Левотироксин натрію

Відновлює дефіцит гормонів щитовидної залози.

Левотироксин натрію — синтетична форма гормону тироксину (Т4), що виробляється щитовидною залозою. Левотироксин натрію є майже білим або блідо-коричнево-жовтим кристалічним порошком без запаху. Він дуже слабо розчиняється у воді, розчинний у 250 ч. етанолу (96%), практично нерозчинний у хлороформі та ефірі, розчинний у розчинах їдких лугів. Молекулярна маса становить 798,86.

Механізм дії
Процеси синтезу та секреції основних гормонів щитовидної залози, Т4 і трийодтироніну (Т3), у нормально функціонуючій щитовидній залозі регулюються складними механізмами зворотного зв'язку гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдної осі. Щитовидна залоза стимулюється під дією ТТГ, який виробляється в передній долі гіпофіза. Секреція ТТГ, у свою чергу, контролюється тиреотропін-рилізинг-гормоном (ТРГ), що виробляється в гіпоталамусі, вивільнення якого регулюється циркулюючими гормонами щитовидної залози і, можливо, іншими механізмами. Гормони щитовидної залози, циркулюючі в крові, діють як інгібітори зворотного зв'язку секреції, як ТТГ, так і ТРГ. Таким чином, при підвищенні сироваткових концентрацій Т3 і Т4 секреція ТТГ і ТРГ знижується. І навпаки, при зниженні концентрації тиреоїдних гормонів у сироватці крові секреція ТТГ і ТРГ збільшується. Введення екзогенних гормонів щитовидної залози еутиреоїдним індивідуумам призводить до пригнічення секреції ендогенних гормонів щитовидної залози.
Механізми, за допомогою яких гормони щитовидної залози здійснюють свою фізіологічну дію, до кінця не з'ясовані, але вважається, що їх основні ефекти проявляються через контроль транскрипції ДНК і синтезу білка. Т4 і Т3 транспортуються в клітини пасивними і активними механізмами. Т3 в цитоплазмі клітини і Т3, що генерується з Т4 всередині клітини, дифундують в ядро і зв'язуються з білковими рецепторами щитовидної залози, які, ймовірно, в основному асоційовані з ДНК.

Зв'язування гормонів з рецепторами призводить до активації або пригнічення транскрипції ДНК, тим самим до зміни кількості мРНК і утворюваних білків. Зміни концентрації білків впливають на метаболічні процеси в органах і тканинах. Гормони щитовидної залози збільшують споживання кисню більшістю тканин організму і збільшують базальну швидкість метаболізму і метаболізм вуглеводів, ліпідів і білків. Таким чином, вони мають глибокий вплив на кожну систему органів і мають особливе значення в розвитку ЦНС. Гормони щитовидної залози також, ймовірно, мають прямий вплив на тканини, підвищують скоротливу здатність міокарда і знижують системний судинний опір.

Абсорбція
Небагато клінічних досліджень оцінювали кінетику перорально введеного гормону щитовидної залози. У тварин найбільш активними ділянками всмоктування, ймовірно, є проксимальний і середній відділи кишечника. Левотироксин натрію не всмоктується зі шлунка і мало всмоктується з дванадцятипалої кишки. Ймовірно, у тварин не відбувається поглинання левотироксину натрію з дистального відділу товстої кишки. Ряд досліджень за участю людей підтвердили важливість інтактної тощої і клубової кишки для всмоктування левотироксину натрію і показали деяке всмоктування з дванадцятипалої кишки. Дослідження, що включали вивчення екскреції радіоактивно міченого левотироксину натрію з фекаліями і оцінку AUC, показали, що абсорбція коливається від 48 до 80% введеної дози. Ступінь всмоктування збільшується в стані натщесерце і зменшується при синдромах мальабсорбції. Абсорбція також може зменшуватися з віком. Ступінь всмоктування левотироксину натрію залежить від складу лікарської форми, а також від характеру вмісту кишечника, кишкової флори, включаючи білок плазми і розчинні дієтичні фактори, які зв'язують гормон щитовидної залози, роблячи його недоступним для дифузії. Зниження абсорбції може бути викликане введенням дитячої соєвої суміші, сульфату заліза, полістиролсульфонату натрію, гідроксиду алюмінію, сукральфату або секвестрантів жовчних кислот. Абсорбція левотироксину натрію після в/м введення характеризується варіабельністю. Відносна біодоступність таблеток левотироксину натрію порівняно з рівною номінальною дозою перорального розчину становить приблизно 93%.

