Месалазин

Протизапальне.

Протизапальний засіб з переважною локалізацією дії в кишечнику. Месалазин (5-аміносаліцилова кислота) інгібує активність нейтрофільної ліпооксигенази та синтез метаболітів арахідонової кислоти (простагландинів та лейкотрієнів), які є медіаторами запалення. Гальмує міграцію, дегрануляцію, фагоцитоз нейтрофілів, а також секрецію імуноглобулінів лімфоцитами. Месалазин має антиоксидантні властивості, зв'язуючись зі вільними кисневими радикалами.

Абсорбція

Після перорального прийому у формі з модифікованим вивільненням абсорбується приблизно 28% месалазину. Після повторного перорального прийому одноразової дози 400 мг натще у здорових добровольців (n=146) середні значення Cmax, AUC8–48 та AUC0–last становили (150±235) нг/мл, (640±521) та (909±777) нг·год/мл відповідно. Медіана (діапазон) Tmax для месалазину після прийому капсули 400 мг, що містить чотири таблетки по 100 мг, становила приблизно 10 (5,5–48) год, що відображає характеристики уповільненого вивільнення з цієї лікарської форми.

Їжа з високим вмістом жирів збільшувала системний вплив месалазину (збільшення середнього геометричного Cmax на 32%; AUC8–48 на 46% та AUC0–last на 29%) та затримувала медіанне значення Tmax приблизно на 4 год у порівнянні з прийомом натще. Спостережувані відмінності у впливі месалазину через супутній прийом їжі не вважаються клінічно значущими при загальній добовій дозі 2,4 г.

Після ректального застосування абсорбція месалазину варіабельна. У пацієнтів з виразковим колітом, які отримували ректальні супозиторії по 500 мг месалазину, введені кожні 8 годин протягом 6 днів, середня Cmax у плазмі крові становила 353 нг/мл (коефіцієнт варіації 55%) після початкової дози та 361 нг/мл (коефіцієнт варіації 67%) у стані рівноваги. Середня Css становила 89 нг/мл (коефіцієнт варіації 89%). Абсорбований месалазин не накопичується в плазмі. Месалазин, введений ректально, до певної міри розподіляється в тканинах прямої кишки.

Метаболізм

Абсорбований месалазин швидко ацетилюється в стінці слизової оболонки кишечника та печінкою до N-ацетил-5-аміносаліцилової кислоти.

У пацієнтів з виразковим колітом, які отримували ректально месалазин у дозі 500 мг кожні 8 годин протягом 6 днів, Cmax N-ацетил-5-аміносаліцилової кислоти становила від 467 до 1399 нг/мл після початкової дози та від 193 до 1304 нг/мл у стані рівноваги.

Екскреція

Абсорбований месалазин виводиться в основному нирками у вигляді N-ацетил-5-аміносаліцилової кислоти. Неабсорбований месалазин виводиться з калом.

Після в/в введення T1/2 месалазину становить приблизно 40 хв, після перорального прийому середні кінцеві значення T1/2 для месалазину зазвичай становлять близько 25 год, але варіюють у межах від 1,5 до 296 год. Існує велика між- та інтраіндивідуальна варіабельність концентрації месалазину та N-ацетил-5-аміносаліцилової кислоти в плазмі крові та кінцевого T1/2 після його застосування.

У пацієнтів з виразковим проктитом, які отримували месалазин у дозі 500 мг у вигляді ректальних супозиторіїв кожні 8 годин протягом 6 днів, середній T1/2 становив 5 год (коефіцієнт варіації 73%) для месалазину та 5 год (коефіцієнт варіації 63%) для його активного метаболіту після початкової дози. У стані рівноваги середній T1/2 становив для обох сполук 7 год (коефіцієнт варіації 102 та 82% відповідно).

Особливі групи пацієнтів

Діти. У фармакокінетичному дослідженні з підбору доз, що оцінювало дози месалазину 30, 60 та 90 мг/кг/добу, при застосуванні месалазину у формі з модифікованим вивільненням 2 рази на день протягом 4 тижнів, середні значення Cavg (середня концентрація) у дітей з виразковим колітом варіювали в діапазоні приблизно від 400 до 2100 нг/мл з урахуванням даних для всіх рівнів доз.

У дослідженні з оцінки застосування месалазину у дітей з виразковим колітом (дослідження 3) середні концентрації в плазмі (вибіркове взяття зразків) становили від 820 до 988 нг/мл при низьких дозах (тобто 1,2; 2 або 2,4 г/добу залежно від маси тіла в межах 17–<33 кг, 33–<54 кг та 54–90 кг відповідно).

