Моноприл

Вазодилатуюча, гіпотензивна, кардіопротективна, натрійуретична.

Механізм дії
Потрапляючи в організм тварин і людини, фозиноприл натрію гідролізується естеразами до фармакологічно активної форми — фозиноприлату, специфічного конкурентного інгібітора АПФ.
АПФ являє собою пептидил-дипептидазу, яка каталізує перетворення ангіотензину I в судинозвужувальний пептид — ангіотензин II. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону корою наднирників. Інгібування АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II в плазмі крові, що обумовлює зниження його вазопресорної активності та секреції альдостерону. Зниження останнього може призводити до незначного підвищення вмісту калію в сироватці крові.

У 647 пацієнтів з АГ, які отримували фозиноприл як монотерапію, в середньому протягом 29 тижнів, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові в середньому на 0,1 мЕкв/л. Аналогічне підвищення спостерігалося у всіх пацієнтів, які отримували терапію фозиноприлом, включаючи пацієнтів, які отримували супутню терапію діуретиками. Усунення негативного зворотного зв'язку, що полягає в пригніченні ангіотензином II секреції реніну, призводить до підвищення активності реніну плазми крові.

АПФ ідентичний кініназі — ферменту, який розщеплює брадикінін. Значимість ролі підвищеного рівня брадикініну, потужного вазодепресорного пептиду, в терапевтичному ефекті фозиноприлу натрію повністю не з'ясована і вимагає подальшого вивчення.

Хоча механізм, за допомогою якого фозиноприл натрію знижує АТ, як вважають, полягає в першу чергу в пригніченні РААС, фозиноприл натрію чинить гіпотензивну дію навіть у пацієнтів з АГ з низьким рівнем реніну. Хоча фозиноприл натрію чинить гіпотензивну дію у представників усіх рас, у пацієнтів негроїдної раси з АГ (зазвичай відносяться до популяції пацієнтів з АГ з низьким рівнем реніну) середній показник відповіді на монотерапію інгібітором АПФ був нижче порівняно з таким у пацієнтів інших рас.
Вважається, що у пацієнтів з серцевою недостатністю позитивний ефект фозиноприлу натрію обумовлений головним чином пригніченням РААС; інгібування АПФ призводить до зниження як переднавантаження, так і постнавантаження на міокард.

Клінічна ефективність
Активність АПФ в сироватці крові пригнічувалася на ≥90% через 2–12 год після одноразового прийому доз фозиноприлу від 10 до 40 мг. Через 24 год ефект пригнічення активності АПФ в сироватці крові зберігався на 85%, 93% і 93% в групах прийому фозиноприлу в дозах 10, 20 і 40 мг відповідно.

АГ
Дорослі пацієнти. Застосування фозиноприлу натрію у пацієнтів з АГ легкої та середньої тяжкості призводить до зниження АТ як в положенні лежачи, так і в положенні стоячи приблизно в однаковій мірі без компенсаторної тахікардії. Симптоматична постуральна гіпотензія спостерігається нечасто, хоча може виникати у пацієнтів зі зниженим об'ємом міжклітинної рідини і/або які дотримуються безсольової дієти. Застосування фозиноприлу натрію в комбінації з тіазидними діуретиками дає більш виражений ефект при зниженні АТ, ніж при застосуванні будь-якого з цих ЛЗ як монотерапії.
Після перорального прийому одноразових доз 10–40 мг фозиноприлу натрію зниження АТ спостерігалося протягом 1 год, а максимальне зниження досягалося через 2–6 год після прийому. Антигіпертензивний ефект після прийому одноразової дози зберігався протягом 24 год. Після 4 тижнів монотерапії в ході плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів з АГ легкої та середньої тяжкості при прийомі одноразових добових доз 20–80 мг фозиноприлу показники систолічного та діастолічного АТ в положенні лежачи або сидячи через 24 год після прийому знижувалися в середньому на 8–9/6–7 мм рт. ст. більше порівняно з такими при прийомі плацебо. Мінімальний ефект становив близько 50–60% від пікового діастолічного відповіді і близько 80% від пікового систолічного відповіді.
У більшості досліджень антигіпертензивний ефект фозиноприлу натрію посилювався протягом перших кількох тижнів повторних вимірювань. Було показано, що антигіпертензивний ефект фозиноприлу натрію зберігається при тривалій терапії протягом не менше 2 років. Різке припинення прийому фозиноприлу натрію не призводить до швидкого підвищення АТ.
Обмежений досвід застосування фозиноприлу в комбінації з БКК або петлевим діуретиком, отриманий в ході контрольованих і неконтрольованих досліджень, не виявив яких-небудь незвичайних лікарських взаємодій. Інші інгібітори АПФ чинили менш виражений адитивний ефект з бета-адреноблокаторами, ймовірно, тому що обидва ЛЗ знижують АТ за рахунок інгібування ланок ренін-ангіотензинової системи.

