 2-4 дні після введення препарату.

Всасування

У рівноважному стані концентрація сарилумабу в інтервалах між введеннями, яка вимірювалася за допомогою AUC, збільшувалася в 2 рази при підвищенні дози з 150 мг до 200 мг при введенні 1 раз кожні 2 тижні. Рівноважний стан досягався через 12-16 тижнів з 2-3-кратним накопиченням у порівнянні з концентрацією після введення разової дози. При введенні в дозі 150 мг 1 раз кожні 2 тижні розрахункові середні значення (±стандартне відхилення) в рівноважному стані AUC, Cmin і Сmax сарилумабу склали 210±115 мг×день/л, 6.95±7.6 мг/л і 20.4±8.27 мг/л відповідно.

При введенні в дозі 200 мг 1 раз кожні 2 тижні розрахункові середні значення (±стандартне відхилення) в рівноважному стані AUC, Cmin і Сmax сарилумабу склали 396±194 мг×день/л, 16.7±13.5 мг/л і 35.4±13.9 мг/л відповідно.

Розподіл

У пацієнтів з ревматоїдним артритом уявний Vd в рівноважному стані склав 8.3 л.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом спостерігалося більше ніж дозозалежне збільшення фармакокінетичної експозиції. У рівноважному стані концентрація в перервах між введеннями препарату вимірювалася AUC, яка збільшувалася приблизно в 2 рази з підвищенням дози в 1.33 рази від 150 до 200 мг при введенні препарату 1 раз кожні 2 тижні.

Метаболізм

Метаболізм сарилумабу не вивчений. Передбачається, що сарилумаб, як і інші моноклональні антитіла, розпадається на невеликі пептиди і амінокислоти через катаболізм таким же чином, як і ендогенний імуноглобулін (IgG).

Симвастатин є субстратом ізоферменту CYP3A4 і транспортного білка ОАТР1В1. У 17 пацієнтів з ревматоїдним артритом через тиждень після разового п/ш введення сарилумабу в дозі 200 мг експозиція симвастатину і симвастатинової кислоти зменшилася на 45% і 36 відповідно.

Виведення

Виведення сарилумабу відбувається одночасно двома шляхами: лінійним і нелінійним. При високих концентраціях виведення здійснюється переважно за допомогою лінійного ненасичуваного протеолітичного шляху, в той час як при більш низьких концентраціях переважає нелінійне, насичуване, опосередковане мішенями, виведення. Ці паралельні шляхи визначають початковий Т1/2 від 8 до 10 днів і термінальний Т1/2, залежний від концентрації, від 2 до 4 днів.

Після досягнення рівноважного стану при введенні останньої дози сарилумабу 150 мг і 200 мг медіана часу до невизначуваних концентрацій, складає 30 і 49 днів відповідно. Моноклональні антитіла не виводяться нирками і печінкою.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Популяційний аналіз фармакокінетики у дорослих пацієнтів з ревматоїдним артритом (вік від 18 до 88 років; 14% пацієнтів у віці старше 65 років) показав, що вік, стать і етнічна приналежність не впливають значно на фармакокінетику сарилумабу. У пацієнтів з масою тіла більше 100 кг застосування сарилумабу в обох дозах (150 мг і 200 мг) продемонструвало ефективність; однак пацієнти з масою тіла більше 100 кг отримали більшу терапевтичну користь при застосуванні дози 200 мг.

Яких-небудь офіційних досліджень впливу ниркової недостатності на фармакокінетику сарилумабу не проводилося. Ниркова недостатність легкої і середньої тяжкості не впливає на фармакокінетику сарилумабу. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкої і середньої тяжкості корекція дози не потрібна. Застосування сарилумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступені не вивчалося.

Яких-небудь офіційних досліджень впливу печінкової недостатності на фармакокінетику сарилумабу не проводилося.

Для дорослих:

Для дітей:

Препарат Кевзара в комбінації з метотрексатом показаний для лікування ревматоїдного артриту помірної або високої ступені активності у дорослих пацієнтів при недостатній відповіді на терапію одним або кількома хворобо-модифікуючими антиревматичними препаратами (БМАРП) або при їх непереносимості.

Препарат Кевзара може призначатися в монотерапії при непереносимості метотрексату або при недоцільності терапії метотрексатом.

- Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого допоміжного компонента препарату.
- Активні серйозні інфекційні захворювання.
- Діти у віці до 18 років у зв'язку з невстановленими ефективністю і безпекою у дітей з ревматоїдним артритом.