Розподіл
Розподіл гормонів щитовидної залози в тканинах і рідинах людського організму до кінця не вивчено. Більше 99% циркулюючих гормонів зв'язується з білками сироватки крові, включаючи тироксинзв'язуючий глобулін, тироксинзв'язуючий преальбумін і альбумін. Левотироксин натрію більш сильно зв'язується з білками сироватки крові, ніж Т3. Метаболічно активний тільки незв'язаний гормон щитовидної залози. Більш висока спорідненість тироксинзв'язуючого глобуліну і тироксинзв'язуючого преальбуміну до левотироксину натрію частково пояснює його більш високий рівень у сироватці крові, більш повільний метаболічний кліренс і тривалий T1/2 з сироватки крові. Деякі ЛЗ і фізіологічні умови можуть змінювати зв'язування гормонів щитовидної залози з білками сироватки крові і/або концентрацію сироваткових білків, доступних для зв'язування гормонів щитовидної залози. Ці ефекти необхідно враховувати при інтерпретації результатів тестів функції щитовидної залози.

Метаболізм
Печінка є основним місцем деградації обох гормонів. Т4 і Т3 кон'югують з глюкуроновою і сірчаною кислотами і виводяться з жовчю. Відбувається ентерогепатична циркуляція гормонів щитовидної залози, оскільки глюкуроніди гідролізуються в кишечнику і вільні гормони реабсорбуються. Частина кон'югованих метаболітів досягає товстої кишки в незміненому вигляді, гідролізується там і виводиться у вигляді вільних сполук з калом. Близько 70% левотироксину натрію, що виділяється щодня, дейодується з отриманням рівних кількостей Т3 і зворотного трийодтироніну (рТ3). Подальше дейодування Т3 і рТ3 призводить до утворення ряду дийодтиронінів. Також був ідентифікований ряд інших незначних метаболітів левотироксину натрію. Хоча деякі з цих метаболітів мають біологічну активність, їх загальний внесок у терапевтичний ефект левотироксину натрію мінімальний.

Виведення
Гормони щитовидної залози в основному виводяться нирками. У людини приблизно від 30 до 55% дози левотироксину натрію виводиться з сечею і приблизно від 20 до 40% — з калом. Левотироксин натрію виводиться з організму повільно, T1/2 становить від 6 до 7 днів у здорової людини і може бути зменшений при гіпертиреозі або збільшений у пацієнтів з гіпотиреозом. T1/2 Т3 становить від 1 до 2 днів.

Канцерогенез і мутагенез
Хоча дослідження на тваринах для визначення мутагенного або канцерогенного потенціалу гормонів щитовидної залози не проводилися, синтетичний левотироксин натрію ідентичний вироблюваному щитовидною залозою людини. Повідомлення про зв'язок між тривалою терапією гормонами щитовидної залози і раком молочної залози не були підтверджені, і пацієнти, які отримують левотироксин натрію за встановленими показаннями, не повинні припиняти терапію.

Для дорослих:

Замісна або додаткова терапія гіпотиреозу будь-якої етіології (за винятком транзиторного гіпотиреозу у фазі відновлення підгострого тиреоїдиту) у пацієнтів будь-якого віку або статусу (включаючи вагітність):
- первинний гіпотиреоз, що виникає в результаті дисфункції щитовидної залози, первинної атрофії, часткової або повної відсутності щитовидної залози, або в результаті впливу хірургічного втручання, опромінення або ЛЗ, з наявністю зоба або без нього, включаючи субклінічний гіпотиреоз;
- вторинний (гіпофізарний) гіпотиреоз;
- третинний (гіпоталамічний) гіпотиреоз.

