Орунгамін
Orungamin
АТХ код:
Аналоги (дженерики, синоніми)
Орунгал, Ітраконазол, Ірунін, Мікотрокс, Орунит, Текназол
Діюча речовина
Фармакологічна група
З тієї ж фармакологічної групи
Рецепт латинською
Rp: "Orungamin" 100 mg
D.t.d. № 14 in caps.
S. По 2 капсули 2 рази на добу
D.t.d. № 14 in caps.
S. По 2 капсули 2 рази на добу
Фармакологічні властивості
Протигрибкове широкого спектра.
Фармакодинаміка
Синтетичний протигрибковий препарат широкого спектра дії, що містить ітраконазол - похідне триазолу. Механізм дії ітраконазолу полягає в інгібуванні біосинтезу ергостеролу - основного компонента клітинної мембрани гриба, що бере участь у підтриманні структурної цілісності мембрани. Порушення синтезу ергостеролу призводить до зміни проникності мембрани та лізису клітини, що й обумовлює протигрибковий ефект препарату.
Ітраконазол активний щодо інфекцій, викликаних грибами:
дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
дріжджоподібними грибами Candida spp. (включаючи Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp. Trichosporon spp, Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включаючи Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei) та багатьма іншими.
Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis є найменш чутливими до дії ітраконазолу видами Candida.
Основними типами грибів, розвиток яких не пригнічується ітраконазолом, є Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. та Scopulariopsis spp.
Стійкість до азолів розвивається повільно і часто є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми розвитку стійкості включають в себе гіперекспресію гена EGR11, що кодує фермент 14α-деметилазу, який є основною мішенню дії азолів, і точкові мутації EGR11, що призводять до зменшення зв'язування ферментів з азолами і/або до активації транспортних систем, що призводить до збільшення виведення азолів. Спостерігалася перехресна стійкість Candida spp. до препаратів групи азолів, хоча стійкість до одного препарату цієї групи не обов'язково означає наявність стійкості до інших препаратів групи азолів. Повідомлялося про штами Aspergillus fumigatus, стійкі до ітраконазолу.
Ітраконазол активний щодо інфекцій, викликаних грибами:
дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
дріжджоподібними грибами Candida spp. (включаючи Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp. Trichosporon spp, Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Geotrichum spp., Histoplasma spp., включаючи Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei) та багатьма іншими.
Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis є найменш чутливими до дії ітраконазолу видами Candida.
Основними типами грибів, розвиток яких не пригнічується ітраконазолом, є Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. та Scopulariopsis spp.
Стійкість до азолів розвивається повільно і часто є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми розвитку стійкості включають в себе гіперекспресію гена EGR11, що кодує фермент 14α-деметилазу, який є основною мішенню дії азолів, і точкові мутації EGR11, що призводять до зменшення зв'язування ферментів з азолами і/або до активації транспортних систем, що призводить до збільшення виведення азолів. Спостерігалася перехресна стійкість Candida spp. до препаратів групи азолів, хоча стійкість до одного препарату цієї групи не обов'язково означає наявність стійкості до інших препаратів групи азолів. Повідомлялося про штами Aspergillus fumigatus, стійкі до ітраконазолу.
Фармакокінетика
Максимальна концентрація (Cmax) незміненого ітраконазолу в плазмі досягається протягом 2-5 год після перорального прийому. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол накопичується в плазмі крові при багаторазовому прийомі. Рівноважна концентрація (Сss) ітраконазолу, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів, при цьому значення Cmax ітраконазолу і AUC (площа під кривою "концентрація-час") при багаторазовому прийомі в 4-7 разів вище, ніж при одноразовому прийомі. Максимальна рівноважна концентрація ітраконазолу в плазмі крові (Сss max) становить близько 2 мкг/мл при застосуванні 200 мг ітраконазолу 1 раз/добу. Кінцевий період напіввиведення (Т1/2) зазвичай становить 16-28 год при одноразовому прийомі і 34-42 год при багаторазовому прийомі. Концентрація ітраконазолу в плазмі крові знижується до практично невизначеного значення протягом 7-14 днів після припинення терапії залежно від призначеної дози і тривалості лікування. Кліренс ітраконазолу зменшується при більш високих дозах у зв'язку з насиченням шляхів його метаболізації в печінці.
