Лінпарза
Lynparza
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Олапариб
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp.: Tab. "Lynparza" 0,1 № 56
D.S. Внутрішньо, по 2 таблетки. 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
D.S. Внутрішньо, по 2 таблетки. 2 рази на день, незалежно від прийому їжі
Фармакологічні властивості
Протипухлинний.
Фармакодинаміка
Фармакодинамічні властивості
Олапариб є потужним інгібітором ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімераз (PARP) PARP-1, PARP-2 і PARP-3 людини.
Було показано, що олапариб у монотерапії та в комбінації з традиційними хіміотерапевтичними препаратами інгібує ріст певних клітинних ліній пухлин in vitro та ріст пухлин in vivo.
Ферменти PARP потрібні для ефективної репарації однониткових розривів дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Для PARP-індукованої репарації необхідно, щоб після модифікації хроматину PARP самостійно видозмінилася і відділилася від ДНК для відкриття доступу ферментам базової ексцизійної репарації до місця розриву. Коли олапариб зв'язується з активним центром ферменту PARP, пов'язаного з ДНК, він запобігає від'єднанню PARP і фіксує її на ДНК, тим самим блокуючи репарацію. У діляться клітинах це призводить до зупинки реплікаційної вилки в місці знаходження комплексу PARP–ДНК і виникнення двониткових розривів ДНК. У нормальних клітинах репарація двониткових розривів ДНК здійснюється шляхом гомологічної рекомбінації. У пухлинних клітинах, в яких відсутні функціональні компоненти репарації шляхом гомологічної рекомбінації (за рахунок інактивації генів, прямо або опосередковано беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації, таких як BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 та інших), двониткові розриви ДНК не можуть бути точно і ефективно відновлені шляхом гомологічної рекомбінації. Замість цього репарація проводиться альтернативними шляхами, такими як негомологічне з'єднання кінців, пов'язаними з внесенням у ДНК великої кількості помилок, що збільшує геномну нестабільність. Після кількох циклів реплікацій геномна нестабільність може досягти неприйнятних рівнів і призвести до загибелі пухлинних клітин, які спочатку несуть велику мутаційну навантаження в порівнянні з нормальними клітинами. За відсутності шкідливих мутацій у ключових для репарації шляхом гомологічної рекомбінації генах цей шлях репарації ДНК може бути порушений за рахунок інших механізмів, хоча відхилення, що призводять до цього, і їх прояви не до кінця відомі. Відсутність повністю функціонального шляху репарації за допомогою гомологічної рекомбінації є одним з ключових факторів, що визначають чутливість до препаратів платини клітин раку яєчників та інших типів раку.
На in vivo моделях з дефіцитом BRCA олапариб, застосовуваний після терапії препаратом платини, призводив до затримки прогресування пухлини і збільшував загальну виживаність у порівнянні з терапією тільки препаратом платини, що корелювало з тривалістю підтримуючої терапії олапарибом.
Вплив на інтервал QT. Багаторазовий прийом олапарибу в дозі 300 мг 2 рази на добу не чинив клінічно значущого впливу на реполяризацію міокарда (виходячи з відсутності впливу на інтервал QT).
Олапариб є потужним інгібітором ферментів полі(АДФ-рибоза)-полімераз (PARP) PARP-1, PARP-2 і PARP-3 людини.
Було показано, що олапариб у монотерапії та в комбінації з традиційними хіміотерапевтичними препаратами інгібує ріст певних клітинних ліній пухлин in vitro та ріст пухлин in vivo.
Ферменти PARP потрібні для ефективної репарації однониткових розривів дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Для PARP-індукованої репарації необхідно, щоб після модифікації хроматину PARP самостійно видозмінилася і відділилася від ДНК для відкриття доступу ферментам базової ексцизійної репарації до місця розриву. Коли олапариб зв'язується з активним центром ферменту PARP, пов'язаного з ДНК, він запобігає від'єднанню PARP і фіксує її на ДНК, тим самим блокуючи репарацію. У діляться клітинах це призводить до зупинки реплікаційної вилки в місці знаходження комплексу PARP–ДНК і виникнення двониткових розривів ДНК. У нормальних клітинах репарація двониткових розривів ДНК здійснюється шляхом гомологічної рекомбінації. У пухлинних клітинах, в яких відсутні функціональні компоненти репарації шляхом гомологічної рекомбінації (за рахунок інактивації генів, прямо або опосередковано беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації, таких як BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 та інших), двониткові розриви ДНК не можуть бути точно і ефективно відновлені шляхом гомологічної рекомбінації. Замість цього репарація проводиться альтернативними шляхами, такими як негомологічне з'єднання кінців, пов'язаними з внесенням у ДНК великої кількості помилок, що збільшує геномну нестабільність. Після кількох циклів реплікацій геномна нестабільність може досягти неприйнятних рівнів і призвести до загибелі пухлинних клітин, які спочатку несуть велику мутаційну навантаження в порівнянні з нормальними клітинами. За відсутності шкідливих мутацій у ключових для репарації шляхом гомологічної рекомбінації генах цей шлях репарації ДНК може бути порушений за рахунок інших механізмів, хоча відхилення, що призводять до цього, і їх прояви не до кінця відомі. Відсутність повністю функціонального шляху репарації за допомогою гомологічної рекомбінації є одним з ключових факторів, що визначають чутливість до препаратів платини клітин раку яєчників та інших типів раку.
На in vivo моделях з дефіцитом BRCA олапариб, застосовуваний після терапії препаратом платини, призводив до затримки прогресування пухлини і збільшував загальну виживаність у порівнянні з терапією тільки препаратом платини, що корелювало з тривалістю підтримуючої терапії олапарибом.
Вплив на інтервал QT. Багаторазовий прийом олапарибу в дозі 300 мг 2 рази на добу не чинив клінічно значущого впливу на реполяризацію міокарда (виходячи з відсутності впливу на інтервал QT).
Фармакокінетика
Фармакокінетика олапарибу в таблетках при дозі 300 мг характеризується уявним плазмовим кліренсом приблизно 7 л/год, уявним об'ємом розподілу приблизно 158 л і періодом напіввиведення 15 годин. При багаторазовому прийомі спостерігався коефіцієнт накопичення AUC (площа під кривою залежності концентрації від часу) 1,8, а фармакокінетика, ймовірно, в невеликій мірі мала залежний від часу характер.
