Лістата

Інгібуюче шлунково-кишкові ліпази.

Орлістат — потужний, специфічний і зворотний інгібітор шлунково-кишкових ліпаз, що має тривалу дію. Його терапевтична дія здійснюється в просвіті шлунка і тонкого кишечника і полягає в утворенні ковалентного зв'язку з активним сериновим ділянкою шлункової і панкреатичної ліпаз. Інактивований фермент при цьому втрачає здатність розщеплювати жири їжі, що надходять у формі тригліцеридів, на всмоктувані вільні жирні кислоти і моногліцериди. Оскільки нерозщеплені тригліцериди не всмоктуються, виникаюче внаслідок цього зменшення надходження калорій в організм призводить до зменшення маси тіла. Таким чином, терапевтична дія препарату здійснюється без всмоктування в системний кровотік.

Судячи з результатів вмісту жиру в калі, дія орлістату починається через 24–48 годин після прийому. Після відміни орлістату вміст жиру в калі через 48–72 години зазвичай повертається до рівня, що мав місце до початку терапії.

Клінічна ефективність

У пацієнтів, які приймають орлістат, спостерігається більша втрата маси тіла порівняно з пацієнтами, які перебувають на дієтотерапії. Зниження маси тіла починається вже протягом перших 2 тижнів після початку лікування і триває від 6 до 12 місяців навіть у пацієнтів з негативною відповіддю на дієтотерапію. Протягом 2 років спостерігається статистично значуще поліпшення профілю метаболічних факторів ризику, супутніх ожирінню. Крім того, порівняно з прийомом плацебо відзначається значне зменшення кількості жиру в організмі. Орлістат ефективний щодо запобігання повторного збільшення маси тіла. Повторний набір маси тіла, не більше 25% від втраченої, спостерігається приблизно у половини пацієнтів, а у іншої половини пацієнтів повторний набір маси тіла не спостерігається, або навіть відзначається подальше її зниження.

У пацієнтів з надмірною масою тіла або ожирінням і цукровим діабетом типу 2, які приймають орлістат протягом 6–12 місяців, спостерігається більша втрата маси тіла порівняно з пацієнтами, які отримують тільки дієтотерапію. Втрата маси тіла відбувається в основному за рахунок зменшення кількості жиру в організмі. При проведенні терапії орлістатом спостерігається статистично і клінічно значуще поліпшення контролю глікемії. Крім того, на фоні терапії орлістатом спостерігається зниження дози гіпоглікемічних засобів, концентрації інсуліну, а також зменшення інсулінорезистентності.

При застосуванні орлістату протягом 4 років значно знижується ризик розвитку цукрового діабету типу 2 (приблизно на 37% порівняно з плацебо). Ступінь зменшення ризику навіть більш значна у пацієнтів з вихідним порушенням толерантності до глюкози (приблизно на 45%).

Підтримання маси тіла на новому рівні спостерігається протягом усього періоду застосування препарату.

При застосуванні орлістату протягом 1 року у підлітків з ожирінням спостерігається зменшення індексу маси тіла (ІМТ), жирової маси, а також окружності талії і стегон порівняно з групою плацебо. Також у пацієнтів, які отримували терапію орлістатом, відзначається значне зниження дАД порівняно з групою плацебо.

Всмоктування. У добровольців з нормальною масою тіла і ожирінням системний вплив орлістату мінімальний. Після одноразового прийому внутрішньо дози 360 мг незмінений орлістат у плазмі крові не визначається, що означає, що його концентрації знаходяться нижче межі кількісного визначення (менше 5 нг/мл).

Загалом, після прийому терапевтичних доз виявити незмінений орлістат у плазмі крові вдавалося лише в рідкісних випадках, при цьому концентрації його були вкрай малі (менше 10 нг/мл або 0,02 мкмоль). Ознаки кумуляції відсутні, що підтверджує, що всмоктування орлістату мінімальне.