Інгібітори АПФ зазвичай менш ефективні у представників негроїдної раси порівняно з представниками інших рас.
Вік, стать і маса тіла пацієнтів не впливають на ефективність фозиноприлу натрію.
У ході досліджень з оцінки гемодинамічних показників у пацієнтів з АГ після 3 міс терапії відповідні реакції (зміна показників АТ, ЧСС, серцевого індексу і опору легеневих судин на вплив різних впливів (наприклад, ізометричні вправи, нахил голови вгору на 45° і розумові навантаження) не змінювалися порівняно з вихідним рівнем, що дозволяє припустити, що фозиноприл натрію не чинить впливу на активність симпатичної нервової системи. Зниження системного АТ, ймовірно, опосередковано зниженням периферичного судинного опору без рефлекторного впливу на серце. Аналогічним чином, нирковий, вісцеральний кровотік, мозковий кровообіг і кровотік скелетної мускулатури не змінювалися порівняно з вихідним рівнем, як і СКФ.
Діти. У ході рандомізованого подвійного сліпого дослідження за участю 252 пацієнтів у віці від 6 до 16 років з АГ або близькими до ВГН показниками АТ оцінювалося зниження АТ при застосуванні низьких (0,1 мг/кг), середніх (0,3 мг/кг) і високих (0,6 мг/кг) цільових доз фозиноприлу за схемою 1 раз/добу. Дози фозиноприлу в групах лікування середніми і високими дозами титрувалися до цільових доз протягом 1 тижня лікування, а загальна тривалість лікування становила 4 тижні. Максимальна досліджувана доза становила 40 мг 1 раз/добу. По закінченні 4 тижнів лікування середній показник зниження систолічного АТ порівняно з вихідним рівнем був схожим у всіх трьох групах лікування. Припинення лікування фозиноприлом призводило до підвищення АТ до вихідного рівня протягом 2-тижневого періоду. Загалом фозиноприл добре переносився.

Серцева недостатність
У ході рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 179 пацієнтів з серцевою недостатністю, всі з яких приймали діуретики і деякі — дигоксин, пацієнтам призначалися одноразові дози 10, 20 або 40 мг фозиноприлу натрію або плацебо. Застосування фозиноприлу натрію в дозах 20 і 40 мг призводило до різкого зниження показників тиску оклюзії в легеневих капілярах (переднавантаження) і середнього АТ і системного судинного опору (постнавантаження). 155 з цих пацієнтів були повторно рандомізовані щодо прийому фозиноприлу натрію за схемою 1 раз/добу в дозах 10, 20 або 40 мг протягом додаткових 10 тижнів. Вимірювання гемодинамічних параметрів, проведені через 24 год після прийому фозиноприлу, показали (відносно вихідного рівня) продовження зниження показників тиску оклюзії в легеневих капілярах, середнього АТ, тиску в правому передсерді і збільшення показників серцевого індексу і систолічного об'єму крові в групах лікування фозиноприлом в дозах 20 і 40 мг. Тахіфілаксії не спостерігалося.

Застосування фозиноприлу натрію оцінювали в ході 3 подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень тривалістю 12–24 тижні, які включали в загальній складності 734 пацієнти з серцевою недостатністю, які отримували фозиноприл натрію в дозах від 10 до 40 мг на добу. Супутня терапія в 2 з цих 3 досліджень включала прийом діуретиків і препаратів наперстянки, в 3-му дослідженні пацієнти отримували тільки діуретики. Результати всіх 3 досліджень продемонстрували статистично значущу перевагу терапії фозиноприлом натрію порівняно з плацебо по одному або декільком з наступних показників: переносимість фізичного навантаження (одне дослідження), симптоми задишки, ортопное і пароксизмальної нічної задишки (два дослідження), класифікація NYHA (два дослідження), госпіталізація у зв'язку з серцевою недостатністю (два дослідження), виключення з дослідження у зв'язку з загостренням серцевої недостатності (два дослідження) і/або потреба в додатковому прийомі діуретиків (два дослідження). Сприятливий ефект зберігався протягом до 2 років. Вплив фозиноприлу натрію на показники віддаленої летальності при серцевій недостатності не оцінювався. Схема прийому фозиноприлу 1 раз/добу для лікування застійної серцевої недостатності була єдиним режимом дозування, використовуваним під час розробки клінічних досліджень, і визначалася на підставі результатів вимірювання гемодинамічних параметрів.