Абсорбція. Після прийому всередину у формі таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб швидко всмоктується, медіана часу досягнення максимальної плазмової концентрації (Cmax) становить 1,5 години.
Одночасний прийом препарату з їжею уповільнював швидкість всмоктування (час досягнення максимальної концентрації (tmax) збільшувався на 2,5 години, а максимальна концентрація (Cmax) знижувалася приблизно на 21%), але суттєво не впливав на ступінь абсорбції олапарибу (терапевтичний діапазон AUC: 1,08; 90% довірчий інтервал (ДІ): 1,01; 1,16). Тому препарат Лінпарза можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. В умовах in vitro зв'язування олапарибу з білками плазми становить приблизно 82% при його концентрації в плазмі 10 мкг/мл, яка приблизно відповідає Cmax. In vitro ступінь зв'язування олапарибу з білками плазми людини залежала від дози; зв'язана фракція становила приблизно 91% при 1 мкг/мл, зменшуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% при 40 мкг/мл. У розчинах очищених білків зв'язана з альбуміном фракція олапарибу становила приблизно 56% і не залежала від концентрації олапарибу. При використанні тієї ж тест-системи фракція, пов'язана з альфа-1-кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації олапарибу 10 мкг/мл з тенденцією до зменшення ступеня зв'язування при вищих концентраціях.
Метаболізм. In vitro було показано, що основними ферментами, які беруть участь у метаболізмі олапарибу, є ізоферменти цитохрому P450 CYP3A4/5.
Після прийому всередину 14C-олапарибу пацієнтами жіночої статі основна частина радіоактивності в плазмі крові була обумовлена незміненим олапарибом (70%), він також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 і 6% від прийнятої дози відповідно). Олапариб піддається в організмі великій кількості метаболічних перетворень, які найчастіше зачіпають піперазинове і фторбензильне кільця, в основному шляхом окислення з утворенням ряду похідних, які в подальшому піддаються глюкуронідній або сульфатній кон'югації. У плазмі, сечі та калі були виявлені до 20, 37 і 20 метаболітів відповідно, більшість з них становили менше 1% від прийнятого препарату. Основними циркулюючими в крові метаболітами були піперазин-3-ольний фрагмент з відкритим кільцем і два монооксигенованих метаболіти (кожен становив приблизно 10% радіоактивності), при цьому один з монооксигенованих метаболітів також був основним метаболітом, виявленим у сечі та калі (6 і 5% радіоактивності відповідно).
In vitro олапариб мінімально інгібував або не інгібував UGT2B7 або ізоферменти цитохрому CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, і не очікується, що він виявиться клінічно значущим, залежним від часу інгібітором якого-небудь з перерахованих ізоферментів цитохрому P450. Олапариб інгібував UGT1A1 in vitro, однак фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики вказує на те, що це явище не має клінічної значущості.
За результатами оцінки активності ферментів, олапариб не був індуктором ізоферментів CYP2C9 або CYP2C19. In vitro олапариб є субстратом і інгібітором ефлюксного переносника — глікопротеїну P (IC50 = 76 мкМ), однак цей факт, швидше за все, не має клінічного значення. Результати досліджень in vitro також показали, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2, є слабким інгібітором BCRP і не є інгібітором OATP1B3, OAT1 або MRP2.
Виведення. Після одноразового прийому 14C-олапарибу приблизно 86% загальної радіоактивності було виведено протягом 7 днів, приблизно 44% — нирками і 42% — через кишечник. Більша частина введеної дози була виведена у вигляді метаболітів.
Особливі групи пацієнтів
При популяційних фармакокінетичних аналізах вік, стать, маса тіла або расова приналежність (включаючи пацієнтів європеоїдної раси і пацієнтів японського походження) не чинили суттєвого впливу на фармакокінетику олапарибу.
Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) після одноразового прийому всередину 300 мг олапарибу AUC підвищувалася на 24%, а Cmax — на 15% у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня корекція дози препарату Лінпарза не потрібна.
У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) AUC підвищувалася на 44%, а Cmax на 26% у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок після одноразового прийому всередину 300 мг олапарибу. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня рекомендується корекція дози препарату Лінпарза.
Застосування олапарибу у пацієнтів з важким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв) не вивчалося.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас A за шкалою Чайлд-П'ю) AUC була підвищена на 15%, а Cmax — на 13%; у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) AUC була підвищена на 8%, а Cmax знижена на 13% у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня корекція дози препарату Лінпарза. Застосування олапарибу у пацієнтів з важким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалося.
Абсорбція. Після прийому всередину у формі таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб швидко всмоктується, медіана часу досягнення максимальної плазмової концентрації (Cmax) становить 1,5 години.
Одночасний прийом препарату з їжею уповільнював швидкість всмоктування (час досягнення максимальної концентрації (tmax) збільшувався на 2,5 години, а максимальна концентрація (Cmax) знижувалася приблизно на 21%), але суттєво не впливав на ступінь абсорбції олапарибу (терапевтичний діапазон AUC: 1,08; 90% довірчий інтервал (ДІ): 1,01; 1,16). Тому препарат Лінпарза можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. В умовах in vitro зв'язування олапарибу з білками плазми становить приблизно 82% при його концентрації в плазмі 10 мкг/мл, яка приблизно відповідає Cmax. In vitro ступінь зв'язування олапарибу з білками плазми людини залежала від дози; зв'язана фракція становила приблизно 91% при 1 мкг/мл, зменшуючись до 82% при 10 мкг/мл і до 70% при 40 мкг/мл. У розчинах очищених білків зв'язана з альбуміном фракція олапарибу становила приблизно 56% і не залежала від концентрації олапарибу. При використанні тієї ж тест-системи фракція, пов'язана з альфа-1-кислим глікопротеїном, становила 29% при концентрації олапарибу 10 мкг/мл з тенденцією до зменшення ступеня зв'язування при вищих концентраціях.
Метаболізм. In vitro було показано, що основними ферментами, які беруть участь у метаболізмі олапарибу, є ізоферменти цитохрому P450 CYP3A4/5.