Розподіл. Vd визначити не можна, оскільки орлістат дуже погано всмоктується. In vitro орлістат більш ніж на 99% зв'язується з білками плазми крові (в основному з ліпопротеїнами і альбуміном). У мінімальних кількостях орлістат може проникати в еритроцити.

Метаболізм. Метаболізм орлістату здійснюється головним чином у стінці кишечника. У пацієнтів з ожирінням приблизно 42% від мінімальної фракції орлістату, яка піддається системному всмоктуванню, припадає на два основних метаболіти — M1 (чотиричленне гідролізоване лактонне кільце) і М3 (M1 з відщепленим залишком N-форміллейцину).

Молекули M1 і М3 мають відкрите β-лактонне кільце і вкрай слабо інгібують ліпазу (слабше, ніж орлістат, в 1000 і 2500 разів відповідно). З урахуванням такої низької інгібуючої активності і низьких плазмових концентрацій (в середньому 26 і 108 нг/мл відповідно) після прийому терапевтичних доз, ці метаболіти розглядаються як фармакологічно неактивні.

Виведення. У осіб з нормальною і надмірною масою тіла основним шляхом виведення є виведення невсосаного орлістату через кишечник. Через кишечник виводиться близько 97% прийнятої дози, причому 83% — у вигляді незміненного орлістату. Сукупна ниркова екскреція всіх субстанцій, структурно пов'язаних з орлістатом, становить менше 2% прийнятої дози. Час до повного виведення орлістату з організму (через кишечник і нирки) дорівнює 3–5 дням. Співвідношення шляхів виведення орлістату у добровольців з нормальною і надмірною масою тіла виявилося однаковим. Як орлістат, так і метаболіти M1 і М3, можуть піддаватися екскреції з жовчю.

Особливі групи пацієнтів

Діти. Концентрації орлістату і його метаболітів (M1 і М3) у плазмі крові у дітей не відрізняються від таких у дорослих при порівнянні однакових доз орлістату. Добова екскреція жиру з калом становить 27% від прийому з їжею при терапії орлістатом.

Для дорослих:

- тривала терапія пацієнтів з ожирінням при ІМТ не менше 30 кг/м2 або пацієнтів з надмірною масою тіла при ІМТ не менше 28 кг/м2, в т.ч. маючих асоційовані з ожирінням фактори ризику, в поєднанні з помірно гіпокалорійною дієтою;

- у комбінації з гіпоглікемічними препаратами (метформін, похідні сульфонілсечовини і/або інсулін) і/або помірно гіпокалорійною дієтою у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з надмірною масою тіла або ожирінням.

- підвищена чутливість до орлістату або будь-яких інших компонентів препарату;
- синдром хронічної мальабсорбції;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- діти до 12 років.

Препарат Лістата ефективний у плані тривалого контролю маси тіла (зниження маси тіла і її підтримання, запобігання повторного збільшення маси тіла). Лікування препаратом Лістата призводить до поліпшення профілю факторів ризику і захворювань, супутніх ожирінню, включаючи гіперхолестеринемію, цукровий діабет 2 типу, порушення толерантності до глюкози, гіперінсулінемію, артеріальну гіпертензію, і до зменшення кількості вісцерального жиру.

При застосуванні в комбінації з такими гіпоглікемічними препаратами, як метформін, похідні сульфонілсечовини і/або інсулін у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з надмірною масою тіла (ІМТ не менше 28 кг/м2) або ожирінням (ІМТ не менше 30 кг/м2), препарат Лістата в поєднанні з помірно гіпокалорійною дієтою сприяє додатковому поліпшенню компенсації вуглеводного обміну.

У клінічних дослідженнях у більшості пацієнтів концентрації вітамінів A, D, Е, К і бета-каротину протягом 4 років терапії орлістатом залишалися в межах норми. Для забезпечення адекватного надходження всіх мінеральних речовин можна застосовувати полівітаміни.