Всасування
Ітраконазол швидко абсорбується після прийому всередину. Cmax незміненого ітраконазолу в плазмі крові досягається після 2-5 год після прийому всередину. Абсолютна біодоступність ітраконазолу після прийому всередину становить близько 55%. Після прийому всередину максимальна біодоступність ітраконазолу відзначається при прийомі капсул відразу після прийому їжі.
Всасування ітраконазолу в капсулах знижено у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлункового соку, наприклад, на тлі прийому препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку (таких як антагоністи гістамінових Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією на тлі різних захворювань. Всасування ітраконазолу натщесерце у таких пацієнтів збільшується при прийомі одночасно з кислими напоями (такими як недієтична кола). При прийомі ітраконазолу в дозі 200 мг одноразово натщесерце разом з недієтичною колою після попереднього прийому антагоніста гістамінових Н2-рецепторів ранітидину всасування ітраконазолу було співставним з всасуванням ітраконазолу при прийомі тільки одного ітраконазолу.
Експозиція ітраконазолу нижча при прийомі ітраконазолу в капсулах порівняно з експозицією ітраконазолу при прийомі тієї ж дози у вигляді розчину для прийому всередину.
Розподіл
Ітраконазол на 99.8% зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном (гідроксиітраконазол зв'язується з альбуміном на 99.6%). Також відзначено спорідненість до ліпідів. У незв'язаному вигляді в плазмі крові залишається тільки 0.2% ітраконазолу. Уявний об'єм розподілу (Vd) більше 700 л, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Концентрації в легенях, нирках, кістках, шлунку, селезінці та м'язах у 2-3 рази вищі, ніж відповідні концентрації в плазмі крові, при цьому концентрація препарату в тканинах, що містять кератин, особливо в шкірі, приблизно в 4 рази перевищує концентрацію в плазмі крові. Концентрація в спинномозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, тим не менш, була продемонстрована ефективність ітраконазолу проти збудників інфекцій, присутніх у цереброспінальній рідині.
Метаболізм
Як було показано в дослідженнях in vitro, CYP3A4 є основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі ітраконазолу. Ітраконазол піддається активному метаболізму в печінці з утворенням безлічі метаболітів. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro має протигрибкову активність, співставну з ітраконазолом. Концентрації гідроксиітраконазолу в плазмі крові приблизно в 2 рази перевищують концентрацію ітраконазолу.
Виведення
Ітраконазол виводиться переважно у формі неактивних метаболітів нирками (35%) і через кишечник (54%) протягом одного тижня після прийому розчину для прийому всередину. Ниркова екскреція ітраконазолу та його активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1% від дози препарату, введеної в/в. На підставі результатів вивчення фармакокінетики 14С-міченого препарату після прийому всередину виведення незміненого ітраконазолу через кишечник варіює від 3% до 18% від прийнятої дози.
Оскільки перерозподіл ітраконазолу з тканин, що містять кератин, є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов'язане з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація ітраконазолу в шкірі зберігається протягом від 2 до 4 тижнів після припинення 4-тижневого курсу терапії, а концентрація в кератині нігтя, де ітраконазол може бути виявлений вже через 1 тиждень після початку лікування, зберігається, принаймні, протягом 6 місяців після закінчення 3-місячного курсу лікування.
Всасування
Ітраконазол швидко абсорбується після прийому всередину. Cmax незміненого ітраконазолу в плазмі крові досягається після 2-5 год після прийому всередину. Абсолютна біодоступність ітраконазолу після прийому всередину становить близько 55%. Після прийому всередину максимальна біодоступність ітраконазолу відзначається при прийомі капсул відразу після прийому їжі.
Всасування ітраконазолу в капсулах знижено у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлункового соку, наприклад, на тлі прийому препаратів, що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку (таких як антагоністи гістамінових Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією на тлі різних захворювань. Всасування ітраконазолу натщесерце у таких пацієнтів збільшується при прийомі одночасно з кислими напоями (такими як недієтична кола). При прийомі ітраконазолу в дозі 200 мг одноразово натщесерце разом з недієтичною колою після попереднього прийому антагоніста гістамінових Н2-рецепторів ранітидину всасування ітраконазолу було співставним з всасуванням ітраконазолу при прийомі тільки одного ітраконазолу.