Після прийому всередину 14C-олапарибу пацієнтами жіночої статі основна частина радіоактивності в плазмі крові була обумовлена незміненим олапарибом (70%), він також був основним компонентом, виявленим у сечі та калі (15 і 6% від прийнятої дози відповідно). Олапариб піддається в організмі великій кількості метаболічних перетворень, які найчастіше зачіпають піперазинове і фторбензильне кільця, в основному шляхом окислення з утворенням ряду похідних, які в подальшому піддаються глюкуронідній або сульфатній кон'югації. У плазмі, сечі та калі були виявлені до 20, 37 і 20 метаболітів відповідно, більшість з них становили менше 1% від прийнятого препарату. Основними циркулюючими в крові метаболітами були піперазин-3-ольний фрагмент з відкритим кільцем і два монооксигенованих метаболіти (кожен становив приблизно 10% радіоактивності), при цьому один з монооксигенованих метаболітів також був основним метаболітом, виявленим у сечі та калі (6 і 5% радіоактивності відповідно).
In vitro олапариб мінімально інгібував або не інгібував UGT2B7 або ізоферменти цитохрому CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, і не очікується, що він виявиться клінічно значущим, залежним від часу інгібітором якого-небудь з перерахованих ізоферментів цитохрому P450. Олапариб інгібував UGT1A1 in vitro, однак фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики вказує на те, що це явище не має клінічної значущості.
За результатами оцінки активності ферментів, олапариб не був індуктором ізоферментів CYP2C9 або CYP2C19. In vitro олапариб є субстратом і інгібітором ефлюксного переносника — глікопротеїну P (IC50 = 76 мкМ), однак цей факт, швидше за все, не має клінічного значення. Результати досліджень in vitro також показали, що олапариб не є субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP або MRP2, є слабким інгібітором BCRP і не є інгібітором OATP1B3, OAT1 або MRP2.
Виведення. Після одноразового прийому 14C-олапарибу приблизно 86% загальної радіоактивності було виведено протягом 7 днів, приблизно 44% — нирками і 42% — через кишечник. Більша частина введеної дози була виведена у вигляді метаболітів.
Особливі групи пацієнтів
При популяційних фармакокінетичних аналізах вік, стать, маса тіла або расова приналежність (включаючи пацієнтів європеоїдної раси і пацієнтів японського походження) не чинили суттєвого впливу на фармакокінетику олапарибу.
Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) після одноразового прийому всередину 300 мг олапарибу AUC підвищувалася на 24%, а Cmax — на 15% у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня корекція дози препарату Лінпарза не потрібна.
У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) AUC підвищувалася на 44%, а Cmax на 26% у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок після одноразового прийому всередину 300 мг олапарибу. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня рекомендується корекція дози препарату Лінпарза.
Застосування олапарибу у пацієнтів з важким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв) не вивчалося.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас A за шкалою Чайлд-П'ю) AUC була підвищена на 15%, а Cmax — на 13%; у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) AUC була підвищена на 8%, а Cmax знижена на 13% у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня корекція дози препарату Лінпарза. Застосування олапарибу у пацієнтів з важким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) не вивчалося.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Внутрішньо. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, не розчиняючи, не подрібнюючи і не розламуючи їх. Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.
Препарат Лінпарза доступний у вигляді таблеток дозуванням 100 і 150 мг. Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 рази на добу, що відповідає добовій дозі 600 мг.
Таблетки дозуванням 100 мг призначені для прийому у разі необхідності зниження дози.
Визначення мутацій гена BRCA та інших генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. Визначення мутацій слід проводити у кваліфікованій лабораторії за допомогою валідованого тесту.
Підтримуюча монотерапія вперше виявленого поширеного раку яєчників з мутаціями в генах BRCA. У пацієнток повинна бути підтверджена мутація гена BRCA — гермінальна або соматична — до початку застосування препарату Лінпарза.
Метастатичний HER2-негативний рак молочної залози. У пацієнтів повинна бути підтверджена гермінальна мутація гена BRCA до початку застосування препарату Лінпарза.
Підтримуюча терапія метастатичної аденокарциноми підшлункової залози після терапії першої лінії. У пацієнтів повинна бути підтверджена гермінальна мутація гена BRCA до початку застосування препарату Лінпарза.
Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози при наявності мутації генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. У пацієнтів повинна бути підтверджена мутація генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації (при дослідженні ДНК з зразка пухлинної тканини, циркулюючої ДНК з плазми крові, гермінальної ДНК з крові або інших неопухлинних зразків) до початку застосування препарату Лінпарза.
Тривалість терапії
Підтримуюча монотерапія вперше виявленого поширеного раку яєчників з мутаціями в генах BRCA: рекомендується продовжувати терапію до 2 років або до прогресування захворювання. У разі повної відповіді (відсутність радіологічних ознак захворювання) терапія повинна бути припинена через 2 роки після початку лікування. При збереженні часткової відповіді через 2 роки після початку терапії лікування може бути продовжено понад 2 роки, якщо, на думку лікаря, це може принести користь пацієнтці.
Платинорезистентний рецидив раку яєчників: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Підтримуюча монотерапія вперше виявленого поширеного раку яєчників у комбінації з бевацизумабом: рекомендується продовжувати терапію до 2 років або до прогресування захворювання. У разі повної відповіді (відсутність радіологічних ознак захворювання) терапія повинна бути припинена через 2 роки після початку лікування. При збереженні часткової відповіді через 2 роки після початку терапії лікування може бути продовжено понад 2 роки, якщо, на думку лікаря, це може принести користь пацієнтці. Інформація про дозування бевацизумабу наведена в інструкції із застосування цього препарату.
Метастатичний HER2-негативний рак молочної залози: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Підтримуюча терапія метастатичної аденокарциноми підшлункової залози після терапії першої лінії: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози при наявності мутації генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Важливі відмінності дозування таблеток і капсул препарату Лінпарза
Препарат Лінпарза також доступний у формі капсул дозуванням 50 мг. З питань дозування капсул необхідно звернутися до інструкції із застосування капсул. Препарат Лінпарза у формі капсул (50 мг) не допускається замінювати на аналогічну дозу препарату Лінпарза у формі таблеток (100 і 150 мг) через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної з цих лікарських форм.
Пропуск дози. У разі пропуску дози слід прийняти наступну звичайну дозу препарату у звичайний час.
Корекція дози
Корекція дози при небажаних реакціях. Для купірування небажаних реакцій можна призупинити терапію, а також зменшити дозу препарату в подальшому.
Рекомендована зменшена доза препарату становить 250 мг (одна таблетка 150 мг і одна таблетка 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 500 мг).
Якщо потрібно подальше зниження дози препарату, дозу рекомендується зменшити до 200 мг (дві таблетки по 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 400 мг).