Пацієнт повинен отримувати збалансовану, помірно гіпокалорійну дієту, що містить не більше 30% калоражу у вигляді жирів. Рекомендується харчування, багате фруктами і овочами. Добове споживання жирів, вуглеводів і білків необхідно розподіляти на три основні прийоми. Ймовірність побічних реакцій з боку ШКТ може збільшуватися, якщо препарат Лістата приймають на фоні харчування, багатого жирами (наприклад, 2000 ккал/добу, з них більше 30% у вигляді жирів, що дорівнює приблизно 67 г жиру). Якщо препарат Лістата приймають з їжею, дуже багатою жиром, ймовірність шлунково-кишкових реакцій збільшується.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу зменшення маси тіла при лікуванні препаратом Лістата супроводжується поліпшенням компенсації вуглеводного обміну, що може дозволити або вимагати зниження дози гіпоглікемічних препаратів (наприклад, похідних сульфонілсечовини).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

Препарат Лістата не впливає на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Пацієнти з цукровим діабетом 2 типу, які застосовують препарат Лістата в комбінації з гіпоглікемічними препаратами, повинні дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами у зв'язку з можливим розвитком гіпоглікемії, що супроводжується запамороченням, порушенням зору.

Дані клінічних досліджень

Побічні дії препарату систематизовані відносно кожної з систем органів залежно від частоти зустрічальності, з використанням наступної класифікації: дуже часто (більше 1/10); часто (більше 1/100, менше 1/10); нечасто (більше 1/1000, менше 1/100); рідко (більше 1/10 000, менше 1/1000); дуже рідко, включаючи одиничні повідомлення (менше 1/10 000). Побічні реакції при застосуванні орлістату виникали, головним чином, з боку ШКТ і були обумовлені фармакологічною дією орлістату, що перешкоджає всмоктуванню жирів їжі. Дуже часто відзначалися такі явища, як маслянисті виділення з прямої кишки, виділення газів з деякою кількістю відокремлюваного, імперативні позиви на дефекацію, стеаторея, частіша дефекація, рідкий стілець, метеоризм, біль або дискомфорт у животі. Їх частота збільшується при підвищенні вмісту жиру в їжі. Пацієнтів слід інформувати про можливість виникнення побічних реакцій з боку ШКТ і навчити, як усувати їх дотриманням дієти, особливо щодо кількості жиру, що міститься в ній. Застосування дієти з низьким вмістом жиру зменшує ймовірність побічних дій з боку ШКТ і тим самим допомагає пацієнтам контролювати і регулювати споживання жирів.

Як правило, зазначені побічні реакції є слабо вираженими і транзиторними. Вони виникають на ранніх етапах лікування (в перші 3 місяці), причому у більшості пацієнтів було не більше одного епізоду таких реакцій.

При лікуванні орлістатом часто виникають наступні небажані явища з боку ШКТ: "м'який" стілець, біль або дискомфорт у прямій кишці, нетримання калу, здуття живота, ураження зубів, ураження ясен. Відзначалися також дуже часто - головний біль, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип; часто - інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, дисменорея, тривога, слабкість.

У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу характер і частота небажаних явищ були співставні з такими у осіб без цукрового діабету з надмірною масою тіла і ожирінням. Єдиними новими побічними явищами у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу були гіпоглікемічні стани, що виникали з частотою більше 2% і інцидентністю не менше 1% порівняно з плацебо (які могли виникати в результаті поліпшення компенсації вуглеводного обміну), і часто - здуття живота.

У 4-річному клінічному дослідженні загальний профіль безпеки не відрізнявся від такого, отриманого в 1- і 2-річних дослідженнях. При цьому загальна частота виникнення небажаних явищ з боку ШКТ щорічно зменшувалася протягом 4-річного періоду прийому препарату.

Постмаркетингове спостереження

Описані рідкісні випадки алергічних реакцій, головними клінічними проявами яких були шкірний висип, свербіж, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм і анафілаксія.