Після перорального прийому фозиноприл (пролікарство) всмоктується повільно. Абсолютна абсорбція фозиноприлу становить в середньому 36% від пероральної дози. Основним місцем всмоктування є проксимальний відділ тонкої кишки (дванадцятипала/порожня кишка). Хоча швидкість всмоктування може уповільнюватися через присутність їжі в ШКТ, на ступінь всмоктування фозиноприлу це практично не впливає.
Фозиноприлат має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові (близько 99,4%), відносно невеликий Vd і незначний ступінь зв'язування з клітинними компонентами крові. Після одноразового і багаторазового перорального прийому показники концентрації в плазмі крові, AUC і Cmax прямо пропорційні дозі фозиноприлу. Tmax не залежить від дози і становить приблизно 3 год.

Після перорального прийому радіоактивно міченого фозиноприлу 75% радіоактивності в плазмі крові присутнє у вигляді активного фозиноприлату, 20–30% — у вигляді глюкуронідного кон'югату фозиноприлату і 1–5% — у вигляді р-гідроксиметаболіту фозиноприлату. Оскільки фозиноприлат не піддається біотрансформації після в/в введення, попередником глюкуроніда і р-гідроксиметаболітів, ймовірно, є фозиноприл, а не фозиноприлат. У щурів р-гідроксиметаболіт фозиноприлату є таким же потужним інгібітором АПФ, як і фозиноприлат; глюкуронідний кон'югат не має інгібуючої активності щодо АПФ.
Після в/в введення фозиноприлат виводиться приблизно в рівній мірі печінкою і нирками. Після перорального прийому радіоактивно міченого фозиноприлу приблизно 50% абсорбованої дози виводиться з сечею, а решта — з калом. У двох дослідженнях за участю здорових добровольців середній показник кліренсу фозиноприлату після в/в введення становив від 26 до 39 мл/хв.
У здорових добровольців кінцевий T1/2 в/в дози радіоактивно міченого фозиноприлату становив приблизно 12 год. У пацієнтів з АГ з нормальною функцією нирок і печінки, які отримували багаторазові дози фозиноприлу, ефективний T1/2 для накопиченого фозиноприлату становив в середньому 11,5 год. У пацієнтів з серцевою недостатністю ефективний T1/2 становив 14 год.

У пацієнтів з нирковою недостатністю від легкої до важкої ступеня (Cl креатиніну 10–80 мл/хв/1,73 м2) кліренс фозиноприлату суттєво не відрізняється від норми внаслідок значної гепатобіліарної елімінації. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (Cl креатиніну <10 мл/хв/1,73 м2) показник загального кліренсу фозиноприлату становить приблизно 50% від такого у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Фозиноприл погано піддається діалізу. Кліренс фозиноприлату при проведенні гемодіалізу і перитонеального діалізу становить в середньому 2% і 7% відповідно від кліренсу сечовини.
У пацієнтів з печінковою недостатністю (алкогольний або біліарний цироз печінки) ступінь гідролізу фозиноприлу суттєво не знижується, хоча швидкість гідролізу може бути уповільнена; показник уявного загального кліренсу фозиноприлату становить приблизно 50% від такого у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

У пацієнтів похилого віку (чоловічої статі) (65–74 роки) з клінічно нормальною функцією нирок і печінки не спостерігається значущих відмінностей у фармакокінетичних параметрах фозиноприлату порівняно з такими у більш молодих пацієнтів (20–35 років).
У дітей (n=20) у віці від 6 до 16 років з СКФ ≥25 мл/хв при одноразовому прийомі фозиноприлу (0,3 мг/кг у вигляді розчину) середні значення AUC і Cmax фозиноприлату (активної форми фозиноприлу) були схожі з такими у здорових дорослих, які отримували фозиноприл у вигляді розчину в дозі 20 мг (близько 0,3 мг/кг для дорослого з масою тіла 70 кг). Кінцевий T1/2 фозиноприлату у дітей становив 11–13 год, що також схоже з показниками у дорослих.
Було виявлено, що фозиноприлат проникає через плаценту вагітних тварин.
Дослідження на тваринах показали, що фозиноприл і фозиноприлат не проникають через ГЕБ.

