Олуміант

Імунодепресивне.

Механізм дії. Баріцитиніб є селективним і зворотним інгібітором янус-кінази 1 і 2 (JAK1 і JAK2). У дослідженнях було показано, що баріцитиніб інгібує активність JAK1, JAK2, тирозинкінази-2 і JAK3 зі значеннями IC50 (концентрація напівмаксимального інгібування) 5,9; 5,7, 53 і >400 нМ відповідно.

Янус-кінази (JAK) є ферментами, які трансдукують внутрішньоклітинні сигнали від клітинних рецепторів ряду цитокінів і факторів росту, що беруть участь у процесах гемопоезу, запалення та імунної відповіді. У рамках внутрішньоклітинного сигнального шляху янус-кінази фосфорилюють і активують STAT (транспортери сигналу і активатори транскрипції), які в свою чергу активують експресію гена в клітині. Баріцитиніб модулює ці сигнальні каскади реакцій, частково інгібуючи ферментативну активність JAK1 і JAK2, тим самим зменшуючи фосфорилювання і активацію STAT.

Фармакодинамічні ефекти

Інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого інтерлейкіном-6. Прийом баріцитинібу здоровими добровольцями призводив до дозозалежного інгібування фосфорилювання STAT3, індукованого інтерлейкіном-6, з максимальним інгібуванням через 2 години після прийому баріцитинібу і поверненням до вихідних показників через 24 години.

Імуноглобуліни. Через 12 тижнів після початку прийому препарату Олуміант середні значення IgG, IgM і IgA в сироватці крові знижувалися і залишалися стабільно зниженими, щонайменше протягом 104 тижнів. У більшості пацієнтів зміни значень імуноглобулінів знаходилися в межах діапазону нормальних значень.

Лімфоцити. Протягом 1 тижня після початку прийому препарату Олуміант середнє абсолютне число лімфоцитів збільшувалося, однак до 24-го тижня поверталося до вихідних значень і надалі залишалося стабільним протягом щонайменше 104 тижнів. У більшості пацієнтів зміни числа лімфоцитів знаходилися в межах діапазону нормальних значень.

С-реактивний білок. У пацієнтів з ревматоїдним артритом зниження концентрації сироваткового С-реактивного білка (СРБ) спостерігалося вже через 1 тиждень після початку застосування препарату Олуміант і залишалося зниженим протягом усього періоду прийому препарату.

Креатинін. Застосування баріцитинібу призводило до підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові в середньому на 3,8 мкмоль/л після двох тижнів лікування порівняно з плацебо, надалі ці показники залишалися стабільними до 104-го тижня лікування. Це може бути пов'язано з інгібуванням секреції креатиніну баріцитинібом у ниркових канальцях. Отже, оцінка швидкості клубочкової фільтрації на основі визначення концентрації креатиніну в сироватці крові може бути дещо знижена без фактичного зниження функції нирок або виникнення небажаних реакцій з боку нирок.

Вакцинація. Вплив баріцитинібу на гуморальну відповідь після введення неживих вакцин (інактивованої пневмококової вакцини або інактивованої протиправцевої вакцини) було вивчено в клінічному дослідженні у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймали баріцитиніб у дозах 2 і 4 мг. Більшість пацієнтів, які брали участь у дослідженні, приймали баріцитиніб у комбінації з метотрексатом. Результати дослідження показали, що адекватна імунна відповідь (IgG) розвивалася у 68% пацієнтів після введення пневмококової вакцини і у 43,1% пацієнтів після введення протиправцевої вакцини.

Після прийому всередину баріцитиніб швидко всмоктується, час досягнення Cmax становить приблизно 1 год (діапазон 0.5-3 год), абсолютна біодоступність становить близько 79% (CV = 3.94%). Фармакокінетика баріцитинібу є лінійною за часом.