Супресія ТТГ гіпофіза при лікуванні або профілактиці різних типів еутиреоїдних зобів, включаючи вузлові утворення щитовидної залози, підгострий або хронічний лімфоцитарний тиреоїдит (хвороба Хашимото), багатовузловий зоб, а також у поєднанні з хірургічним лікуванням і терапією радіоактивним йодом при лікуванні тиреотропінзалежної добре диференційованої папілярної або фолікулярної карциноми щитовидної залози.

Підвищена чутливість до левотироксину натрію; нелікований тиреотоксикоз; гострий інфаркт міокарда, гострий міокардит; нелікована недостатність кори наднирників.

З обережністю: при захворюваннях серцево-судинної системи - ІХС (атеросклероз, стенокардія, інфаркт міокарда в анамнезі), артеріальній гіпертензії, аритмії; при цукровому діабеті, важкому тривалому гіпотиреозі, синдромі мальабсорбції (може знадобитися корекція дози).

З особливою обережністю застосовують у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (включаючи ІХС, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію). У таких випадках левотироксин натрію слід застосовувати в низькій початковій дозі, збільшуючи її повільно і з великими інтервалами.
При гіпотиреозі, обумовленому ураженням гіпофіза, необхідно з'ясувати, чи є одночасно недостатність кори наднирників. У цьому випадку замісну терапію ГКС слід починати до початку лікування гіпотиреозу тиреоїдними гормонами, щоб уникнути розвитку гострої наднирникової недостатності.
У пацієнтів похилого віку і при тривалому перебігу гіпотиреоїдизму лікування слід починати поступово.

З обережністю застосовувати при цукровому і нецукровому діабеті.
При проведенні диференційно-діагностичного тесту тиреоїдної супресії хворим з цукровим діабетом рекомендується збільшити дози протидіабетичних засобів.
В окремих випадках тиреоїдні гормони можуть викликати або погіршувати попередній міастенічний синдром.

Симптоми гіпертиреозу: можливі (при застосуванні у високих дозах, в т.ч. при занадто швидкому підвищенні дози на початку курсу лікування) тахікардія, пальпітація, аритмії, напади стенокардії, головний біль, нервозність, тремор, порушення сну, відчуття внутрішнього неспокою, м'язова слабкість і судоми, втрата маси тіла, діарея, порушення менструального циклу, блювання.

Симптоми: надмірні дози левотироксину натрію призводять до гіперметаболічного стану, не відрізняється від тиреотоксикозу ендогенного походження. Ознаки і симптоми тиреотоксикозу включають екзофтальмічний зоб, втрату ваги, підвищений апетит, відчуття серцебиття, нервозність, діарею, спазми в животі, пітливість, тахікардію, підвищення пульсу і АТ, серцеві аритмії, стенокардію, тремор, безсоння, непереносимість тепла, лихоманку, порушення менструального циклу, дратівливість, гіперактивність, головний біль, мідріаз, тахіпное, судоми. Крім того, може виникнути сплутаність свідомості і дезорієнтація. Повідомлялося про розвиток церебральної емболії, шоку, коми і випадків смерті. Симптоми не завжди очевидні або можуть з'явитися тільки через кілька днів після прийому левотироксину натрію.