Описані дуже рідкісні випадки буллезної висипки, підвищення активності трансаміназ і лужної фосфатази, а також окремі, можливо серйозні, випадки розвитку гепатиту (причинно-наслідковий зв'язок з прийомом орлістату або патофізіологічні механізми розвитку не встановлені).

При одночасному застосуванні орлістату з антикоагулянтами непрямої дії зареєстровані випадки зниження протромбіну, збільшення значень міжнародного нормалізованого відношення (МНО) і незбалансованої терапії антикоагулянтами, що призводило до зміни гемостатичних параметрів.

Зареєстровані випадки ректальної кровотечі, дивертикуліту, панкреатиту, холелітіазу і оксалатної нефропатії (частота виникнення не відома).

При одночасному прийомі орлістату і протиепілептичних препаратів спостерігалися випадки розвитку судом

У осіб з нормальною масою тіла і пацієнтів з ожирінням прийом разових доз 800 мг або багаторазовий прийом орлістату по 400 мг 3 рази на добу протягом 15 днів не супроводжувався появою суттєвих небажаних явищ. Крім того, у пацієнтів з ожирінням є досвід застосування орлістату по 240 мг 3 рази на добу протягом 6 місяців, що не супроводжувалося достовірним збільшенням частоти небажаних явищ.

У випадках передозування орлістату повідомлялося або про відсутність небажаних явищ, або небажані явища не відрізнялися від тих, які спостерігаються при прийомі орлістату в терапевтичних дозах.

У разі вираженої передозування орлістату рекомендується спостерігати пацієнта протягом 24 годин. За даними досліджень у людини і тварин, будь-які системні ефекти, які можна було б пов'язати з ліпазоінгібуючими властивостями орлістату, повинні бути швидко зворотними.

Не виявлено взаємодії орлістату з амітриптиліном, аторвастатином, бігуанідами, дигоксином, фібратами, флуоксетином, лозартаном, фенітоїном, пероральними контрацептивами, фентерміном, правастатином, варфарином, ніфедипіном ГІТС (гастроінтестинальна терапевтична система) і ніфедипіном з повільним вивільненням, сибутраміном або етанолом (на підставі досліджень взаємодій між лікарськими засобами). Однак необхідно стежити за показниками МНО при одночасній терапії варфарином або іншими антикоагулянтами непрямої дії.

При одночасному прийомі з орлістатом відзначалося зменшення всмоктування вітамінів D, Е і бета-каротину. Якщо рекомендовані полівітаміни, їх слід приймати не менше ніж через 2 години після прийому орлістату або перед сном.

При одночасному прийомі орлістату і циклоспорину відзначалося зниження концентрації циклоспорину в плазмі крові, тому рекомендується більш часте визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові при одночасному прийомі циклоспорину і орлістату.

При прийомі внутрішньо аміодарону під час терапії орлістатом відзначалося зниження системної експозиції аміодарону і дезетіламідарону (на 25-30%), однак у зв'язку зі складною фармакокінетикою аміодарону, клінічна значимість цього явища не ясна. Додавання орлістату до тривалої терапії аміодароном можливо призведе до зниження терапевтичного ефекту аміодарону (досліджень не проводилося).

Слід уникати одночасного прийому орлістату і акарбози, через відсутність даних фармакокінетичних досліджень.

При одночасному прийомі орлістату і протиепілептичних препаратів спостерігалися випадки розвитку судом. Причинно-наслідковий зв'язок між розвитком судом і терапією орлістатом не встановлений. Тим не менш, слід моніторити стан пацієнтів на предмет можливих змін частоти і/або тяжкості судомного синдрому.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 120 мг.
По 10 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 1, 2, 3, 4, 6, 8 або 9 контурних чарункових упаковок разом з інструкцією з медичного застосування поміщають у пачку з картону коробочного.