Експозиція ітраконазолу нижча при прийомі ітраконазолу в капсулах порівняно з експозицією ітраконазолу при прийомі тієї ж дози у вигляді розчину для прийому всередину.
Розподіл
Ітраконазол на 99.8% зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном (гідроксиітраконазол зв'язується з альбуміном на 99.6%). Також відзначено спорідненість до ліпідів. У незв'язаному вигляді в плазмі крові залишається тільки 0.2% ітраконазолу. Уявний об'єм розподілу (Vd) більше 700 л, що свідчить про його значний розподіл у тканинах. Концентрації в легенях, нирках, кістках, шлунку, селезінці та м'язах у 2-3 рази вищі, ніж відповідні концентрації в плазмі крові, при цьому концентрація препарату в тканинах, що містять кератин, особливо в шкірі, приблизно в 4 рази перевищує концентрацію в плазмі крові. Концентрація в спинномозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, тим не менш, була продемонстрована ефективність ітраконазолу проти збудників інфекцій, присутніх у цереброспінальній рідині.
Метаболізм
Як було показано в дослідженнях in vitro, CYP3A4 є основним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі ітраконазолу. Ітраконазол піддається активному метаболізму в печінці з утворенням безлічі метаболітів. Основним метаболітом є гідроксиітраконазол, який in vitro має протигрибкову активність, співставну з ітраконазолом. Концентрації гідроксиітраконазолу в плазмі крові приблизно в 2 рази перевищують концентрацію ітраконазолу.
Виведення
Ітраконазол виводиться переважно у формі неактивних метаболітів нирками (35%) і через кишечник (54%) протягом одного тижня після прийому розчину для прийому всередину. Ниркова екскреція ітраконазолу та його активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1% від дози препарату, введеної в/в. На підставі результатів вивчення фармакокінетики 14С-міченого препарату після прийому всередину виведення незміненого ітраконазолу через кишечник варіює від 3% до 18% від прийнятої дози.
Оскільки перерозподіл ітраконазолу з тканин, що містять кератин, є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов'язане з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація ітраконазолу в шкірі зберігається протягом від 2 до 4 тижнів після припинення 4-тижневого курсу терапії, а концентрація в кератині нігтя, де ітраконазол може бути виявлений вже через 1 тиждень після початку лікування, зберігається, принаймні, протягом 6 місяців після закінчення 3-місячного курсу лікування.
Спосіб застосування
Для дорослих:
Для кращого всасування Орунгамін необхідно вживати відразу після прийому їжі. Капсули рекомендується ковтати повністю.
При вульвовагінальному кандидозі призначають по дві капсули препарату два рази (вранці та ввечері) протягом одного дня або по дві капсули один раз на день протягом трьох днів.
При висівкоподібному лишаї призначають по 2 капсули препарату раз на день протягом тижня.
При дерматомікозах шкіри гладкого типу призначають по 2 капсули препарату раз на день протягом тижня або по одній капсулі препарату раз на день протягом двох тижнів.
При грибковому кератиті призначають по 2 капсули препарату раз на день протягом трьох тижнів. Ураження сильно кератинізованих (кисті та стопи) областей шкіри вимагають лікування додатково по одній капсулі на день протягом двох тижнів.
При лікуванні орального кандидозу призначають по 1 капсулі на день протягом двох тижнів.
При пероральному прийомі біодоступність ітраконазолу може бути ослаблена у осіб з порушеним імунітетом при нейтропенії, СНІДі або після трансплантації органів. У цих випадках може знадобитися збільшення дози вдвічі.
При лікуванні оніхомікозів застосовують метод пульс-терапії. Один цикл пульс-терапії полягає в прийомі двох капсул Орунгаміну двічі на день протягом семи днів. Для терапії грибкових уражень нігтів пальців рук призначають 2 курси пульс-терапії. Для терапії грибкових уражень нігтів пальців ніг призначають три курси пульс-терапії. Інтервал між курсами становить двадцять днів. Результати стануть видні після завершення терапії, у міру відростання нігтьових пластинок.