З обережністю:- У пацієнтів з хронічною або рецидивуючою інфекцією; серйозними або опортуністичними інфекціями в анамнезі; з супутніми захворюваннями, що передбачають розвиток інфекцій; після контакту з хворими на туберкульоз; які проживали або відвідували регіони, ендемічні по туберкульозу або мікозам.

- У пацієнтів з ВІЛ-інфекцією;
- У пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку перфорації шлунково-кишкового тракту 
- У пацієнтів похилого віку

Серйозні інфекції

У період лікування препаратом Кевзара слід ретельно контролювати пацієнтів на предмет розвитку симптомів і ознак інфекцій. Оскільки серед пацієнтів похилого віку частота розвитку інфекцій вища, слід з обережністю проводити лікування даної категорії пацієнтів.

Препарат Кевзара не слід застосовувати у пацієнтів з активним перебігом інфекційного захворювання, включаючи локалізовані інфекції. Необхідно оцінити співвідношення користі і ризику перед початком застосування препарату Кевзара у пацієнтів:
- з хронічною або рецидивуючою інфекцією;
- з серйозними або опортуністичними інфекціями в анамнезі;
- з ВІЛ-інфекцією;
- з супутніми захворюваннями, що передбачають розвиток інфекцій;
- після контакту з хворими на туберкульоз;
- які проживали або відвідували регіони, ендемічні по туберкульозу або мікозам.

Слід перервати лікування препаратом Кевзара, якщо у пацієнта відзначається розвиток серйозної або опортуністичної інфекції.

Пацієнту, у якого в період лікування препаратом Кевзара розвинулася інфекція, слід негайно провести повне діагностичне обстеження, передбачене для осіб з ослабленим імунітетом; потім йому необхідно призначити адекватну антибактеріальну терапію з подальшим ретельним спостереженням.

У пацієнтів, які отримували імунодепресивні препарати для лікування ревматоїдного артриту, включаючи препарат Кевзара, були зареєстровані серйозні інфекції, іноді з летальним результатом, викликані бактеріальними, мікобактеріальними, інвазивними грибковими, вірусними та іншими опортуністичними патогенами. Найбільш часто спостерігалися серйозні інфекції при застосуванні препарату Кевзара були пневмонія і целюліт (запалення підшкірної жирової клітковини). З опортуністичних інфекцій при застосуванні препарату Кевзара були зареєстровані туберкульоз, кандидоз і пневмоцистоз. У поодиноких випадках спостерігалися дисеміновані, а не локалізовані інфекції у пацієнтів, які часто отримують супутню терапію імунодепресивними препаратами, такими як метотрексат або ГКС, що в поєднанні з ревматоїдним артритом, може передбачати розвиток інфекції.

Туберкульоз

До початку лікування препаратом Кевзара у пацієнтів необхідно оцінити наявність факторів ризику туберкульозу і провести обстеження на латентну інфекцію. Пацієнтам з латентним або активним туберкульозом слід до початку лікування препаратом Кевзара провести стандартну протитуберкульозну терапію. У пацієнтів з латентним або активним туберкульозом в анамнезі, у яких неможливо підтвердити, проводився чи необхідний курс терапії, і у пацієнтів з негативним результатом аналізу на латентний туберкульоз, але які мають фактори ризику розвитку туберкульозної інфекції, слід розглянути можливість проведення протитуберкульозної терапії до початку лікування препаратом Кевзара. При вирішенні питання про проведення протитуберкульозної терапії доцільно проконсультуватися з фтизіатром.

Слід ретельно контролювати пацієнтів на предмет розвитку ознак і симптомів туберкульозу, включаючи пацієнтів, чий результат обстеження на латентний туберкульоз до початку терапії був негативним.

Реактивація вірусної інфекції

При застосуванні імунодепресивних біологічних препаратів повідомлялося про реактивацію вірусних інфекцій. У клінічних дослідженнях препарату Кевзара відзначалися випадки оперізуючого герпесу. У клінічних дослідженнях випадки реактивації вірусу гепатиту В зареєстровані не були, однак з досліджень були виключені пацієнти, які мають ризик реактивації інфекції.

Лабораторні показники

Кількість нейтрофілів. При лікуванні препаратом Кевзара відзначалася більш висока частота зниження АЧН. Зниження АЧН не супроводжувалося більш високою частотою розвитку інфекцій, включаючи серйозні інфекції. Не рекомендується починати лікування препаратом Кевзара у пацієнтів з АЧН <2×109/л. У пацієнтів зі зниженням АЧН <0.5×109/л лікування препаратом Кевзара слід відмінити. Слід контролювати кількість нейтрофілів через 4-8 тижнів після початку терапії препаратом Кевзара і далі - в залежності від клінічних показань. При зміні дози препарату Кевзара слід орієнтуватися на показники, отримані в кінці інтервалу між введеннями препарату.

