Летірам

Протисудомний, протиепілептичний.

Активна речовина – леветирацетам- похідне піролідону (S-оптичний ізомер α-етил-2-оксо-1-піролідину ацетаміду), що відрізняється від існуючих протиепілептичних препаратів за структурою.

Механізм дії леветирацетаму вивчений не повністю, але очевидно відрізняється від механізмів дії існуючих протиепілептичних засобів. Дані досліджень in vitro та in vivo, дозволяють припустити, що леветирацетам не впливає на основні клітинні характеристики та нормальну нейротрансмісію.

У дослідженнях in vitro було показано, що леветирацетам впливає на концентрацію іонів Ca2+ у нейронах, частково перешкоджаючи току Ca2+ через канали N-типу та пригнічуючи вивільнення Ca2+ з внутрішньонейрональних депо.

Крім того, леветирацетам частково відновлює ток через ГАМК- та гліцин-залежні канали, пригнічені дією цинку та β-карболінів.

Один з припущених механізмів дії базується на доведеному зв'язуванні сполуки з глікопротеїном синаптичних везикул SV2A, що знаходяться в сірій речовині головного та спинного мозку. Припускається, що цим пояснюється протисудомна дія, що виражається у запобіганні гіперсинхронізації нейрональної активності. Крім того, леветирацетам впливає на ГАМК- та гліцинові рецептори, модулюючи їх за допомогою різних ендогенних сполук. Леветирацетам не впливає на нормальну нейротрансмісію, але пригнічує епілептиформні нейрональні спалахи, індуковані агоністом ГАМК бікукуліном, а також збудження глутаматних рецепторів. Активність препарату доведена як щодо фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/ пароксизмальна реакція).

Після прийому внутрішньо леветирацетам швидко всмоктується. Пероральна біодоступність близька до 100%. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові (Cmax) досягається через 1,3 години після прийому. Стійка рівноважна концентрація  досягається через 2 дні терапії за схемою з кратністю прийому 2 рази на добу. Максимальна концентрація препарату в плазмі крові (Cmax) після одноразового прийому препарату в дозі 1000 мг зазвичай становить 31 мкг/мл, а після багаторазового прийому дози 1000 мг два рази на добу - 43 мкг/мл. Ступінь всмоктування не залежить від дози і не змінюється при прийомі їжі.

Дані про розподіл препарату в тканинах у людини відсутні.

Ступінь зв'язування леветирацетаму та його основного метаболіту з білками плазми крові менше 10%. Об'єм розподілу леветирацетаму становить приблизно від 0,5 до 0,7 л/кг – ці значення, близькі до сумарного об'єму води в організмі.

Леветирацетам не піддається інтенсивному метаболізму в організмі людини. Основний шлях метаболізму (24% дози) – ферментний гідроліз ацетамідної групи. Утворення основного, фармакологічно неактивного метаболіту (ucb L057) відбувається без участі цитохрому печінки Р450. Леветирацетам не впливає на ферментну активність гепатоцитів.

Були також ідентифіковані два вторинних метаболіти. Один утворюється в результаті гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % дози), а інший – в результаті відкриття піролідонового кільця (0,9 % від дози).

Інші неідентифіковані компоненти становлять лише 0,6% від дози.

Період напіввиведення з плазми крові у дорослих становить 7±1 година і не залежить від дози, способу застосування або режиму застосування. Середній системний кліренс становить 0,96 мл/хв/кг. 95 % препарату виводиться нирками (близько 93 % дози виводиться протягом 48 годин). Нирковий кліренс леветирацетаму та його метаболіту становить 0,6 і 4,2 мл/хв/кг відповідно. Це означає, що леветирацетам виводиться шляхом клубочкової фільтрації з подальшою канальцевою реабсорбцією, а у виведенні його основного метаболіту, крім клубочкової фільтрації, відіграє роль активна канальцева секреція.

На виведення препарату з фекаліями припадає лише 0,3 % від дози.

В цілому, протягом перших 48 годин з сечею виводиться 66 % від прийнятої дози у вигляді леветирацетаму і 24 % – у вигляді його основного метаболіту.

Відзначається кореляція між виведенням леветирацетаму та кліренсом креатиніну.

Пацієнти похилого віку

У людей похилого віку період напіввиведення зростає на 40% (до 10-11 годин), що пов'язано зі зниженням функції нирок у пацієнтів цієї групи.

Діти у віці від 4-х до 12 років

Період напіввиведення леветирацетаму у дітей з епілепсією (від 6 до 12 років) після перорального прийому разової дози 20 мг/кг становить близько 6 годин. Очевидний кліренс з поправкою на масу тіла був приблизно на 30% вищий, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією.