При лікуванні оніхомікозів також можливий безперервний прийом препарату по 2 капсули на день протягом 90 днів.
При генералізованих мікозах рекомендовані дози корелюють залежно від типу інфекції.
При аспергільозі призначають по дві капсули раз на день протягом 3-5 місяців, при інвазивному або дисемінованому перебігу захворювання дозволяється підвищити дозу до 200 мг двічі на день.
При кандидозі призначають по 1-2 капсули на день протягом від 3 до 30 тижнів.
При криптококкозі (крім випадків ускладнення менінгітом) призначають по 2 капсули раз на день протягом 2-12 місяців.
При криптококовому менінгіті призначають по дві капсули двічі на день протягом 2-12 місяців.
При гістоплазмозі призначають по 2 капсули до двох разів на добу протягом 8 місяців.
При споротрихозі призначають по 1 капсулі раз на добу протягом 3 місяців.
При паракокцидіоїдомікозі призначають по 1 капсулі раз на добу протягом 6 місяців.
При хромомікозі призначають по 1-2 капсули раз на добу протягом 6 місяців.
При бластомікозі призначають по 1-2 капсули до двох разів на добу (залежно від вираженості) протягом півроку.
При вульвовагінальному кандидозі призначають по дві капсули препарату два рази (вранці та ввечері) протягом одного дня або по дві капсули один раз на день протягом трьох днів.
При висівкоподібному лишаї призначають по 2 капсули препарату раз на день протягом тижня.
При дерматомікозах шкіри гладкого типу призначають по 2 капсули препарату раз на день протягом тижня або по одній капсулі препарату раз на день протягом двох тижнів.
При грибковому кератиті призначають по 2 капсули препарату раз на день протягом трьох тижнів. Ураження сильно кератинізованих (кисті та стопи) областей шкіри вимагають лікування додатково по одній капсулі на день протягом двох тижнів.
При лікуванні орального кандидозу призначають по 1 капсулі на день протягом двох тижнів.
При пероральному прийомі біодоступність ітраконазолу може бути ослаблена у осіб з порушеним імунітетом при нейтропенії, СНІДі або після трансплантації органів. У цих випадках може знадобитися збільшення дози вдвічі.
При лікуванні оніхомікозів застосовують метод пульс-терапії. Один цикл пульс-терапії полягає в прийомі двох капсул Орунгаміну двічі на день протягом семи днів. Для терапії грибкових уражень нігтів пальців рук призначають 2 курси пульс-терапії. Для терапії грибкових уражень нігтів пальців ніг призначають три курси пульс-терапії. Інтервал між курсами становить двадцять днів. Результати стануть видні після завершення терапії, у міру відростання нігтьових пластинок.
При лікуванні оніхомікозів також можливий безперервний прийом препарату по 2 капсули на день протягом 90 днів.
При генералізованих мікозах рекомендовані дози корелюють залежно від типу інфекції.
При аспергільозі призначають по дві капсули раз на день протягом 3-5 місяців, при інвазивному або дисемінованому перебігу захворювання дозволяється підвищити дозу до 200 мг двічі на день.
При кандидозі призначають по 1-2 капсули на день протягом від 3 до 30 тижнів.
При криптококкозі (крім випадків ускладнення менінгітом) призначають по 2 капсули раз на день протягом 2-12 місяців.
При криптококовому менінгіті призначають по дві капсули двічі на день протягом 2-12 місяців.
При гістоплазмозі призначають по 2 капсули до двох разів на добу протягом 8 місяців.
При споротрихозі призначають по 1 капсулі раз на добу протягом 3 місяців.
При паракокцидіоїдомікозі призначають по 1 капсулі раз на добу протягом 6 місяців.
При хромомікозі призначають по 1-2 капсули раз на добу протягом 6 місяців.
При бластомікозі призначають по 1-2 капсули до двох разів на добу (залежно від вираженості) протягом півроку.
Показання
- Грибковий кератит.