Корекція дози препарату при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується, слід розглянути питання про застосування альтернативних препаратів. У разі необхідності супутнього застосування потужного інгібітора CYP3A рекомендується зниження дози препарату Лінпарза до 100 мг (одна таблетка 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 200 мг). У разі необхідності супутнього застосування помірного інгібітора CYP3A рекомендується зниження дози препарату Лінпарза до 150 мг (одна таблетка 150 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 300 мг).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекція початкової дози препарату у пацієнтів похилого віку не потрібна. Дані про застосування олапарибу у пацієнтів у віці 75 років і старше обмежені.
Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) рекомендована доза препарату Лінпарза становить 200 мг (дві таблетки по 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 400 мг).
Препарат Лінпарза протипоказаний пацієнтам з важким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв), оскільки безпека і фармакокінетика олапарибу у таких пацієнтів не вивчалися.
У разі порушення функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) корекція дози не потрібна.
Порушення функції печінки. Препарат Лінпарза® може застосовуватися у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас A або B за шкалою Чайлд-П'ю) без корекції дози. Препарат Лінпарза протипоказаний пацієнтам з важким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки його безпека і фармакокінетика у таких пацієнтів не вивчалася.
Препарат Лінпарза доступний у вигляді таблеток дозуванням 100 і 150 мг. Рекомендована доза препарату Лінпарза становить 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 рази на добу, що відповідає добовій дозі 600 мг.
Таблетки дозуванням 100 мг призначені для прийому у разі необхідності зниження дози.
Визначення мутацій гена BRCA та інших генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. Визначення мутацій слід проводити у кваліфікованій лабораторії за допомогою валідованого тесту.
Підтримуюча монотерапія вперше виявленого поширеного раку яєчників з мутаціями в генах BRCA. У пацієнток повинна бути підтверджена мутація гена BRCA — гермінальна або соматична — до початку застосування препарату Лінпарза.
Метастатичний HER2-негативний рак молочної залози. У пацієнтів повинна бути підтверджена гермінальна мутація гена BRCA до початку застосування препарату Лінпарза.
Підтримуюча терапія метастатичної аденокарциноми підшлункової залози після терапії першої лінії. У пацієнтів повинна бути підтверджена гермінальна мутація гена BRCA до початку застосування препарату Лінпарза.
Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози при наявності мутації генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. У пацієнтів повинна бути підтверджена мутація генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації (при дослідженні ДНК з зразка пухлинної тканини, циркулюючої ДНК з плазми крові, гермінальної ДНК з крові або інших неопухлинних зразків) до початку застосування препарату Лінпарза.
Тривалість терапії
Підтримуюча монотерапія вперше виявленого поширеного раку яєчників з мутаціями в генах BRCA: рекомендується продовжувати терапію до 2 років або до прогресування захворювання. У разі повної відповіді (відсутність радіологічних ознак захворювання) терапія повинна бути припинена через 2 роки після початку лікування. При збереженні часткової відповіді через 2 роки після початку терапії лікування може бути продовжено понад 2 роки, якщо, на думку лікаря, це може принести користь пацієнтці.
Платинорезистентний рецидив раку яєчників: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Підтримуюча монотерапія вперше виявленого поширеного раку яєчників у комбінації з бевацизумабом: рекомендується продовжувати терапію до 2 років або до прогресування захворювання. У разі повної відповіді (відсутність радіологічних ознак захворювання) терапія повинна бути припинена через 2 роки після початку лікування. При збереженні часткової відповіді через 2 роки після початку терапії лікування може бути продовжено понад 2 роки, якщо, на думку лікаря, це може принести користь пацієнтці. Інформація про дозування бевацизумабу наведена в інструкції із застосування цього препарату.
Метастатичний HER2-негативний рак молочної залози: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Підтримуюча терапія метастатичної аденокарциноми підшлункової залози після терапії першої лінії: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози при наявності мутації генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації: терапію рекомендується продовжувати до прогресування захворювання.
Важливі відмінності дозування таблеток і капсул препарату Лінпарза
Препарат Лінпарза також доступний у формі капсул дозуванням 50 мг. З питань дозування капсул необхідно звернутися до інструкції із застосування капсул. Препарат Лінпарза у формі капсул (50 мг) не допускається замінювати на аналогічну дозу препарату Лінпарза у формі таблеток (100 і 150 мг) через відмінності в дозуванні та біодоступності кожної з цих лікарських форм.
Пропуск дози. У разі пропуску дози слід прийняти наступну звичайну дозу препарату у звичайний час.
Корекція дози
Корекція дози при небажаних реакціях. Для купірування небажаних реакцій можна призупинити терапію, а також зменшити дозу препарату в подальшому.
Рекомендована зменшена доза препарату становить 250 мг (одна таблетка 150 мг і одна таблетка 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 500 мг).
Якщо потрібно подальше зниження дози препарату, дозу рекомендується зменшити до 200 мг (дві таблетки по 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 400 мг).
Корекція дози препарату при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A. Одночасне застосування потужних або помірних інгібіторів CYP3A не рекомендується, слід розглянути питання про застосування альтернативних препаратів. У разі необхідності супутнього застосування потужного інгібітора CYP3A рекомендується зниження дози препарату Лінпарза до 100 мг (одна таблетка 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 200 мг). У разі необхідності супутнього застосування помірного інгібітора CYP3A рекомендується зниження дози препарату Лінпарза до 150 мг (одна таблетка 150 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 300 мг).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекція початкової дози препарату у пацієнтів похилого віку не потрібна. Дані про застосування олапарибу у пацієнтів у віці 75 років і старше обмежені.
Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну від 31 до 50 мл/хв) рекомендована доза препарату Лінпарза становить 200 мг (дві таблетки по 100 мг) 2 рази на добу (відповідає добовій дозі 400 мг).
Препарат Лінпарза протипоказаний пацієнтам з важким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤30 мл/хв), оскільки безпека і фармакокінетика олапарибу у таких пацієнтів не вивчалися.
У разі порушення функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 51 до 80 мл/хв) корекція дози не потрібна.
Порушення функції печінки. Препарат Лінпарза® може застосовуватися у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або середнього ступеня (клас A або B за шкалою Чайлд-П'ю) без корекції дози. Препарат Лінпарза протипоказаний пацієнтам з важким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю), оскільки його безпека і фармакокінетика у таких пацієнтів не вивчалася.