Доклінічна токсикологія
Канцерогенність, мутагенність, порушення фертильності
При введенні фозиноприлу з їжею мишам і щурам протягом 24 міс у дозах до 400 мг/кг/добу яких-небудь ознак наявності канцерогенного потенціалу не спостерігалося. У перерахунку на масу тіла максимальна доза для мишей і щурів приблизно в 250 разів перевищувала максимальну дозу для людини 80 мг при масі тіла 50 кг. У перерахунку на площу поверхні тіла, у мишей ця доза в 20 разів перевищувала МРДЧ, у щурів — в 40 разів. У самців щурів, які отримували найвищу дозу, спостерігалася дещо більша частота виникнення ліпом брижі/сальника.

Ні фозиноприл, ні активний фозиноприлат не продемонстрували ознак мутагенності в тесті Еймса на виявлення зворотних бактеріальних мутацій, аналізі прямих мутацій на клітинах мишачої лімфоми або конверсії мітотичного гена. Фозиноприл також не продемонстрував ознак генотоксичності в мікроядерному тесті на мишах in vivo і цитогенетичному дослідженні на клітинах кісткового мозку мишей in vivo.

У цитогенетичному дослідженні на клітинах яєчників китайського хом'ячка фозиноприл збільшував частоту хромосомних аберацій при тестуванні без метаболічної активації в концентрації, токсичній для клітин. Однак при нижчих концентраціях фозиноприлу без метаболічної активації або при будь-якій концентрації з метаболічною активацією збільшення частоти хромосомних аберацій не спостерігалося.
У самців і самок щурів при введенні фозиноприлу в дозах 15 або 60 мг/кг/добу якого-небудь негативного впливу на репродуктивну функцію не спостерігалося. Висока доза в 60 мг/кг перевищувала МРДЧ приблизно в 38 разів у перерахунку на масу тіла і в 6 разів у перерахунку на площу поверхні тіла. До введення добової токсичної дози 240 мг/кг у щурів перед спарюванням не спостерігалося якого-небудь впливу на час спарювання; при цій дозі спостерігалося невелике збільшення часу спарювання. Ця доза перевищувала МРДЧ в 150 разів у перерахунку на масу тіла і в 24 рази у перерахунку на площу поверхні тіла.

Для дорослих:

- артеріальна гіпертензія (монотерапія або в комбінації з іншими гіпотензивними засобами, зокрема з тіазидними діуретиками);
- серцева недостатність (у складі комбінованої терапії).

• спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк, ангіоневротичний набряк в анамнезі (в т.ч. після прийому інших інгібіторів АПФ);
• вагітність;
• період грудного вигодовування;
• вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
• одночасне застосування фозиноприлу з аліскіреном і препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом і/або помірними або важкими порушеннями функції нирок (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла);
• одночасне застосування з антагоністами рецепторів ангіотензину II (АРА II) у пацієнтів з діабетичною нефропатією;
• одночасне застосування з інгібіторами нейтральної ендопептидази (наприклад, з препаратами, що містять сакубітрил) у зв'язку з високим ризиком розвитку ангіоневротичного набряку;
• непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
• підвищена чутливість до фозиноприлу та інших компонентів препарату;
• підвищена чутливість до інших інгібіторів АПФ (в т.ч. в анамнезі).

З обережністю: артеріальна гіпотензія, двосторонній стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної нирки; ниркова недостатність; стан після трансплантації нирки; аортальний або мітральний стеноз; гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія; хронічна серцева недостатність (ХСН) III-IV функціонального класу (за класифікацією NYHA); ІХС; цереброваскулярні захворювання (в т.ч. недостатність мозкового кровообігу); системні захворювання сполучної тканини (в т.ч. системний червоний вовчак, склеродермія), пригнічення кістковомозкового кровотворення; імуносупресивна терапія, одночасне застосування алопуринолу або прокаїнаміду, або комбінація зазначених ускладнюючих факторів (підвищений ризик розвитку нейтропенії та агранулоцитозу); цукровий діабет; гіперкаліємія; одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками, препаратами калію, калійвмісними замінниками харчової солі; одночасне застосування з препаратами літію; обтяжений алергологічний анамнез або ангіоневротичний набряк в анамнезі; одночасне проведення десенсибілізації; одночасне проведення аферезу ЛПНП з використанням декстрану сульфату; одночасне проведення гемодіалізу з використанням високопроточних мембран; стани, що супроводжуються зниженням ОЦК (в т.ч. діарея, блювання, попереднє лікування діуретиками, дотримання дієти з обмеженням кухонної солі), гіпонатріємія (ризик дегідратації, артеріальної гіпотензії, хронічної ниркової недостатності); застосування під час великих хірургічних втручань або при проведенні загальної анестезії; застосування у пацієнтів негроїдної раси; застосування у літніх пацієнтів.