- Дерматомікози.
- Системні мікози: аспергільоз і кандидоз системного характеру, криптококоз, споротрихоз, гістоплазмоз, паракокцидіоїдомікоз, бластомікоз та інші системні мікози.
- Оніхомікози, викликані дріжджами, дерматофітами або пліснявими грибами.
- Глибокі кандидози вісцеральних органів.
- Кандидомікози з ураженням слизових або шкіри.
- Висівкоподібний лишай.
Протипоказання
Гіперчутливість до ітраконазолу та компонентів препарату, хронічна серцева недостатність.
Одночасний прийом наступних лікарських засобів (астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол, мізоластин, пімозид, хінідин, сертинол, терфенадин), інгібіторів ГМГ-Коа редуктази (симвастатин, ловастатин).
При одночасному пероральному прийомі тіазоламу і мідазоламу, препаратів алкалоїдів ріжків, нісоліптину, елетриптану.
Дитячий вік до 3 років.
Непереносимість фруктози, дефіцит сахарази/ізомальтази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
При вагітності та в період лактації застосування препарату можливе тільки в тих випадках, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Одночасний прийом наступних лікарських засобів (астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол, мізоластин, пімозид, хінідин, сертинол, терфенадин), інгібіторів ГМГ-Коа редуктази (симвастатин, ловастатин).
При одночасному пероральному прийомі тіазоламу і мідазоламу, препаратів алкалоїдів ріжків, нісоліптину, елетриптану.
Дитячий вік до 3 років.
Непереносимість фруктози, дефіцит сахарази/ізомальтази, глюкозо-галактозна мальабсорбція.
При вагітності та в період лактації застосування препарату можливе тільки в тих випадках, коли передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Особливі вказівки
Вплив на діяльність серця
В дослідженнях на здорових добровольцях лікарської форми ітраконазолу розчин для в/в введення відзначалося тимчасове безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, що нормалізувалося до наступної інфузії. Клінічне значення отриманих даних для лікарських форм для прийому всередину невідоме. Ітраконазол має негативну інотропну дію. Повідомлялося про випадки хронічної серцевої недостатності, пов'язані з прийомом ітраконазолу. При добовій дозі 400 мг ітраконазолу спостерігалося більш часте виникнення серцевої недостатності; при менших добових дозах такої закономірності не було виявлено. Ризик виникнення хронічної серцевої недостатності ймовірно пропорційний добовій дозі. Препарат Орунгамін не слід приймати пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю або з наявністю цього симптомокомплексу в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користі та ризику слід враховувати такі фактори, як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення серцевої недостатності (ІХС, ураження клапанів, обструктивна хвороба легень, ниркова недостатність та інші захворювання, що супроводжуються набряками). Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми хронічної серцевої недостатності та стежити за їх появою під час курсу терапії. При появі подібних ознак прийом препарату Орунгамін необхідно припинити.
Загрозливі для життя аритмії серця і/або раптова смерть відзначалися у пацієнтів при одночасному застосуванні метадону.
Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може бути адитивним по відношенню до ефекту ітраконазолу. Крім того, ітраконазол може інгібувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Отже, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через підвищення ризику застійної серцевої недостатності.
Лікарська взаємодія
Одночасний прийом деяких лікарських засобів з ітраконазолом може призвести до зміни в ефективності ітраконазолу і/або одночасно застосовуваних лікарських препаратів, виникнення небезпечних для життя побічних реакцій і/або раптової смерті. Препарати, які не можна приймати одночасно з ітраконазолом, не рекомендовані для одночасного застосування і/або рекомендовані для одночасного застосування з ітраконазолом з обережністю.
Перехресна гіперчутливість
Дані щодо наявності перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими протигрибковими засобами з азольною структурою (з групи азолів) обмежені. При наявності гіперчутливості до інших азолів слід з обережністю призначати ітраконазол.
Невропатія
Лікування слід припинити при виникненні периферичної невропатії, яка може бути пов'язана з прийомом препарату Орунгамін® у формі капсул.