Для дітей:
Препарат Лінпарза протипоказаний дітям і підліткам, оскільки безпека та ефективність застосування препарату в цій популяції не встановлені.
Показання
Рак яєчників
Препарат Лінпарза показаний для:
- підтримуючої монотерапії вперше виявленого поширеного епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності з мутаціями в генах BRCA у дорослих пацієнток, які відповіли (повна або часткова відповідь) на платиновмісну хіміотерапію першої лінії.
- підтримуючої монотерапії платинорезистентного рецидиву епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності у дорослих пацієнток, які відповіли (повна або часткова відповідь) на платиновмісну хіміотерапію.
Препарат Лінпарза в комбінації з бевацизумабом показаний для:
- підтримуючої терапії вперше виявленого поширеного епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності у дорослих пацієнток, які відповіли (повна або часткова відповідь) на платиновмісну хіміотерапію першої лінії в комбінації з бевацизумабом.
Рак молочної залози
Препарат Лінпарза показаний для:
- монотерапії метастатичного HER2-негативного раку молочної залози у дорослих пацієнтів з гермінальними мутаціями в генах BRCA, які раніше отримували неоад'ювантну або ад'ювантну хіміотерапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.
Аденокарцинома підшлункової залози
Препарат Лінпарза показаний для:
- підтримуючої монотерапії метастатичної аденокарциноми підшлункової залози з гермінальними мутаціями в генах BRCA у дорослих пацієнтів, у яких не спостерігалося прогресування захворювання на платиновмісній хіміотерапії першої лінії.
Рак передміхурової залози
Препарат Лінпарза показаний для:
- монотерапії метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози з гермінальними або соматичними мутаціями генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації, у пацієнтів з прогресуванням захворювання після терапії новими гормональними
Препарат Лінпарза показаний для:
- підтримуючої монотерапії вперше виявленого поширеного епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності з мутаціями в генах BRCA у дорослих пацієнток, які відповіли (повна або часткова відповідь) на платиновмісну хіміотерапію першої лінії.
- підтримуючої монотерапії платинорезистентного рецидиву епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності у дорослих пацієнток, які відповіли (повна або часткова відповідь) на платиновмісну хіміотерапію.
Препарат Лінпарза в комбінації з бевацизумабом показаний для:
- підтримуючої терапії вперше виявленого поширеного епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку високого ступеня злоякісності у дорослих пацієнток, які відповіли (повна або часткова відповідь) на платиновмісну хіміотерапію першої лінії в комбінації з бевацизумабом.
Рак молочної залози
Препарат Лінпарза показаний для:
- монотерапії метастатичного HER2-негативного раку молочної залози у дорослих пацієнтів з гермінальними мутаціями в генах BRCA, які раніше отримували неоад'ювантну або ад'ювантну хіміотерапію або хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.
Аденокарцинома підшлункової залози
Препарат Лінпарза показаний для:
- підтримуючої монотерапії метастатичної аденокарциноми підшлункової залози з гермінальними мутаціями в генах BRCA у дорослих пацієнтів, у яких не спостерігалося прогресування захворювання на платиновмісній хіміотерапії першої лінії.
Рак передміхурової залози
Препарат Лінпарза показаний для:
- монотерапії метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози з гермінальними або соматичними мутаціями генів, що беруть участь у репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації, у пацієнтів з прогресуванням захворювання після терапії новими гормональними
Протипоказання
- підвищена чутливість до олапарибу або будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату;
- порушення функції печінки важкого ступеня (клас C за шкалою Чайлд-П'ю);
- порушення функції нирок важкого ступеня;
- вагітність і період грудного вигодовування (під час терапії та протягом 1 місяця після останнього прийому препарату);
- діти і підлітки у віці до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю: спільний прийом з потужними індукторами або інгібіторами ізоферментів цитохрому CYP3A, порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості.
- порушення функції печінки важкого ступеня (клас C за шкалою Чайлд-П'ю);
- порушення функції нирок важкого ступеня;
- вагітність і період грудного вигодовування (під час терапії та протягом 1 місяця після останнього прийому препарату);
- діти і підлітки у віці до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю: спільний прийом з потужними індукторами або інгібіторами ізоферментів цитохрому CYP3A, порушення функції нирок середнього ступеня тяжкості.
Особливі вказівки
Гематологічна токсичність
У пацієнтів, які отримували олапариб, реєструвалися випадки гематологічної токсичності, включаючи клінічні та лабораторні ознаки анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та лімфопенії, зазвичай слабкого або середнього ступеня тяжкості (1-й або 2-й ступінь за СТСАЕ). Пацієнти не повинні починати терапію препаратом Лінпарза®, поки вони не відновляться після гематологічної токсичності, викликаної попередньою протипухлинною терапією (концентрація гемоглобіну, кількість тромбоцитів і кількість нейтрофілів повинні бути в межах 1-го ступеня тяжкості за СТСАЕ). Рекомендується виконати клінічний аналіз крові до початку терапії, повторювати його щомісяця протягом перших 12 місяців терапії і далі періодично для моніторингу клінічно значущих змін гематологічних параметрів під час лікування.
Якщо у пацієнта виникла важка гематологічна токсичність або залежність від частих гемотрансфузій, терапію препаратом Лінпарза® слід призупинити і провести відповідне гематологічне обстеження. Якщо відхилення гематологічних показників від норми зберігаються через 4 тижні після припинення прийому препарату Лінпарза, рекомендується провести дослідження кісткового мозку і/або цитогенетичний аналіз крові.
Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлолейкоз
Частота мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлолейкозу (МДС/ОМЛ) у пацієнтів, які отримували препарат Лінпарза як монотерапію в клінічних дослідженнях, включаючи період довгострокового спостереження, склала менше 1,5%; більшість випадків завершилися летальним результатом. У всіх пацієнтів були передумови для розвитку МДС/ОМЛ. Всі пацієнти раніше отримували хіміотерапію, що містить препарати платини, багато також отримували інші препарати, що пошкоджують ДНК. Більшість випадків МДС/ОМЛ спостерігалося у носіїв гермінальних мутацій генів BRCA, у деяких пацієнтів була інша первинна злоякісна пухлина або дисплазія кісткового мозку в анамнезі. При підтвердженні наявності МДС/ОМЛ під час терапії препаратом Лінпарза рекомендується скасувати препарат Лінпарза і призначити хворому відповідну терапію.