Артеріальна гіпотензія
У пацієнтів з неускладненою формою артеріальної гіпертензії можливий розвиток артеріальної гіпотензії у зв'язку із застосуванням фозиноприлу. Симптоматична артеріальна гіпотензія при застосуванні інгібіторів АПФ частіше розвивається у пацієнтів на тлі інтенсивного лікування діуретиками, дієти, пов'язаної з обмеженням кухонної солі, або при проведенні діалізу. Транзиторна артеріальна гіпотензія не є протипоказанням для застосування фозиноприлу після проведення заходів щодо відновлення ОЦК.
У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю лікування інгібіторами АПФ може викликати надмірний антигіпертензивний ефект, який може призвести до олігурії або азотемії і в рідкісних випадках до гострої ниркової недостатності з летальним результатом. Тому при лікуванні хронічної серцевої недостатності фозиноприлом необхідно уважно спостерігати за пацієнтами, особливо протягом перших 2 тижнів лікування, а також при будь-якому збільшенні дози фозиноприлу або діуретика.
Може знадобитися зниження дози діуретика у пацієнтів з нормальним або низьким АТ, раніше отримували терапію діуретичними засобами або мають гіпонатріємію. Артеріальна гіпотензія як така не є протипоказанням для подальшого застосування фозиноприлу при хронічній серцевій недостатності. Деяке зниження системного АТ є звичайним і бажаним ефектом на початку застосування при хронічній серцевій недостатності. Ступінь цього зниження максимальна на ранніх етапах лікування і стабілізується в межах одного або двох тижнів від початку лікування. АТ зазвичай повертається до вихідного рівня без зниження терапевтичної ефективності.
Перед початком лікування потрібно провести аналіз проведеної раніше гіпотензивної терапії, ступеня підвищення АТ, обмеження раціону по солі і/або рідини та інших клінічних обставин. По можливості, слід припинити проведену раніше гіпотензивну терапію за кілька днів до початку лікування. Для зменшення ймовірності виникнення артеріальної гіпотензії діуретики слід відмінити за 2-3 дні до початку лікування. До і під час лікування необхідно контролювати АТ, функцію нирок, вміст іонів калію, креатиніну, сечовини, концентрації електролітів і активність печінкових ферментів в крові.

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія
Як і всі лікарські засоби, що мають вазодилатуючу дію, інгібітори АПФ повинні з особливою обережністю застосовуватися у пацієнтів з обструкцією шляхів відтоку крові з лівого шлуночка.

Порушення функції нирок
У пацієнтів з артеріальною гіпертензією з одно- або двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки під час лікування інгібіторами АПФ може підвищуватися концентрація азоту сечовини крові і креатиніну сироватки крові. Ці ефекти зазвичай оборотні і проходять після припинення лікування. Необхідний контроль функції нирок у таких пацієнтів в перші тижні лікування. У деяких пацієнтів підвищення концентрацій азоту сечовини крові і креатиніну сироватки крові (зазвичай невелике і перехідне) може спостерігатися навіть без очевидного порушення функції нирок при одночасному застосуванні фозиноприлу і діуретиків. Може знадобитися зниження дози фозиноприлу.
У пацієнтів з важкою хронічною серцевою недостатністю функція нирок може залежати від активності РААС, тому лікування інгібіторами АПФ може супроводжуватися олігурією і/або прогресуючою азотемією, і в рідкісних випадках призводити до гострої ниркової недостатності і летального результату.

Трансплантація нирки
Досвід застосування фозиноприлу у пацієнтів, недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Порушення функції печінки
У рідкісних випадках при застосуванні інгібіторів АПФ відзначається синдром, першим проявом якого є холестатична жовтяниця. Потім слідує блискавичний некроз печінки, іноді з летальним результатом. Механізм розвитку даного синдрому не вивчений. При появі помітної жовтушності і вираженому підвищенні активності ферментів печінки лікування фозиноприлом слід припинити і призначити відповідне лікування.
У пацієнтів з порушеннями функції печінки може відзначатися підвищена концентрація фозиноприлу в плазмі крові. При цирозі печінки (в т.ч. алкогольному) уявний загальний кліренс фозиноприлату знижений, a AUC приблизно в 2 рази вище, ніж у пацієнтів без порушень функції печінки.