Кількість тромбоцитів. У клінічних дослідженнях при лікуванні препаратом Кевзара відзначалося зниження кількості тромбоцитів. Зниження кількості тромбоцитів не супроводжувалося розвитком кровотечі. Не рекомендується починати лікування препаратом Кевзара у пацієнтів з кількістю тромбоцитів <150×103/мкл. При зниженні кількості тромбоцитів <50×103/мкл терапію препаратом Кевзара® слід відмінити. Слід контролювати кількість тромбоцитів через 4-8 тижнів після початку терапії і далі - в залежності від клінічних показань. 

Ферменти печінки. При лікуванні препаратом Кевзара відзначалася більш висока частота підвищення активності печінкових ферментів, що в клінічних дослідженнях носило транзиторний характер і не призводило до появи яких-небудь клінічно виражених симптомів пошкодження печінки. Збільшення частоти і вираженості підвищення активності печінкових ферментів спостерігалося при застосуванні препарату Кевзара в комбінації з потенційно гепатотоксичними препаратами (наприклад, метотрексатом). Не рекомендується починати лікування препаратом Кевзара у пацієнтів з підвищенням активності печінкових трансаміназ АЛТ або ACT >1.5×ВГН. При підвищенні активності АЛТ >5×ВГН терапію препаратом Кевзара® слід відмінити. Слід контролювати активність АЛТ і ACT через 4-8 тижнів після початку терапії і далі - кожні 3 місяці. У разі клінічної необхідності слід розглянути можливість дослідження інших показників функції печінки, таких як білірубін.

Зміна показників ліпідного обміну. У пацієнтів з хронічними запальними захворюваннями концентрації ліпідів у крові можуть бути знижені. Лікування препаратом Кевзара супроводжувалося підвищенням концентрацій ліпідів, таких як холестерин-ЛПНП, холестерин-ЛПВП і/або тригліцериди. Необхідно контролювати показники ліпідного обміну приблизно через 4-8 тижнів після початку терапії препаратом Кевзара, потім - приблизно через кожні 6 місяців. Лікування пацієнтів здійснюється згідно з клінічними керівництвами по веденню пацієнтів з гіперліпідемією.

Перфорація ЖКТ

У клінічних дослідженнях було зареєстровано таке небажане явище, як перфорація ЖКТ, яка, перш за все, є ускладненням дивертикуліту. Слід з обережністю застосовувати препарат Кевзара у пацієнтів, які мають в анамнезі вказівки на виразки ЖКТ або дивертикуліт. Необхідно негайно звертати увагу на появу у пацієнтів нових абдомінальних симптомів, таких як стійкий біль і підвищення температури.

Злоякісні новоутворення

Лікування імунодепресивними препаратами може призводити до збільшення ризику розвитку злоякісних новоутворень. Вплив терапії препаратом Кевзара на розвиток злоякісних новоутворень невідомий, але в клінічних дослідженнях були зареєстровані випадки злоякісних новоутворень.

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про розвиток реакцій гіперчутливості, пов'язаних з прийомом препарату Кевзара. Найбільш частими реакціями гіперчутливості були висип у місці введення препарату, шкірний висип і кропив'янка. Пацієнта слід інформувати про негайне звернення до лікаря у разі появи будь-яких реакцій гіперчутливості. При розвитку анафілактичних реакцій або реакцій гіперчутливості введення препарату Кевзара слід припинити негайно. Препарат Кевзара не призначають пацієнтам з відомою гіперчутливістю до сарилумабу.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з активними захворюваннями печінки або порушеннями функції печінки лікування препаратом Кевзара не рекомендується.

Вакцинація

Слід уникати одночасного застосування живих, а також живих аттенуйованих вакцин під час лікування препаратом Кевзара, оскільки клінічна безпека даної взаємодії не встановлена. Відсутні дані про вторинну передачу збудників захворювань від осіб, вакцинованих живими вакцинами, пацієнтам, які отримують препарат Кевзара. Перед початком лікування препаратом Кевзара рекомендується, щоб усі пацієнти були вакциновані відповідно до чинних рекомендацій по вакцинації. Інтервал між вакцинацією живими вакцинами і початком лікування препаратом Кевзара повинен відповідати чинним рекомендаціям по вакцинації щодо одночасного застосування імунодепресивних препаратів.

Кардіоваскулярний ризик

Пацієнти з ревматоїдним артритом мають підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань. Фактори ризику (наприклад, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія) необхідно враховувати в рамках проведення стандартної терапії.