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Месалазин не проявляв канцерогенності при дозах до 480 мг/кг/добу у щурів та 2000 мг/кг/добу у мишей, які приблизно в 2,9 та 6,1 рази вищі за максимальну рекомендовану підтримуючу дозу 1,6 г/добу або 26,7 мг/кг/добу, виходячи з маси тіла 60 кг, відповідно, в перерахунку на площу поверхні тіла.

Месалазин показав негативні результати на мутагенність у тестах Еймса, на сестринські хроматидні обміни та хромосомні аберації в клітинах яєчників китайського хом'яка in vitro та мікроядерному тесті в поліхроматичних еритроцитах кісткового мозку мишей.

Месалазин у пероральних дозах до 480 мг/кг/добу (приблизно 1,9 МРДЧ в розрахунку на площу поверхні тіла) не впливав на фертильність або репродуктивну здатність самців та самок щурів.

Клінічні дослідження перорального застосування месалазину

Безпека та ефективність застосування месалазину в пероральній формі з модифікованим вивільненням були встановлені на підставі адекватних та добре контрольованих досліджень. Нижче наводиться опис результатів цих досліджень при лікуванні дорослих та дітей від 5 до 17 років з активним виразковим колітом легкої та помірної ступені та для підтримання ремісії виразкового коліту у дорослих.

Лікування активного виразкового коліту легкої та середньої ступені

Дорослі. Два плацебо-контрольованих дослідження (дослідження 1 та 2) продемонстрували ефективність застосування месалазину у пацієнтів з активним виразковим колітом легкої та середньої ступені. В одному рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 тижнів 158 пацієнтів (дослідження 1) отримували месалазин у дозах 1,6 г/добу (800 мг 2 рази на день, n=53) та 2,4 г/добу (800 мг 3 рази на день, n=53) у порівнянні з плацебо (n=52). Шкала визначення ефективності лікування включала оцінку частоти стулу, наявність ректальної кровотечі, результати сигмоїдоскопії, функціональну оцінку пацієнта та глобальну оцінку лікаря. При дозуванні 2,4 г/добу 21 з 43 (49%) пацієнтів показали покращення при сигмоїдоскопічному огляді кишечника у порівнянні з 12 з 44 (27%) пацієнтів, які приймали плацебо (p=0,048). Крім того, значно більше пацієнтів, які отримували месалазин у дозі 2,4 г/добу, показали покращення щодо ректальної кровотечі та частоти стулу. Режим дозування 1,6 г/добу не був рекомендований, тому що він не показав переконливих доказів ефективності.

У другому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 тижнів з участю 87 пацієнтів (дослідження 2) пацієнти отримували месалазин у дозі по 1,6 г/добу (400 мг 4 рази на день, n=11) та 4,8 г/добу (1,2 г 4 рази на день, n=38) у порівнянні з плацебо 4 рази на день (n=38). Застосування месалазину у дозі 4,8 г/добу протягом 6 тижнів призвело до покращення при сигмоїдоскопічному огляді кишечника у 28 з 38 (74%) пацієнтів у порівнянні з 10 з 38 (26%) пацієнтів, які отримували плацебо (p<0,001). Крім того, покращення загальних симптомів спостерігалося у більшої кількості пацієнтів у групі, які отримували месалазин у дозі 4,8 г/добу, ніж у групі плацебо. Режим дозування 4,8 г на день не рекомендується, тому що ця дозування не продемонструвала більшої ефективності у порівнянні з 2,4 г на день.

Діти. Безпека та ефективність застосування месалазину у педіатричних пацієнтів від 5 до 17 років для лікування активного виразкового коліту легкої та середньої ступені тяжкості підтверджені даними адекватних та добре контрольованих досліджень у дорослих та одного дослідження з участю дітей.

Рандомізоване подвійне сліпе 6-тижневе дослідження з двома рівнями режиму дозування месалазину у формі з модифікованим вивільненням (дослідження 3) було проведено з участю 82 дітей від 5 до 17 років з активним виразковим колітом легкої або помірної ступені, визначеним за індексом активності дитячого виразкового коліту (PUCAI) у балах від 10 до 55 та за шкалою Мейо (TM-Mayo) (від 1 до 3). PUCAI включає оцінку болю в животі, ректальної кровотечі, консистенції стулу, кількості стулу за 24 год, наявність нічного випорожнення кишечника та має максимальний загальний бал 85. Кожна підшкала оцінюється від 0 до 10, за винятком ректальної кровотечі, яке оцінюється у балах від 0 до 30, та кількості стулу за 24 год, яке оцінюється у балах від 0 до 15.