Після повторного прийому внутрішньо (від 20 до 60 мг/кг/день) у дітей з епілепсією (від 4 до 12 років) леветирацетам швидко всмоктується. Максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 0,5 – 1,0 години після прийому препарату. Спостерігалося лінійне і дозопропорційне збільшення максимальної концентрації в плазмі і площі під кривою «концентрація-час». Період напіввиведення становить приблизно 5 годин. Очевидний кліренс становив 1,1 мл/хв/кг.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

У пацієнтів з порушеннями функцій нирок кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює з кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам з помірною та тяжкою нирковою недостатністю рекомендується підбирати дозу відповідно до кліренсу креатиніну. У дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю на термінальній стадії період напіввиведення становить 25 годин у період між сеансами діалізу і 3,1 години під час діалізу. Протягом 4-годинного сеансу діалізу виводиться до 51% леветирацетаму.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

У пацієнтів зі слабкими або помірними порушеннями функції печінки значних змін кліренсу леветирацетаму не спостерігається. У більшості випадків при тяжких порушеннях функції печінки та супутній нирковій недостатності кліренс леветирацетаму знижується на 50%, в основному через погіршення ниркового кліренсу.

Для дорослих:

Монотерапія парціальних нападів з вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків з 16 років з вперше діагностованою епілепсією.

У складі додаткової терапії:

- парціальні напади з вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей старше 1 міс з епілепсією;

- міоклонічні судоми у дорослих і підлітків старше 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією;

- первинно-генералізовані судомні тоніко-клонічні напади у дорослих і підлітків старше 12 років з ідіопатичною генералізованою епілепсією.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або іншим похідним піролідону; дитячий вік до 1 міс (безпека та ефективність не встановлені).

Обмеження до застосування
Похилий вік (старше 65 років); захворювання печінки в стадії декомпенсації; ниркова недостатність.

Якщо потрібно припинити прийом препарату, то відміну лікування рекомендується здійснювати поступово (зменшуючи разову дозу на 500 мг кожні 2-4 тижні). У дітей зниження дози не повинно перевищувати 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу кожні 2 тижні. Супутні протиепілептичні лікарські препарати (в період переведення пацієнтів на прийом леветирацетаму) бажано відміняти поступово.

Наявні дані про застосування препарату у дітей не свідчать про будь-який його негативний вплив на розвиток і статеву зрілість. Однак віддалені наслідки на здатність дітей до навчання, їх інтелектуальний розвиток, ріст, функції ендокринних залоз, статевий розвиток і фертильність залишаються невідомими.

Пацієнтам з захворюваннями нирок і декомпенсованими захворюваннями печінки рекомендується дослідження функції нирок перед початком лікування. При порушенні функції нирок може знадобитися корекція дози.

Ризик розвитку анорексії збільшується при одночасному застосуванні з топіраматом.

У зв'язку з наявними повідомленнями про випадки суїциду, суїцидальних намірів і спроб суїциду при лікуванні леветирацетамом слід попереджати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про появу будь-яких симптомів депресії або суїцидальних намірів.
Вплив на здатність керувати трансп. засобами і мех.:Вплив леветирацетаму на здатність до водіння автотранспорту і управління механізмами спеціально не вивчався. Тим не менш, в силу різної індивідуальної чутливості до препарату з боку ЦНС в період лікування необхідно утримуватися від водіння автотранспорту і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Представлений нижче профіль небажаних явищ заснований на аналізі результатів плацебо-контрольованих досліджень, а також досвіді постреєстраційного застосування леветирацетаму. Найбільш частими небажаними реакціями були назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму в цілому схожий для різних вікових груп дорослих і дітей і затверджених показань до застосування при епілепсії.

Небажані реакції перераховані нижче за системами і органами і частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Симптоми: сонливість, ажитація, агресія, пригнічення свідомості, пригнічення дихання, кома.

Лікування: після гострого передозування необхідно викликати блювання і промити шлунок з подальшим призначенням активованого вугілля. Специфічного антидоту для леветирацетаму немає. При необхідності проводиться симптоматичне лікування в умовах стаціонару з використанням гемодіалізу (ефективність діалізу для леветирацетаму становить 60%, для його основного метаболіту - 74%).

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин, примідон).

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіол, левоноргестрел). Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину і варфарину.

Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

При спільному прийомі з топіраматом вища ймовірність розвитку анорексії.

Так само як у дорослих, відсутні дані про клінічно значущі лікарські взаємодії у дітей, які отримували леветирацетам у дозі до 60 мг/кг/добу.

Повнота всмоктування леветирацетаму при прийомі внутрішньо не змінюється під впливом їжі, при цьому швидкість всмоктування дещо знижується.

Даних по взаємодії леветирацетаму з алкоголем немає.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг.
По 10 таблеток у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ//алюмінієвої фольги або з ПВХ/ ПВДХ//алюмінієвої фольги.
3 або 6 блістерів разом з інструкцією по застосуванню в картонній пачці.