Середній Vd після в/в введення становить 76 л, що свідчить про розподіл баріцитинібу в тканинах. Приблизно 50% баріцитинібу зв'язується з білками плазми.

Метаболізм баріцитинібу опосередкований ізоферментом CYP3A4, при цьому біотрансформації піддається менше 10% дози. У плазмі крові метаболіти баріцитинібу не виявляються. В умовах in vitro баріцитиніб є субстратом для ізоферменту CYP3A4, транспортера органічних аніонів 3 (ОАТ3), Р-глікопротеїну (Pgp), білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і білків множинної резистентності і виведення токсинів 2-К (МАТЕ 2-К). Баріцитиніб може бути інгібітором транспортерів органічних катіонів (ОСТ) 1.

Виведення нирками за допомогою клубочкової фільтрації і активної секреції через ОАТ3, Pgp, BCRP і МАТЕ2-К є основним механізмом кліренсу баріцитинібу. Приблизно 75% введеної дози виводиться нирками, близько 20% - через кишечник. У пацієнтів з ревматоїдним артритом середній кліренс і Т1/2 становили 9.42 л/год (CV= 34.3%) і 12.5 год (CV= 27.4%) відповідно. Сmах і AUC баріцитинібу в стійкому стані фармакокінетики у пацієнтів з ревматоїдним артритом були відповідно в 1.4 і 2 рази вищі, ніж у здорових добровольців.

Функція нирок значно впливає на експозицію баріцитинібу. Середнє співвідношення AUC у пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю і у пацієнтів з нормальною функцією нирок становлять 1.41 (90% ДІ: 1.15-1.74) і 2.22 (90% ДІ: 1.81-2.73) відповідно. Середнє співвідношення Сmах у пацієнтів з легкою і помірною нирковою недостатністю і у пацієнтів з нормальною функцією нирок становлять 1.16 (90% ДІ: 0.92-1.45) і 1.46 (90% ДІ: 1.17-1.83) відповідно.

Для дорослих:

Лікування активного ревматоїдного артриту помірної або важкої ступені у дорослих пацієнтів з непереносимістю або відсутністю адекватної відповіді на лікування одним або кількома базисними протиревматичними препаратами.

Олуміант може застосовуватися у вигляді монотерапії або в комбінованій терапії з метотрексатом.

- підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини препарату;

- вагітність;

- період грудного вигодовування;

- дитячий вік до 18 років (у зв'язку з відсутністю даних по ефективності та безпеці).

З обережністю: ниркова недостатність з Cl креатиніну менше 30 мл/хв; печінкова недостатність важкого ступеня; вік старше 75 років; активні, хронічні або рецидивуючі інфекції (включаючи туберкульоз); зниження числа нейтрофілів (менше 1·109 /л), зниження числа лімфоцитів (менше 0,5·109 /л), зниження гемоглобіну (менше 8 г/дл); активна форма вірусного гепатиту В і С; одночасне застосування живих вакцин; пацієнти з факторами ризику ТГВ/ТЕЛА; комбінація з біологічними базисними протиревматичними препаратами або іншими інгібіторами янус-кінази; комбінація з потужними імунодепресантами (наприклад, азатіоприн, такролімус, циклоспорин).

З обережністю слід призначати баріцитиніб при нирковій недостатності (КК менше 30 мл/хв); печінковій недостатності важкого ступеня; активних, хронічних або рецидивуючих інфекціях (включаючи туберкульоз); активній формі вірусного гепатиту В і С; зниженні числа нейтрофілів (<1×109/л), зниженні числа лейкоцитів (<0.5×109/л), зниженні гемоглобіну (<8 г/дл); у комбінації з біологічними базисними протиревматичними препаратами або іншими інгібіторами янус-кінази; у комбінації з потужними імунодепресантами (наприклад, азатіоприном, такролімусом, циклоспорином); одночасному застосуванні живих вакцин; пацієнтам з факторами ризику ТГВ/ТЕЛА; пацієнтам у віці старше 75 років.