Усі пацієнти були розділені за масою тіла (17–<33, 33–<54 та 54–90 кг) та рандомізовані для прийому низьких (1,2; 2 та 2,4 г/добу для відповідних вагових категорій) або високих (2; 3,6 та 4,8 г/добу) доз. Дози вводили кожні 12 год.

Частка пацієнтів з позитивним результатом за даними модифікованої шкали Мейо (TM-Mayo) (на основі оцінки частоти стулу та ректальних кровотеч) та за даними PUCAI вимірювалася через 6 тижнів лікування. Відповідь за шкалою TM-Mayo визначалася як часткова (покращення у балах у порівнянні з вихідним рівнем частоти стулу або ректальної кровотечі без погіршення в іншому) або повна (індекс частоти стулу та ректальної кровотечі дорівнює 0). Відповідь за PUCAI визначалася як часткова (зниження на ≥20 балів від вихідного рівня до 6-го тижня з оцінкою на 6-му тижні ≥10) або повна (індекс менше 10 на 6-му тижні).

У групах з низькими та високими дозами було по 41 пацієнту, завершили дослідження по 36 пацієнтів у кожній групі. Пацієнти виключалися з дослідження, якщо лікування не давало позитивного результату, або через побічну реакцію або недостатню ефективність.

На 6-му тижні 73% пацієнтів у групі з низькими дозами та 70% пацієнтів у групі з високими дозами досягли успіху в лікуванні при оцінці за TM-Mayo; 34% пацієнтів у першій та 43% пацієнтів у другій групі досягли повної відповіді. На 6-му тижні у 56% пацієнтів у групі з низькими дозами та 55% пацієнтів у групі з високими дозами спостерігався успіх у лікуванні при оцінці за PUCAI; 46% пацієнтів у першій та 43% пацієнтів у другій групі досягли повної відповіді.

Режим високих доз не був рекомендований, тому що він не показав більшої ефективності, ніж режим низьких доз.

Підтримання ремісії виразкового коліту

Дорослі. У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні тривалістю 6 місяців з участю 264 осіб (дослідження 4) пацієнти отримували месалазин у дозі по 0,8 г/добу (400 мг 2 рази на день, n=90) та 1,6 г/добу (400 мг 4 рази на день, n=87) у порівнянні з плацебо 4 рази на добу (n=87). Частка пацієнтів, які отримували 0,8 г/добу, з ендоскопічно підтвердженою ремісією не була статистично значущою у порівнянні з плацебо та режим дозування 0,8 г/добу не рекомендується. Кількість пацієнтів, які отримували месалазин у дозі 1,6 г/добу, у яких спостерігалася ендоскопічно підтверджена ремісія виразкового коліту, становила 61 з 87 (70%) у порівнянні з 42 з 87 (48%) у групі плацебо (p=0,005).

Об'єднаний аналіз ефективності чотирьох досліджень з підтримуючого лікування порівнював застосування месалазину у розділених дозах від 0,8 до 2,8 г/добу від 2 до 4 разів на день, з застосуванням сульфасалазину у дозах від 2 до 4 г/добу. Успіх лікування відзначено у 59 з 98 (59%) пацієнтів, які отримували месалазин, та у 70 з 102 (69%) пацієнтів, які приймали сульфасалазин; різниця була незначною.

Клінічні дослідження ректального застосування месалазину

Два подвійних сліпих плацебо-контрольованих багатоцентрових дослідження ректального застосування месалазину були проведені в Північній Америці з участю дорослих пацієнтів з активним виразковим проктитом легкої та середньої ступені тяжкості. У дослідженні 1 месалазин у формі супозиторіїв з дозою 500 мг вводили ректально 3 рази на день, а у дослідженні 2 — 2 рази на день. В обох дослідженнях середня протяжність ураження (верхня межа) становила приблизно 10 см, і приблизно у 80% пацієнтів раніше спостерігалися кілька епізодів проктиту. Всього було обстежено 173 пацієнти (дослідження 1, n=79; дослідження 2, n=94), з яких 89 пацієнтів отримували месалазин, а 84 — плацебо. Середній вік пацієнтів становив 39 років (від 17 до 73 років), 60% становили жінки та 97% були представниками європеоїдної раси.

Первинними показниками ефективності в обох дослідженнях були індекс активності захворювання (DAI) та гістологічні оцінки в обох дослідженнях. DAI представляє собою сукупну оцінку ректальної кровотечі, частоти стулу, зовнішнього вигляду слизової оболонки при ендоскопії та загальну оцінку захворювання лікарем. Пацієнти були обстежені клінічно та з застосуванням сигмоїдоскопії через 3 та 6 тижнів лікування.