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія
Можливий розвиток агранулоцитозу і пригнічення функції кісткового мозку під час лікування інгібіторами АПФ. Ці випадки відзначаються частіше у пацієнтів з порушеною функцією нирок, особливо при наявності системних захворювань сполучної тканини (СКВ або склеродермія). Перед початком терапії інгібіторами АПФ і в процесі лікування проводять визначення лейкоцитів і лейкоцитарної формули (1 раз на місяць у перші 3-6 місяців лікування і в перший рік застосування фозиноприлу у пацієнтів з підвищеним ризиком нейтропенії).

Реакції гіперчутливості/ангіоневротичний набряк
Повідомлялося про розвиток ангіоневротичного набряку кінцівок, обличчя, губ, слизових оболонок, язика, глотки або гортані у пацієнтів при застосуванні фозиноприлу. При набряку язика, глотки або гортані може розвиватися обструкція дихальних шляхів з можливим летальним результатом. У подібних випадках необхідно припинення прийому фозиноприлу і проведення невідкладних заходів, включаючи п/к введення розчину епінефрину (адреналіну) (1:1000), а також прийняття інших заходів невідкладної терапії. У більшості випадків набряку обличчя, слизової оболонки ротової порожнини, губ і кінцівок припинення прийому фозиноприлу призводило до нормалізації стану; однак іноді вимагалося призначення відповідної терапії.

Набряк слизової оболонки кишечника
Під час прийому інгібіторів АПФ рідко відзначався набряк слизової оболонки кишечника. Пацієнти скаржилися на болі в животі (при цьому нудоти і блювання могло не бути), в деяких випадках набряк слизової оболонки кишечника виникав без набряку обличчя, активність С1-естерази була в нормі. Симптоми зникали після припинення застосування інгібіторів АПФ. Набряк слизової оболонки кишечника повинен бути включений в диференціальну діагностику пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, які пред'являють скарги на абдомінальні болі.
Пацієнти, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк, не пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, можуть бути в більшій мірі схильні до ризику розвитку ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ.
У представників негроїдної раси випадки розвитку ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ відзначалися з більшою частотою порівняно з представниками інших рас.
Збільшення ризику розвитку ангіоневротичного набряку спостерігалося у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ і такі лікарські засоби, як інгібітори mTOR (темсиролімус, сиролімус, еверолімус), інгібітори дипептидилпептидази IV типу (ситагліптин, саксагліптин, вілдагліптин, лінагліптин), естрамустин, інгібітори нейтральної ендопептидази (рацекадотрил, сакубітрил) і тканинні активатори плазміногену.

Анафілактичні реакції під час проведення десенсибілізації
У двох пацієнтів під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих на тлі прийому інгібітора АПФ еналаприлу були відзначені загрозливі для життя анафілактоїдні реакції. У тих же пацієнтів цих реакцій вдалося уникнути за допомогою своєчасного призупинення прийому інгібітора АПФ; однак вони з'явилися знову після ненавмисного відновлення прийому інгібітора АПФ. Слід проявляти особливу обережність при проведенні десенсибілізації пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення ЛПНП-аферезу
У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ під час проведення ЛПНП-аферезу з використанням декстрану сульфату, рідко спостерігалися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвиток цих реакцій можна запобігти, якщо тимчасово скасувати інгібітор АПФ до початку кожної процедури ЛПНП-аферезу.

Гемодіаліз з використанням високопроточних мембран
При проведенні гемодіалізу у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, слід уникати застосування високопроточних поліакрилонітрилових діалізних мембран (наприклад, AN69), оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку анафілактоїдних реакцій. У таких випадках необхідно використовувати діалізні мембрани іншого типу або застосовувати гіпотензивні засоби інших класів.

Кашель
При застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи фозиноприл, відзначався непродуктивний, наполегливий кашель, що проходить після скасування терапії. При появі кашлю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, слід розглядати цю терапію як можливу причину в рамках проведення диференціального діагнозу.

Хірургічні втручання/загальна анестезія
Інгібітори АПФ можуть посилювати антигіпертензивну дію засобів, що застосовуються для проведення загальної анестезії. Перед хірургічним втручанням (включаючи стоматологію) необхідно попередити лікаря/анестезіолога про застосування інгібіторів АПФ.
Слід дотримуватися обережності при виконанні фізичних вправ або при жаркій погоді через ризик дегідратації та артеріальної гіпотензії внаслідок зменшення ОЦК.

Гіперкаліємія
Відзначалися випадки підвищення вмісту іонів калію в сироватці крові пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, в т.ч. фозиноприл. Групу ризику в цьому відношенні складають пацієнти з нирковою недостатністю, цукровим діабетом 1 типу, а також приймають калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), препарати калію, калійвмісні харчові добавки або інші лікарські засоби, що підвищують вміст іонів калію в сироватці крові. При необхідності одночасного застосування фозиноприлу і перерахованих вище калійвмісних або підвищують вміст калію в плазмі крові лікарських засобів слід дотримуватися обережності і регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові.