Чутливість
При системних кандидозах, ймовірно викликаних флуконазол-резистентними штамами Candida, не можна припустити чутливість до ітраконазолу, отже, рекомендується перевірити чутливість перед початком терапії ітраконазолом.
Взаємозамінність
Не рекомендується взаємозамінне використання ітраконазолу у формі капсул та ітраконазолу у формі розчину для прийому всередину, оскільки експозиція ітраконазолу вища при застосуванні його у лікарській формі розчин для прийому всередину, ніж у формі капсул, навіть при прийомі в однакових дозах.
Знижена кислотність шлункового соку
При зниженій кислотності шлункового соку абсорбція ітраконазолу з капсул порушується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлункового соку внаслідок захворювання (наприклад, у пацієнтів з ахлоргідрією) або внаслідок прийому лікарських препаратів (наприклад, лікарські засоби, що пригнічують шлункову секрецію) рекомендується приймати препарат Орунгамін у капсулах одночасно з кислими напоями (такими як недієтична кола). Слід контролювати протигрибкову активність препарату та збільшувати дозу ітраконазолу при необхідності.
Вплив на функцію печінки
У дуже рідкісних випадках при застосуванні ітраконазолу розвивалося важке токсичне ураження печінки, включаючи кілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. У більшості випадків це відбувалося з пацієнтами, у яких вже були захворювання печінки, у пацієнтів з іншими важкими захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші лікарські засоби, що мають гепатотоксичну дію. Однак у деяких пацієнтів не було супутніх захворювань або очевидних факторів ризику щодо ураження печінки. Кілька таких випадків виникли в перший місяць терапії, а деякі - в перший тиждень терапії. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію ітраконазолом. У разі виникнення симптомів, що припускають виникнення гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю в животі та потемніння сечі, необхідно негайно припинити лікування та провести дослідження функції печінки. Пацієнтам з підвищеною активністю печінкових ферментів або захворюванням печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки внаслідок прийому інших препаратів не слід призначати лікування препаратом Орунгамін, за винятком тих випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик ураження печінки.
Рекомендується проводити спостереження за рівнем лабораторних параметрів функції печінки у пацієнтів з уже наявними порушеннями функції печінки або пацієнтів, у яких відзначалися прояви гепатотоксичності інших лікарських засобів. Ітраконазол переважно метаболізується в печінці. Оскільки у пацієнтів з порушеннями функції печінки повний Т1/2 ітраконазолу дещо збільшений, рекомендується здійснювати контроль концентрацій ітраконазолу в плазмі крові та при необхідності коригувати дозу препарату.
Порушення функції нирок
Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок обмежені, у деяких пацієнтів з недостатністю функції нирок експозиція ітраконазолу може бути знижена. Тому таким пацієнтам слід призначати препарат з обережністю.
Рекомендується здійснювати контроль концентрацій ітраконазолу в плазмі крові та при необхідності коригувати дозу препарату.
Пацієнти з імунодефіцитом
Біодоступність ітраконазолу при прийомі всередину може бути знижена у деяких пацієнтів з порушеним імунітетом, наприклад, у пацієнтів з нейтропенією, хворих на СНІД або перенесли операцію з трансплантації органів. Таким чином, доза повинна бути скоригована залежно від клінічної картини у цієї групи пацієнтів.
Пацієнти з системними грибковими інфекціями, що становлять загрозу життю
Внаслідок фармакокінетичних характеристик препарату Орунгамін у формі капсул, його застосування не рекомендується для початку лікування системних мікозів, що становлять загрозу для життя пацієнтів.
Пацієнти зі СНІД
Лікар повинен оцінити необхідність проведення підтримуючої терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які мають СНІД, у яких існує ризик рецидиву, раніше отримували лікування з приводу системних грибкових інфекцій.
Застосування в педіатричній практиці
Оскільки клінічних даних про застосування ітраконазолу у дітей недостатньо, рекомендується призначати препарат дітям тільки в разі, якщо можлива користь від лікування перевищує потенційний ризик.
Пацієнти похилого віку
Дані щодо застосування препарату Орунгамін у пацієнтів похилого віку обмежені. Рекомендується призначати препарат тільки в разі, якщо можлива користь від лікування перевищує потенційний ризик.