Супозиторії месалазину статистично (p<0,01) перевершували плацебо в обох дослідженнях щодо покращення таких показників, як частота стулу, ректальна кровотеча, зовнішній вигляд слизової оболонки, тяжкість захворювання та загальна активність захворювання через 3 та 6 тижнів лікування. Ефективність застосування супозиторіїв була статистично значущою незалежно від статі, ступеня тяжкості проктиту, тривалості поточного епізоду або захворювання.

У додатковому багатоцентровому відкритому рандомізованому дослідженні з паралельними групами з участю 99 пацієнтів з діагнозом виразковий проктит легкої та середньої ступені тяжкості порівнювали застосування супозиторіїв месалазину 1000 мг, введених 1 раз на день перед сном (n=35), та 500 мг, введених 2 рази на день, вранці та перед сном (n=46), протягом 6 тижнів.

Первинні критерії ефективності включали оцінку за DAI та гістологічні оцінки. Пацієнти були обстежені клінічно та з застосуванням сигмоїдоскопії через 3 та 6 тижнів лікування. Ефективність застосування через 6 тижнів не відрізнялася між групами лікування. В обох дослідженнях месалазин показав ефективність при лікуванні виразкового проктиту та його застосування призвело до значного зниження DAI через 6 тижнів: у групі месалазину 500 мг 2 рази на день середнє значення DAI знизилося з 6,6 до 1,6, а у групі, які отримували месалазин у дозі 1000 мг перед сном — з 6,2 до 1,3, що представляє собою зниження більш ніж на 75% в обох групах. Після 6 тижнів лікування показник DAI менше 3 був досягнутий у 78% пацієнтів у групі, які отримували месалазин 500 мг 2 рази на день та у 86% пацієнтів у групі, які отримували 1000 мг 1 раз на день перед сном.

Для дорослих:

Виразковий коліт, хвороба Крона (профілактика та лікування загострень).

Гіперчутливість (при застосуванні клізм, в т.ч. до метил- та пропілпарабену), виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки, геморагічний діатез, тяжка ниркова/печінкова недостатність, період лактації, останні 2-4 тижні вагітності, дитячий вік (до 2 років).

До початку лікування, а потім щомісяця протягом перших 3 місяців лікування слід проводити контроль картини периферичної крові, функції печінки, а також визначення концентрації сечовини та креатиніну в крові. У хворих, які є "повільними ацетиляторами", підвищений ризик розвитку побічних ефектів.

Органічна або функціональна обструкція верхніх відділів ШКТ може сприяти уповільненню дії месалазину при прийомі всередину.

З боку травної системи: нудота, блювання, печія, діарея, зниження апетиту, біль у животі, підвищення активності "печінкових" трансаміназ, гепатит, панкреатит.
З боку ССС: серцебиття, тахікардія, підвищення або зниження АТ, болі за грудиною, задишка.
З боку нервової системи: головний біль, шум у вухах, запаморочення, полінейропатія, тремор, депресія.
З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія, олігурія, анурія, кристалурія, нефротичний синдром.

Алергічні реакції: шкірний висип, свербіж, дерматоз, бронхоспазм. З боку органів кровотворення: анемія (гемолітична, мегалобластна, апластична), лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, гіпопротромбінемія. Інші: слабкість, паротит, фотосенсибілізація, вовчакоподібний синдром, олігоспермія, алопеція, зменшення продукції слізної рідини.

Лікування: не існує специфічного антидоту при передозуванні месалазину, і при підозрі на гостру тяжку токсичність лікування має бути симптоматичним та підтримуючим. Воно може включати запобігання подальшому всмоктуванню в ШКТ, корекцію порушень електролітного балансу та підтримання адекватної ниркової функції.

При одночасному застосуванні месалазину з азатіоприном, меркаптопурином підвищується токсичність азатіоприну та меркаптопурину; з варфарином - описано випадок зменшення ефективності варфарину.

Таблетки кишковорозчинні, вкриті оболонкою 250 мг та 500 мг.
По 10, 25, 30 таблеток у контурну чарункову упаковку з плівки полівінілхлоридної, або плівки полівінілхлоридної/полівініліденхлоридної та фольги алюмінієвої друкованої лакованої.

Супозиторії ректальні 500 мг; 1000 мг
По 7 супозиторіїв у контурній чарунковій упаковці з ПВХ/ПЕ плівки.
По 2 контурні чарункові упаковки разом з інструкцією з медичного застосування поміщають у картонну пачку.