Подвійна блокада РААС
Не рекомендується одночасне застосування лікарських засобів різних груп, що впливають на РААС (подвійна блокада РААС), оскільки вона асоціювалася з підвищеною частотою розвитку побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія, зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Одночасне застосування інгібіторів АПФ з препаратами, що містять аліскірен, протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірною або важкою нирковою недостатністю (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів.
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину II протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів.

Етнічні відмінності
Інгібітори АПФ менш ефективні у представників негроїдної, ніж у пацієнтів європеоїдної раси, що може бути пов'язано з більшою поширеністю низької активності реніну у представників негроїдної раси.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами
Необхідно дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і роботі з механізмами, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Частота виникнення побічних реакцій класифікована відповідно до рекомендацій ВООЗ: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і

Застосування фозиноприлу перорально в дозі 2600 мг/кг у щурів було пов'язане зі значною летальністю. Про випадки передозування фозиноприлу у людини не повідомлялося, але найбільш частим проявом передозування фозиноприлу у людини, ймовірно, буде артеріальна гіпотензія.

Лабораторне визначення концентрації фозиноприлату і його метаболітів в сироватці крові не є широко доступним методом, і таке визначення в будь-якому випадку не грає ролі в лікуванні передозування фозиноприлу. Дані, що дозволяють припустити можливості фізіологічних змін (наприклад, спрямованих на зміну рН сечі), які могли б прискорити виведення фозиноприлу і його метаболітів, відсутні. Фозиноприлат погано виводиться з організму як при гемодіалізі, так і при перитонеальному діалізі.
Ангіотензин II, ймовірно, міг би служити специфічним антагоністом-антидотом при передозуванні фозиноприлу, але ангіотензин II практично недоступний за межами окремих дослідницьких установ. Оскільки гіпотензивний ефект фозиноприлу досягається за рахунок вазодилатації та ефективної гіповолемії, передозування фозиноприлу доцільно купірувати інфузією фізіологічного розчину.
У 23 пацієнтів у віці від 6 міс до 6 років, які отримали одноразову пероральну дозу фозиноприлу 0,3 мг/кг, не спостерігалося яких-небудь побічних клінічних ефектів.

У опублікованому звіті повідомлялося про 20-місячну дівчинку з масою тіла 12 кг, яка проковтнула приблизно 200 мг фозиноприлу натрію. Після промивання шлунка і прийому активованого вугілля протягом 1 год після прийому фозиноприлу спостерігалося одужання без ускладнень.

Подвійна блокада РААС
У літературі повідомлялося, що у пацієнтів з діагностованим атеросклеротичним захворюванням, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней, подвійна блокада РААС із застосуванням АРА II, інгібіторів АПФ або аліскірену (прямий інгібітор реніну) асоціюється з підвищеною частотою розвитку артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та порушення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), при порівнянні із застосуванням одного препарату, що впливає на РААС. Подвійну блокаду (наприклад, призначення інгібіторів АПФ з АРА II або аліскіреном) слід проводити тільки в окремих визначених ситуаціях, регулярно контролюючи функцію нирок.
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказано у пацієнтів з цукровим діабетом і/або з помірною або важкою нирковою недостатністю (СКФ менше 60 мл/хв/1.73 м2 площі поверхні тіла) і не рекомендується у інших пацієнтів.
Одночасне застосування інгібіторів АПФ з АРА II протипоказано у пацієнтів з діабетичною нефропатією і не рекомендується у інших пацієнтів.

Калійзберігаючі діуретики, препарати калію, калійвмісні замінники харчової солі та інші лікарські препарати, здатні збільшувати вміст калію в сироватці крові
Препарати калію, калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, еплеренон, тріамтерен), препарати калію, калійвмісні замінники харчової солі та інші лікарські препарати, здатні збільшувати вміст калію в сироватці крові (включаючи АРА II, гепарин, такролімус, циклоспорин; препарати, що містять ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), підвищують ризик розвитку гіперкаліємії.
У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, цукровим діабетом, одночасно приймають калійзберігаючі діуретики, калієві, калійвмісні солезамінники або інші засоби, що викликають гіперкаліємію (наприклад, гепарин), інгібітори АПФ підвищують ризик розвитку гіперкаліємії.