В цілому рекомендується при підборі дози для пацієнтів похилого віку звернути увагу на частоту зниження функції печінки, нирок, серцево-судинної системи та супутніх захворювань або іншої лікарської терапії.
Втрата слуху
Повідомлялося про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалася на тлі одночасного прийому з хінідином. Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху необоротна.
Здатність до зачаття
В дослідженнях на тваринах відзначалася репродуктивна токсичність ітраконазолу.
Муковісцидоз (кістозний фіброз)
У пацієнтів з муковісцидозом (кістозним фіброзом) спостерігалася варіабельність концентрації ітраконазолу в плазмі крові при застосуванні ітраконазолу у формі розчину для прийому всередину в дозі 2.5 мг/кг 2 рази/добу. Як наслідок, терапевтична Css ітраконазолу в плазмі крові може не досягатися. Css більше 250 нг/мл досягалися приблизно у 50% пацієнтів старше 16 років і не досягалися ні у одного пацієнта молодше 16 років. При відсутності відповіді на терапію препаратом Орунгамін, капсули слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Дослідження щодо вивчення впливу лікарського засобу Орунгамін на здатність керувати транспортними засобами та працювати з технікою не проводилися. Необхідно враховувати можливість виникнення побічних реакцій, таких як запаморочення, порушення зору або втрата слуху. При появі описаних небажаних реакцій слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.
В дослідженнях на здорових добровольцях лікарської форми ітраконазолу розчин для в/в введення відзначалося тимчасове безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, що нормалізувалося до наступної інфузії. Клінічне значення отриманих даних для лікарських форм для прийому всередину невідоме. Ітраконазол має негативну інотропну дію. Повідомлялося про випадки хронічної серцевої недостатності, пов'язані з прийомом ітраконазолу. При добовій дозі 400 мг ітраконазолу спостерігалося більш часте виникнення серцевої недостатності; при менших добових дозах такої закономірності не було виявлено. Ризик виникнення хронічної серцевої недостатності ймовірно пропорційний добовій дозі. Препарат Орунгамін не слід приймати пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю або з наявністю цього симптомокомплексу в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користі та ризику слід враховувати такі фактори, як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення серцевої недостатності (ІХС, ураження клапанів, обструктивна хвороба легень, ниркова недостатність та інші захворювання, що супроводжуються набряками). Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми хронічної серцевої недостатності та стежити за їх появою під час курсу терапії. При появі подібних ознак прийом препарату Орунгамін необхідно припинити.
Загрозливі для життя аритмії серця і/або раптова смерть відзначалися у пацієнтів при одночасному застосуванні метадону.
Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може бути адитивним по відношенню до ефекту ітраконазолу. Крім того, ітраконазол може інгібувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Отже, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через підвищення ризику застійної серцевої недостатності.
Лікарська взаємодія
Одночасний прийом деяких лікарських засобів з ітраконазолом може призвести до зміни в ефективності ітраконазолу і/або одночасно застосовуваних лікарських препаратів, виникнення небезпечних для життя побічних реакцій і/або раптової смерті. Препарати, які не можна приймати одночасно з ітраконазолом, не рекомендовані для одночасного застосування і/або рекомендовані для одночасного застосування з ітраконазолом з обережністю.
Перехресна гіперчутливість
Дані щодо наявності перехресної гіперчутливості між ітраконазолом та іншими протигрибковими засобами з азольною структурою (з групи азолів) обмежені. При наявності гіперчутливості до інших азолів слід з обережністю призначати ітраконазол.
Невропатія
Лікування слід припинити при виникненні периферичної невропатії, яка може бути пов'язана з прийомом препарату Орунгамін® у формі капсул.
Чутливість
При системних кандидозах, ймовірно викликаних флуконазол-резистентними штамами Candida, не можна припустити чутливість до ітраконазолу, отже, рекомендується перевірити чутливість перед початком терапії ітраконазолом.
Взаємозамінність
Не рекомендується взаємозамінне використання ітраконазолу у формі капсул та ітраконазолу у формі розчину для прийому всередину, оскільки експозиція ітраконазолу вища при застосуванні його у лікарській формі розчин для прийому всередину, ніж у формі капсул, навіть при прийомі в однакових дозах.