Пневмоніт
Пневмоніт реєструвався менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували препарат Лінпарза® як монотерапію в клінічних дослідженнях. Повідомлення про пневмоніт не мали єдиної клінічної картини. Виявлення причинно-наслідкового зв'язку було ускладнено у зв'язку з наявністю безлічі передумов (рак і/або метастази в легенях, фонове захворювання легенів, куріння в анамнезі і/або попередня хіміотерапія і променева терапія). При застосуванні препарату Лінпарза в комбінації з іншими протипухлинними препаратами були відзначені випадки пневмоніту з летальним результатом. Якщо у пацієнта відзначено появу нових симптомів або погіршення наявних симптомів з боку дихальної системи, таких як задишка, кашель і лихоманка, або виявлені зміни при рентгенологічному дослідженні, то терапію препаратом Лінпарза слід призупинити і негайно провести дообстеження. При підтвердженні діагнозу пневмоніту терапію препаратом Лінпарза слід припинити і призначити відповідне лікування.
Ембріофетальна токсичність
Внаслідок свого механізму дії (інгібування PARP) олапариб може викликати порушення розвитку плода у разі прийому препарату вагітною жінкою. Доклінічні дослідження показали, що олапариб чинить несприятливий вплив на ембріофетальну виживаність у щурів і індукує серйозні вади розвитку плода при експозиціях нижче очікуваних у людини при застосуванні препарату в рекомендованій дозі 300 мг 2 рази/добу.
Прийом препарату Лінпарза під час вагітності протипоказаний. У разі настання вагітності при прийомі жінкою препарату Лінпарза слід проінформувати її про можливий ризик для плода. Жінки з збереженою репродуктивною функцією повинні використовувати ефективну контрацепцію під час терапії і протягом 1 місяця після останнього прийому препарату Лінпарза. Чоловікам, які приймають препарат Лінпарза, і їх партнерам жіночої статі з збереженою репродуктивною функцією слід використовувати ефективну контрацепцію під час терапії і протягом 3 місяців після останнього прийому препарату.
Період грудного вигодовування
Не проводилися дослідження екскреції олапарибу в грудне молоко тварин або жінок. Прийом препарату Лінпарза протипоказаний в період грудного вигодовування і протягом 1 місяця після останнього прийому препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Спільне застосування препарату Лінпарза з потужними або помірними інгібіторами ізоферментів цитохрому CYP3A не рекомендується. Якщо застосування потужного або помірного інгібітора ізоферментів цитохрому CYP3A необхідно, доза препарату Лінпарза повинна бути знижена.
Спільне застосування препарату Лінпарза з потужними або помірними індукторами ізоферментів цитохрому CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнту, який вже отримує препарат Лінпарза, необхідна терапія потужним або помірним індуктором CYP3A, слід пам'ятати про можливість суттєвого зниження клінічного ефекту препарату Лінпарза.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Дослідження впливу олапарибу на здатність керувати транспортними засобами і механізмами не проводилися. При застосуванні препарату Лінпарза® можуть спостерігатися загальна слабкість, швидка втомлюваність і запаморочення; пацієнтам з такими симптомами слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з механізмами.
У пацієнтів, які отримували олапариб, реєструвалися випадки гематологічної токсичності, включаючи клінічні та лабораторні ознаки анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та лімфопенії, зазвичай слабкого або середнього ступеня тяжкості (1-й або 2-й ступінь за СТСАЕ). Пацієнти не повинні починати терапію препаратом Лінпарза®, поки вони не відновляться після гематологічної токсичності, викликаної попередньою протипухлинною терапією (концентрація гемоглобіну, кількість тромбоцитів і кількість нейтрофілів повинні бути в межах 1-го ступеня тяжкості за СТСАЕ). Рекомендується виконати клінічний аналіз крові до початку терапії, повторювати його щомісяця протягом перших 12 місяців терапії і далі періодично для моніторингу клінічно значущих змін гематологічних параметрів під час лікування.
Якщо у пацієнта виникла важка гематологічна токсичність або залежність від частих гемотрансфузій, терапію препаратом Лінпарза® слід призупинити і провести відповідне гематологічне обстеження. Якщо відхилення гематологічних показників від норми зберігаються через 4 тижні після припинення прийому препарату Лінпарза, рекомендується провести дослідження кісткового мозку і/або цитогенетичний аналіз крові.
Мієлодиспластичний синдром/гострий мієлолейкоз
Частота мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлолейкозу (МДС/ОМЛ) у пацієнтів, які отримували препарат Лінпарза як монотерапію в клінічних дослідженнях, включаючи період довгострокового спостереження, склала менше 1,5%; більшість випадків завершилися летальним результатом. У всіх пацієнтів були передумови для розвитку МДС/ОМЛ. Всі пацієнти раніше отримували хіміотерапію, що містить препарати платини, багато також отримували інші препарати, що пошкоджують ДНК. Більшість випадків МДС/ОМЛ спостерігалося у носіїв гермінальних мутацій генів BRCA, у деяких пацієнтів була інша первинна злоякісна пухлина або дисплазія кісткового мозку в анамнезі. При підтвердженні наявності МДС/ОМЛ під час терапії препаратом Лінпарза рекомендується скасувати препарат Лінпарза і призначити хворому відповідну терапію.
Пневмоніт
Пневмоніт реєструвався менш ніж у 1% пацієнтів, які отримували препарат Лінпарза® як монотерапію в клінічних дослідженнях. Повідомлення про пневмоніт не мали єдиної клінічної картини. Виявлення причинно-наслідкового зв'язку було ускладнено у зв'язку з наявністю безлічі передумов (рак і/або метастази в легенях, фонове захворювання легенів, куріння в анамнезі і/або попередня хіміотерапія і променева терапія). При застосуванні препарату Лінпарза в комбінації з іншими протипухлинними препаратами були відзначені випадки пневмоніту з летальним результатом. Якщо у пацієнта відзначено появу нових симптомів або погіршення наявних симптомів з боку дихальної системи, таких як задишка, кашель і лихоманка, або виявлені зміни при рентгенологічному дослідженні, то терапію препаратом Лінпарза слід призупинити і негайно провести дообстеження. При підтвердженні діагнозу пневмоніту терапію препаратом Лінпарза слід припинити і призначити відповідне лікування.