Калійнезберігаючі (тіазидні і "петлеві") діуретики
При одночасному застосуванні фозиноприлу з діуретиками, особливо на початку терапії діуретиками, а також в поєднанні з суворою дієтою, що обмежує споживання натрію, або з гемодіалізом, може розвинутися виражене зниження АТ, особливо в першу годину після прийому початкової дози фозиноприлу.

Інші гіпотензивні лікарські засоби
Гіпотензивні препарати, опіоїдні анальгетики, лікарські засоби для загальної анестезії посилюють антигіпертензивну дію фозиноприлу.

Препарати літію
У пацієнтів, які отримують фозиноприл одночасно з препаратами літію, можливо підвищення концентрації літію в плазмі крові і ризик розвитку інтоксикації літієм (рекомендується ретельний моніторинг вмісту літію в плазмі крові).

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2 і високі дози ацетилсаліцилової кислоти (>3 г/добу)
Відомо, що індометацин та інші НПЗП, в т.ч. селективні інгібітори ЦОГ-2 і ацетилсаліцилова кислота в дозі, що перевищує 3 г/добу, можуть знижувати антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ, особливо у пацієнтів з низькореніновою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів старше 65 років, з гіповолемією (в т.ч. при лікуванні діуретиками), з порушеннями функції нирок, одночасне призначення НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2 і інгібіторів АПФ (в т.ч. фозиноприлу) може призводити до погіршення функції нирок, аж до гострої ниркової недостатності. Зазвичай цей стан є оборотним. Слід ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів, які приймають фозиноприл і НПЗП.

Гіпоглікемічні лікарські засоби
Фозиноприл посилює гіпоглікемічний ефект похідних сульфонілсечовини, інсуліну.

Алопуринол, прокаїнамід, цитостатики, імунодепресанти, ГКС (при системному застосуванні)
Фозиноприл посилює ризик розвитку лейкопенії/агранулоцитозу при одночасному застосуванні з алопуринолом, цитостатичними засобами, імунодепресантами, прокаїнамідом.

Естрогени
Естрогени послаблюють антигіпертензивний ефект фозиноприлу через здатність затримувати воду.

Інгібітори mTOR (mammalion Target of Rapamycin - мішень рапаміцину в клітинах ссавців) (наприклад, темсиролімус, сиролімус, еверолімус)
У пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ та інгібітори mTOR (темсиролімус, сиролімус, еверолімус), спостерігалося збільшення частоти розвитку ангіоневротичного набряку.

Інгібітори дипептидилпептидази IV типу (ДПП-IV) (гліптини), наприклад, ситагліптин, саксагліптин, вілдагліптин, лінагліптин
У пацієнтів, які одночасно приймали інгібітори АПФ та інгібітори дипептидилпептидази IV типу (гліптини), спостерігалося збільшення частоти розвитку ангіоневротичного набряку.

Естрамустин
Збільшення частоти розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

Інгібітори нейтральної ендопептидази (НЭП)
Повідомлялося про підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і рацекадотрилу (інгібітор енкефалінази, що застосовується для лікування гострої діареї).
При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з лікарськими препаратами, що містять сакубітрил (інгібітор неприлизину), зростає ризик розвитку ангіоневротичного набряку, у зв'язку з чим одночасне застосування зазначених препаратів протипоказано. Інгібітори АПФ слід призначати не раніше ніж через 36 год після скасування препаратів, що містять сакубітрил. Протипоказано призначення препаратів, що містять сакубітрил, пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, а також протягом 36 год після скасування інгібіторів АПФ.

Тканинні активатори плазміногену
В обсерваційних дослідженнях виявлено підвищену частоту розвитку ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, після застосування альтеплази для тромболітичної терапії ішемічного інсульту.

Фармакокінетична взаємодія
Одночасне застосування антацидів (в т.ч. алюмінію або магнію гідроксид), а також вітрогонного засобу симетикону може знижувати абсорбцію фозиноприлу, тому зазначені препарати слід приймати з інтервалом не менше 2 год.
Біодоступність фозиноприлу при одночасному застосуванні з хлорталідоном, ніфедипіном, пропранололом, гідрохлоротіазидом, циметидином, метоклопрамідом, пропантеліном бромідом, дигоксином і варфарином не змінюється.

Таблетки білого або майже білого кольору, круглі, двоопуклі, практично без запаху, з рискою з одного боку і гравіюванням "609" з іншого боку.
1 таб. фозиноприл натрію 20 мг.
Допоміжні речовини: лактоза безводна - 126 мг, целюлоза мікрокристалічна - 40 мг, кросповідон - 7 мг, повідон - 4 мг, натрію стеарилфумарат - 3 мг.
14 шт. - блістери (2) - пачки картонні.