Лікування: при появі ознак і симптомів передозування левотироксину натрію слід зменшити його дозу або тимчасово відмінити.
При лікуванні гострої масивної передозування левотироксину натрію слід негайно почати симптоматичну і підтримуючу терапію. Лікування спрямоване на зниження всмоктування в ЖКТ і протидію центральним і периферичним ефектам, головним чином тим, які пов'язані з підвищеною симпатичною активністю. Колестирамін і активоване вугілля використовуються для зниження абсорбції левотироксину натрію. Бета-адреноблокатори, особливо пропранолол, корисні для протидії багатьом ефектам підвищеної центральної і периферичної симпатичної активності, особливо коли немає протипоказань для його застосування. Необхідно забезпечити респіраторну підтримку за необхідності, а також контролювати застійну серцеву недостатність і аритмію, лихоманку, гіпоглікемію і втрату рідини за необхідності. Великі дози антитиреоїдних ЛЗ (наприклад, метимазол, карбімазол або пропілтіоурацил), за якими через 1–2 год слідують великі дози йоду, можуть пригнічувати синтез і вивільнення гормонів щитовидної залози. Серцеві глікозиди можуть призначатися при розвитку застійної серцевої недостатності. ГКС можуть бути призначені для інгібування перетворення Т4 в Т3. Плазмаферез, гемоперфузія і замісне переливання крові відносяться до резервних способів терапії для випадків, коли, незважаючи на традиційне лікування, відбувається подальше клінічне погіршення. Оскільки Т4 сильно зв'язаний з білками плазми крові, дуже мало левотироксину натрію видаляється при діалізі.

Левотироксин натрію потенціює дію непрямих антикоагулянтів (похідних кумарину), зменшує ефективність пероральних гіпоглікемічних засобів.
У пацієнтів з гіпотиреозом і супутнім цукровим діабетом на початку замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів можливо підвищення потреби в інсуліні або пероральних гіпоглікемічних засобах.
Саліцилати, дикумарин, фуросемід (250 мг), клофібрат можуть витісняти левотироксин із зв'язку з білками плазми.
Сукральфат, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію зменшують абсорбцію левотироксину з ЖКТ.
Колестирамін зменшує абсорбцію левотироксину натрію з ЖКТ.
При застосуванні ритонавіру можливо підвищення потреби в левотироксині.
При застосуванні сертраліну у пацієнтів з гіпотиреозом можливо зменшення ефектів левотироксину натрію.
При швидкому в/в введенні фенітоїну на фоні прийому левотироксину натрію можливо підвищення рівня вільного левотироксину в плазмі крові, при цьому можуть спостерігатися аритмії.
При одночасному застосуванні хлорохіну можливо підвищення метаболізму левотироксину, ймовірно, внаслідок індукції хлорохіном мікросомальних ферментів печінки. У пацієнтів, які отримують левотироксин натрію, при застосуванні прогуанілу або хлорохіну можливо збільшення концентрації ТТГ.
Застосування трициклічних антидепресантів з левотироксином натрію може призвести до посилення дії антидепресантів.
Левотироксин натрію знижує дію серцевих глікозидів. При одночасному застосуванні колестирамін, колестипол і гідроксид алюмінію зменшують плазмову концентрацію левотироксину натрію за рахунок гальмування всмоктування його в кишечнику.
При одночасному застосуванні з анаболічними стероїдами, аспарагіназою, тамоксифеном можливо фармакокінетичне взаємодія на рівні зв'язування з білком.
Соматотропін при одночасному застосуванні з левотироксином натрію може прискорити закриття епіфізарних зон росту.
Прийом фенобарбіталу, карбамазепіну і рифампіцину може збільшувати кліренс левотироксину натрію і вимагати підвищення дози.
Естрогени підвищують концентрацію зв'язаної з тиреоглобуліном фракції, що може призвести до зниження ефективності препарату.
Аміодарон, аміноглутетимід, пара-аміносаліцилова кислота (ПАСК), етіонамід, антитиреоїдні лікарські засоби, бета-адреноблокатори, хлоралгідрат, діазепам, леводопа, допамін, метоклопрамід, ловастатин, соматостатин впливають на синтез, секрецію, розподіл і метаболізм левотироксину натрію. Продукти, що містять сою, можуть знижувати всмоктування левотироксину натрію (може знадобитися корекція дози).

Таблетки 25 мкг, 50 мкг, 75 мкг, 88 мкг, 100 мкг, 112 мкг, 125 мкг, 137 мкг або 150 мкг.
По 25 табл. в блістері з ПВХ/фольги алюмінієвої або поліпропілену/фольги алюмінієвої;
по 2 або 4 блістери в картонній пачці.