Ембріофетальна токсичність
Внаслідок свого механізму дії (інгібування PARP) олапариб може викликати порушення розвитку плода у разі прийому препарату вагітною жінкою. Доклінічні дослідження показали, що олапариб чинить несприятливий вплив на ембріофетальну виживаність у щурів і індукує серйозні вади розвитку плода при експозиціях нижче очікуваних у людини при застосуванні препарату в рекомендованій дозі 300 мг 2 рази/добу.
Прийом препарату Лінпарза під час вагітності протипоказаний. У разі настання вагітності при прийомі жінкою препарату Лінпарза слід проінформувати її про можливий ризик для плода. Жінки з збереженою репродуктивною функцією повинні використовувати ефективну контрацепцію під час терапії і протягом 1 місяця після останнього прийому препарату Лінпарза. Чоловікам, які приймають препарат Лінпарза, і їх партнерам жіночої статі з збереженою репродуктивною функцією слід використовувати ефективну контрацепцію під час терапії і протягом 3 місяців після останнього прийому препарату.
Період грудного вигодовування
Не проводилися дослідження екскреції олапарибу в грудне молоко тварин або жінок. Прийом препарату Лінпарза протипоказаний в період грудного вигодовування і протягом 1 місяця після останнього прийому препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Спільне застосування препарату Лінпарза з потужними або помірними інгібіторами ізоферментів цитохрому CYP3A не рекомендується. Якщо застосування потужного або помірного інгібітора ізоферментів цитохрому CYP3A необхідно, доза препарату Лінпарза повинна бути знижена.
Спільне застосування препарату Лінпарза з потужними або помірними індукторами ізоферментів цитохрому CYP3A не рекомендується. Якщо пацієнту, який вже отримує препарат Лінпарза, необхідна терапія потужним або помірним індуктором CYP3A, слід пам'ятати про можливість суттєвого зниження клінічного ефекту препарату Лінпарза.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Дослідження впливу олапарибу на здатність керувати транспортними засобами і механізмами не проводилися. При застосуванні препарату Лінпарза® можуть спостерігатися загальна слабкість, швидка втомлюваність і запаморочення; пацієнтам з такими симптомами слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з механізмами.
Побічні ефекти
Монотерапія олапарибом асоціювалася з небажаними реакціями зазвичай слабкого або помірного ступеня тяжкості (1-й або 2-й ступінь за класифікацією СТСАЕ), що не вимагають припинення терапії. Найбільш частими небажаними реакціями в ході клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували монотерапію олапарибом (>10%), були нудота, блювання, діарея, диспепсія, підвищена втомлюваність, головний біль, спотворення смаку, зниження апетиту, запаморочення, анемія, нейтропенія, лімфопенія, збільшення середнього об'єму еритроцитів і підвищення концентрації креатиніну.
Нижче наведені небажані реакції, виявлені у пацієнтів, які отримували монотерапію олапарибом у завершених клінічних дослідженнях. Небажані реакції представлені з використанням переважних термінів за класами систем і органів і з вказівкою частоти виникнення в наступній градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, 75 років) і пацієнтів неєвропеоїдної раси обмежені.
Нижче наведені небажані реакції, виявлені у пацієнтів, які отримували монотерапію олапарибом у завершених клінічних дослідженнях. Небажані реакції представлені з використанням переважних термінів за класами систем і органів і з вказівкою частоти виникнення в наступній градації: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, 75 років) і пацієнтів неєвропеоїдної раси обмежені.
Передозування
Симптоми передозування препарату Лінпарза не встановлені, специфічна терапія відсутня. У разі передозування слід проводити загальні підтримуючі заходи і симптоматичну терапію.
Лікарняна взаємодія
Клінічні дослідження олапарибу в комбінації з іншими протипухлинними лікарськими препаратами, включаючи препарати, що пошкоджують ДНК, свідчать про потенціювання і подовження мієлосупресивної токсичності. Доза препарату Лінпарза, рекомендована як монотерапія, не підходить для комбінованого застосування з іншими мієлосупресивними протипухлинними лікарськими препаратами.
Вплив інших препаратів на олапариб
Потужні і помірні інгібітори ізоферментів CYP3A
Метаболізм олапарибу в основному відбувається за рахунок ізоферментів цитохрому CYP3A4/5. Одночасне застосування олапарибу з потужним інгібітором CYP3A ітраконазолом підвищувало середню Cmax олапарибу на 42% і середню AUC на 170%. Тому не рекомендується спільне застосування ітраконазолу, а також інших потужних інгібіторів CYP3A, таких як телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобицистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір, з препаратом Лінпарза.
За даними фізіологічно обґрунтованого моделювання фармакокінетики спільне застосування з помірними інгібіторами ізоферментів CYP3A уповільнює кліренс олапарибу. Тому спільне застосування олапарибу з помірними інгібіторами ізоферментів CYP3A, в т.ч. ципрофлоксацин, еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл не рекомендується.
У випадках, коли потрібно одночасне застосування з потужним або помірним інгібітором CYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити (див. розділ "Режим дозування"). Крім того, під час терапії препаратом Лінпарза не рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP3A.
Потужні і помірні індуктори ізоферментів CYP3A
При спільному застосуванні олапарибу з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A, Cmax олапарибу знижувалася на 71%, AUC - на 87%. Через можливість суттєвого зниження ефективності препарату Лінпарза® при спільному застосуванні з потужними індукторами CYP3A, в т.ч. фенітоїн, рифабутин, рифампін (рифампіцин), карбамазепін, невірапін, фенобарбітал, препарати звіробою продірявленого та ін., їх спільне застосування не рекомендується.
За даними фізіологічно обґрунтованого моделювання фармакокінетики спільне застосування з помірними індукторами ізоферментів CYP3A зменшує AUC олапарибу на 60%. Тому через можливість суттєвого зниження ефективності препарату Лінпарза при спільному застосуванні з помірними індукторами CYP3A, в т.ч. бозентан, ефавіренз, етравірин, моданафіл, нафцилін та ін., їх спільне застосування не рекомендується. У разі необхідності застосування помірного інгібітора CYP3A слід пам'ятати про можливе зниження клінічної ефективності препарату Лінпарза.