У пацієнтів з активними, хронічними або рецидивуючими інфекціями до початку терапії рекомендується ретельно оцінювати співвідношення користь/ризик застосування баріцитинібу.

Перед початком застосування баріцитинібу пацієнти повинні пройти скринінг на туберкульоз. Баріцитиніб не рекомендується застосовувати у пацієнтів з активною формою туберкульозу. У пацієнтів з латентною формою туберкульозу, які раніше не отримували лікування, перед початком терапії баріцитинібом необхідно розглянути можливість проведення протитуберкульозної терапії.

Не рекомендується починати терапію або слід тимчасово припинити застосування баріцитинібу у разі зниження числа нейтрофілів <1×109/л, зниження числа лейкоцитів <0.5×109/л або зниження гемоглобіну <8 г/дл.

У літніх пацієнтів з ревматоїдним артритом збільшується ризик розвитку лімфоцитозу. Є дані про рідкі випадки розвитку лімфопроліферативних захворювань.

У разі розвитку у пацієнта оперізувального герпесу застосування баріцитинібу слід тимчасово припинити до вирішення захворювання.

Перед початком терапії баріцитинібом слід проводити скринінг пацієнтів для виявлення вірусного гепатиту. При виявленні ДНК вірусу гепатиту В пацієнта слід направити до гепатолога, щоб визначити можливість продовження або припинення терапії.

Не рекомендується використання живих атенуйованих вакцин під час або безпосередньо перед застосуванням баріцитинібу. При розгляді питання про проведення вакцинації проти вітряної віспи перед початком застосування баріцитинібу слід дотримуватися міжнародних рекомендацій щодо проведення вакцинації у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Приблизно через 12 тижнів після початку застосування баріцитинібу слід оцінювати ліпідний профіль, після чого лікування пацієнтів слід проводити відповідно до міжнародних клінічних рекомендацій щодо ведення пацієнтів з гіперліпідемією.

У разі виявлення підвищення активності АЛТ або ACT під час обстеження пацієнтів і підозри на лікарське ураження печінки застосування баріцитинібу слід тимчасово припинити до тих пір, поки цей діагноз не буде виключено.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом підвищується ризик виникнення злоякісних новоутворень, включаючи ризик лімфоми. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може збільшити ризик виникнення злоякісних новоутворень, включаючи ризик лімфоми.

При виявленні клінічних ознак ТГВ/ТЕЛА застосування баріцитинібу слід тимчасово припинити, негайно оцінити стан пацієнта і провести відповідне лікування.

Інфекції та інвазії: дуже часто - інфекція верхніх дихальних шляхів; часто - оперізувальний лишай, простий герпес, гастроентерит, інфекція сечовивідних шляхів.

З боку системи кровотворення: часто - тромбоцитоз >600×109 клітин/л; нечасто - нейтропенія

У ході клінічних досліджень разові дози до 40 мг і багаторазові дози до 20 мг на добу протягом 10 днів не мали токсичної дії.
Спостережувані небажані реакції були співставні з тими, які були зареєстровані при застосуванні нижчих доз препарату, не було виявлено жодної специфічної токсичності.
Дані фармакокінетичного дослідження застосування одноразової дози 40 мг у здорових добровольців показують, що більше 90% введеної дози виводиться з організму протягом 24 годин.

У разі передозування рекомендується стежити за наявністю у пацієнта ознак і симптомів небажаних реакцій.
У разі розвитку небажаних реакцій необхідно проводити відповідне лікування.

Фармакодинамічні взаємодії

Імунодепресанти. Взаємодія з біологічними базисними протиревматичними препаратами або іншими інгібіторами янус-кінази (JAK) не вивчалася. При проведенні клінічних досліджень застосування баріцитинібу в комбінації з потужними імунодепресантами, такими як азатіоприн, такролімус або циклоспорин, було обмежено, тому неможливо виключити ризик адитивної імуносупресії.