Несумісність

В зв'язку з відсутністю досліджень на сумісність препарат Кевзара не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Використання в педіатрії

Не слід застосовувати препарат Кевзара у дітей і підлітків у віці до 18 років (на даний момент безпека і ефективність препарату не встановлені).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Препарат Кевзара не впливає або впливає незначно на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Найбільш частими небажаними реакціями, які спостерігалися в клінічних дослідженнях, були нейтропенія, підвищення активності АЛТ, еритема в місці ін'єкції, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів.

Найбільш частими серйозними небажаними реакціями були інфекції.

Безпека сарилумабу в поєднанні з БМАРП оцінювалася на підставі даних 7 клінічних досліджень, 2 з яких були плацебо-контрольованими, з включенням 2887 пацієнтів (вибірка для оцінки довгострокової безпеки). З них 2170 пацієнтів отримували сарилумаб не менше 24 тижнів, 1546 пацієнтів — не менше 48 тижнів, 1020 — не менше 96 тижнів і 624 — не менше 144 тижнів.

Частота небажаних реакцій, перерахованих нижче, визначалася наступним чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Існують обмежені дані по передозуванню препарату Кевзара.

Лікування: специфічного лікування при передозуванні препарату Кевзара не існує. У разі передозування слід ретельно контролювати стан пацієнта, проводити симптоматичну і підтримуючу терапію.

Застосування з іншими препаратами для лікування ревматоїдного артриту

Одночасне застосування з метотрексатом не впливало на експозицію сарилумабу. Не очікується також впливу сарилумабу на експозицію метотрексату при їх одночасному застосуванні, клінічні дані відсутні.

Одночасне застосування препарату Кевзара з інгібіторами янус-кінази (інгібіторами JAK) або іншими біологічними БМАРП, такими як антагоністи ФНО, антагоністи рецептора інтерлейкіну-1 (HJI-1R), анти-CD20 моноклональні антитіла, селективні ко-стимулюючі модулятори, не вивчалося. Слід уникати одночасного застосування препарату Кевзара з біологічними БМАРП.

Взаємодія з препаратами, які є субстратами цитохрому Р450

Різні дослідження in vitro і обмежена кількість досліджень in vivo на людині показали, що цитокіни і модулятори цитокінів можуть впливати на експресію і активність специфічних ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4) і, таким чином, мають можливість змінювати фармакокінетику одночасно прийнятих препаратів, які є субстратами для цих ізоферментів. Підвищення концентрації ІЛ-6 може знижувати активність цитохрому Р450 у пацієнтів з ревматоїдним артритом, і, отже, підвищувати у них концентрацію препаратів, які є субстратами цитохрому Р450, у порівнянні з пацієнтами без ревматоїдного артриту. Блокада сигнального шляху ІЛ-6 антагоністами рецепторів ІЛ-6Rα, такими як сарилумаб, може усунути інгібуючу дію ІЛ-6 і відновити активність цитохрому Р450, приводячи до зміни концентрації лікарських препаратів.

Зміна впливу ІЛ-6 на ізоферменти цитохрому Р450 під дією сарилумабу може бути клінічно значущим для субстратів цитохрому Р450 з вузьким терапевтичним діапазоном концентрацій, для яких доза коригується індивідуально. Після початку застосування або відміни препарату Кевзара пацієнтам, які отримують лікування лікарськими препаратами, які є субстратами цитохрому Р450, слід проводити моніторинг терапевтичного ефекту (наприклад, для варфарину) або концентрації лікарського препарату (наприклад, для теофіліну) і коригувати дозу лікарського препарату у міру необхідності.

Слід дотримуватися обережності при початку терапії препаратом Кевзара® у пацієнтів, які приймають препарати, які є субстратами ізоферменту 3А4 цитохрому Р450 (CYP3A4) (наприклад, пероральні контрацептиви або статини), оскільки сарилумаб може усунути інгібуючий ефект ІЛ-6 і відновлювати активність ізоферменту CYP3A4, приводячи до зниження експозиції і активності субстратів CYP3A4. Взаємодія сарилумабу з субстратами інших ізоферментів CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) не вивчалася.

Розчин для підшкірного введення, 131,6 мг/мл і 175 мг/мл.
По 1,14 мл в одноразовий шприц з прозорого скла (тип I), оснащений незнімною голкою з нержавіючої сталі, захищеною ковпачком з м'якого полімеру.
По 2 шприца з інструкцією по застосуванню в картонну пачку з заклеєними клапанами.
По 1 шприцу в шприц-ручку. По 2 шприц-ручки з інструкцією по застосуванню в картонну пачку з заклеєними клапанами.
На кожну картонну пачку нанесено антиконтрафактний стікер.