Вплив олапарибу на інші препарати
Взаємодія, опосередкована ізоферментами CYP
In vitro було показано, що олапариб здатний як інгібувати, так і індукувати ізофермент CYP3A4. Однак дані фізіологічно обґрунтованого моделювання фармакокінетики і клінічні дані свідчать про те, що результуючим ефектом є слабке інгібування ізоферменту CYP3A4 in vivo. У зв'язку з цим слід з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди спориньї, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус і кветіапін) спільно з препаратом Лінпарза®. Щодо пацієнтів, які одночасно з олапарибом отримують субстрати CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг.
В умовах in vitro була продемонстрована індукція CYP1A2 і 2В6, при цьому у випадку ізоферменту CYP2B6 ймовірність клінічно значущої індукції найбільш висока. Тому одночасне застосування з препаратом Лінпарза® може знижувати експозицію субстратів цих метаболічних ферментів.
Взаємодія з білками-переносниками лікарських засобів
Показано, що в умовах in vitro олапариб може інгібувати ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 і МАТЕ2К. Клінічна значущість цього явища невідома. Однак не можна виключати, що олапариб може збільшувати експозицію субстратів ОАТР1В1 (наприклад, бозентан, глібенкламід, репаглінід, статини і валсартан), ОСТ1 (наприклад, метформін), ОСТ2 (наприклад, сироватковий креатинін), ОАТЗ (наприклад, фуросемід і метотрексат), МАТЕ1 (наприклад, метформін і цисплатин) і МАТЕ2К (наприклад, метформін). Зокрема, слід з обережністю призначати олапариб одночасно з будь-яким препаратом з групи статинів.
Вплив інших препаратів на олапариб
Потужні і помірні інгібітори ізоферментів CYP3A
Метаболізм олапарибу в основному відбувається за рахунок ізоферментів цитохрому CYP3A4/5. Одночасне застосування олапарибу з потужним інгібітором CYP3A ітраконазолом підвищувало середню Cmax олапарибу на 42% і середню AUC на 170%. Тому не рекомендується спільне застосування ітраконазолу, а також інших потужних інгібіторів CYP3A, таких як телітроміцин, кларитроміцин, інгібітори протеази, посилені ритонавіром або кобицистатом, індинавір, саквінавір, нелфінавір, боцепревір, телапревір, з препаратом Лінпарза.
За даними фізіологічно обґрунтованого моделювання фармакокінетики спільне застосування з помірними інгібіторами ізоферментів CYP3A уповільнює кліренс олапарибу. Тому спільне застосування олапарибу з помірними інгібіторами ізоферментів CYP3A, в т.ч. ципрофлоксацин, еритроміцин, дилтіазем, флуконазол, верапаміл не рекомендується.
У випадках, коли потрібно одночасне застосування з потужним або помірним інгібітором CYP3A, дозу препарату Лінпарза слід зменшити (див. розділ "Режим дозування"). Крім того, під час терапії препаратом Лінпарза не рекомендується вживати грейпфрутовий сік, оскільки він є інгібітором CYP3A.
Потужні і помірні індуктори ізоферментів CYP3A
При спільному застосуванні олапарибу з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A, Cmax олапарибу знижувалася на 71%, AUC - на 87%. Через можливість суттєвого зниження ефективності препарату Лінпарза® при спільному застосуванні з потужними індукторами CYP3A, в т.ч. фенітоїн, рифабутин, рифампін (рифампіцин), карбамазепін, невірапін, фенобарбітал, препарати звіробою продірявленого та ін., їх спільне застосування не рекомендується.
За даними фізіологічно обґрунтованого моделювання фармакокінетики спільне застосування з помірними індукторами ізоферментів CYP3A зменшує AUC олапарибу на 60%. Тому через можливість суттєвого зниження ефективності препарату Лінпарза при спільному застосуванні з помірними індукторами CYP3A, в т.ч. бозентан, ефавіренз, етравірин, моданафіл, нафцилін та ін., їх спільне застосування не рекомендується. У разі необхідності застосування помірного інгібітора CYP3A слід пам'ятати про можливе зниження клінічної ефективності препарату Лінпарза.
Вплив олапарибу на інші препарати
Взаємодія, опосередкована ізоферментами CYP
In vitro було показано, що олапариб здатний як інгібувати, так і індукувати ізофермент CYP3A4. Однак дані фізіологічно обґрунтованого моделювання фармакокінетики і клінічні дані свідчать про те, що результуючим ефектом є слабке інгібування ізоферменту CYP3A4 in vivo. У зв'язку з цим слід з обережністю застосовувати чутливі субстрати CYP3A або субстрати з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоїди спориньї, фентаніл, пімозид, сиролімус, такролімус і кветіапін) спільно з препаратом Лінпарза®. Щодо пацієнтів, які одночасно з олапарибом отримують субстрати CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном, рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг.
В умовах in vitro була продемонстрована індукція CYP1A2 і 2В6, при цьому у випадку ізоферменту CYP2B6 ймовірність клінічно значущої індукції найбільш висока. Тому одночасне застосування з препаратом Лінпарза® може знижувати експозицію субстратів цих метаболічних ферментів.
Взаємодія з білками-переносниками лікарських засобів
Показано, що в умовах in vitro олапариб може інгібувати ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 і МАТЕ2К. Клінічна значущість цього явища невідома. Однак не можна виключати, що олапариб може збільшувати експозицію субстратів ОАТР1В1 (наприклад, бозентан, глібенкламід, репаглінід, статини і валсартан), ОСТ1 (наприклад, метформін), ОСТ2 (наприклад, сироватковий креатинін), ОАТЗ (наприклад, фуросемід і метотрексат), МАТЕ1 (наприклад, метформін і цисплатин) і МАТЕ2К (наприклад, метформін). Зокрема, слід з обережністю призначати олапариб одночасно з будь-яким препаратом з групи статинів.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 мг і 150 мг.
По 8 таблеток в алюмінієвому блістері. 7 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття.
Капсули, 50 мг.
По 112 капсул у флаконі з поліетилену високої щільності з загвинчуваною поліпропіленовою кришкою з системою захисту від дітей; горловина флакона укупорена мембраною для забезпечення контролю відкриття;
по 4 флакони з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття.
По 8 таблеток в алюмінієвому блістері. 7 блістерів з інструкцією з медичного застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття.
Капсули, 50 мг.
По 112 капсул у флаконі з поліетилену високої щільності з загвинчуваною поліпропіленовою кришкою з системою захисту від дітей; горловина флакона укупорена мембраною для забезпечення контролю відкриття;
по 4 флакони з інструкцією із застосування в картонній пачці з контролем першого відкриття.