Вплив інших лікарських препаратів на фармакокінетику баріцитинібу

Транспортери. In vitro баріцитиніб є субстратом для транспортерів органічних аніонів (OAT3) , P-глікопротеїну (P-gp) , білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і білків множинної резистентності і виведення токсинів (MATE2-К) . При проведенні фармакологічного дослідження застосування пробенецида (інгібітора OAT3 з сильним інгібуючим ефектом) призводило до приблизно дворазового збільшення AUC0–∞ без зміни Tmax або Cmax баріцитинібу.

Отже, у пацієнтів, які приймають інгібітори OAT3 з сильною інгібуючою активністю, такі як пробенецид, рекомендована доза баріцитинібу становить 2 мг один раз на добу. Не проводилися фармакологічні дослідження з застосуванням інгібіторів OAT3 з меншою інгібуючою активністю. Пролікарство лефлуномід швидко перетворюється в активну форму теріфлуномід, який є слабким інгібітором OAT3 і, отже, може призвести до збільшення експозиції баріцитинібу.

Оскільки дослідження зазначеної взаємодії не проводилися, слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні лефлуноміду або теріфлуноміду з баріцитинібом. Супутнє застосування інгібіторів OAT3 ібупрофену і диклофенаку з баріцитинібом може призвести до збільшення експозиції баріцитинібу.

Однак інгібуюча активність ібупрофену і диклофенаку щодо OAT3 не є настільки вираженою як у пробенецида, і тому не очікується клінічно значущої взаємодії. Комбіноване застосування баріцитинібу з циклоспорином (інгібітором P-gp/BCRP) або метотрексатом (субстратом для кількох транспортерів, включаючи OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 і MRP4 (білки, асоційовані з множинною лікарською резистентністю) не мало клінічно значущого впливу на експозицію баріцитинібу.

Ізоферменти цитохрому Р450. В умовах in vitro баріцитиніб є субстратом ізоферменту цитохрому CYP3A4, хоча менше 10% всієї дози метаболізується шляхом окислення. При проведенні фармакологічних досліджень комбіноване застосування баріцитинібу з кетоконазолом (сильним інгібітором CYP3A) не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику баріцитинібу. Комбіноване застосування баріцитинібу з флуконазолом (інгібітором CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 з помірною активністю) або рифампіцином (сильним індуктором CYP3A) не призводило до клінічно значущих змін експозиції баріцитинібу.

Лікарські препарати, що впливають на рН шлункового соку. Підвищення рН шлункового соку при застосуванні омепразолу не мало клінічно значущого впливу на експозицію баріцитинібу.

Вплив баріцитинібу на фармакокінетику інших лікарських препаратів

Транспортери. В умовах in vitro, баріцитиніб не є інгібітором OAT1, OAT2, OAT3, транспортерів органічних катіонів (OCT2), OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 і MATE2-K.

Баріцитиніб може бути інгібітором OCT1, однак наразі немає відомих селективних субстратів OCT1, для яких можна передбачити клінічно значущі взаємодії. При проведенні фармакологічних досліджень не було виявлено клінічно значущих взаємодій баріцитинібу з дигоксином (субстратом P-gp) або метотрексатом (субстратом кількох транспортерів).

Ізоферменти цитохрому Р450. При проведенні фармакологічних досліджень комбіноване застосування баріцитинібу з субстратами CYP3A (симвастатином, етинілестрадіолом або левоноргестрелом) не було причиною клінічно значущих змін фармакокінетики цих лікарських препаратів.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 2 мг, 4 мг. По 14 табл. у блістері з фольги алюмінієвої ламінованої (покрита термолаком) і плівки ПВХ/ПЕ/ПХТФЕ. По 2 або 4 бл. разом з інструкцією по застосуванню поміщають у пачку картонну. На пачках картонних допускається наявність стікера/стікерів (контроль першого розкриття).