Знижена кислотність шлункового соку
При зниженій кислотності шлункового соку абсорбція ітраконазолу з капсул порушується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлункового соку внаслідок захворювання (наприклад, у пацієнтів з ахлоргідрією) або внаслідок прийому лікарських препаратів (наприклад, лікарські засоби, що пригнічують шлункову секрецію) рекомендується приймати препарат Орунгамін у капсулах одночасно з кислими напоями (такими як недієтична кола). Слід контролювати протигрибкову активність препарату та збільшувати дозу ітраконазолу при необхідності.
Вплив на функцію печінки
У дуже рідкісних випадках при застосуванні ітраконазолу розвивалося важке токсичне ураження печінки, включаючи кілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком. У більшості випадків це відбувалося з пацієнтами, у яких вже були захворювання печінки, у пацієнтів з іншими важкими захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші лікарські засоби, що мають гепатотоксичну дію. Однак у деяких пацієнтів не було супутніх захворювань або очевидних факторів ризику щодо ураження печінки. Кілька таких випадків виникли в перший місяць терапії, а деякі - в перший тиждень терапії. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію ітраконазолом. У разі виникнення симптомів, що припускають виникнення гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю в животі та потемніння сечі, необхідно негайно припинити лікування та провести дослідження функції печінки. Пацієнтам з підвищеною активністю печінкових ферментів або захворюванням печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки внаслідок прийому інших препаратів не слід призначати лікування препаратом Орунгамін, за винятком тих випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик ураження печінки.
Рекомендується проводити спостереження за рівнем лабораторних параметрів функції печінки у пацієнтів з уже наявними порушеннями функції печінки або пацієнтів, у яких відзначалися прояви гепатотоксичності інших лікарських засобів. Ітраконазол переважно метаболізується в печінці. Оскільки у пацієнтів з порушеннями функції печінки повний Т1/2 ітраконазолу дещо збільшений, рекомендується здійснювати контроль концентрацій ітраконазолу в плазмі крові та при необхідності коригувати дозу препарату.
Порушення функції нирок
Дані щодо застосування препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок обмежені, у деяких пацієнтів з недостатністю функції нирок експозиція ітраконазолу може бути знижена. Тому таким пацієнтам слід призначати препарат з обережністю.
Рекомендується здійснювати контроль концентрацій ітраконазолу в плазмі крові та при необхідності коригувати дозу препарату.
Пацієнти з імунодефіцитом
Біодоступність ітраконазолу при прийомі всередину може бути знижена у деяких пацієнтів з порушеним імунітетом, наприклад, у пацієнтів з нейтропенією, хворих на СНІД або перенесли операцію з трансплантації органів. Таким чином, доза повинна бути скоригована залежно від клінічної картини у цієї групи пацієнтів.
Пацієнти з системними грибковими інфекціями, що становлять загрозу життю
Внаслідок фармакокінетичних характеристик препарату Орунгамін у формі капсул, його застосування не рекомендується для початку лікування системних мікозів, що становлять загрозу для життя пацієнтів.
Пацієнти зі СНІД
Лікар повинен оцінити необхідність проведення підтримуючої терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які мають СНІД, у яких існує ризик рецидиву, раніше отримували лікування з приводу системних грибкових інфекцій.
Застосування в педіатричній практиці
Оскільки клінічних даних про застосування ітраконазолу у дітей недостатньо, рекомендується призначати препарат дітям тільки в разі, якщо можлива користь від лікування перевищує потенційний ризик.
Пацієнти похилого віку
Дані щодо застосування препарату Орунгамін у пацієнтів похилого віку обмежені. Рекомендується призначати препарат тільки в разі, якщо можлива користь від лікування перевищує потенційний ризик.
В цілому рекомендується при підборі дози для пацієнтів похилого віку звернути увагу на частоту зниження функції печінки, нирок, серцево-судинної системи та супутніх захворювань або іншої лікарської терапії.
Втрата слуху
Повідомлялося про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалася на тлі одночасного прийому з хінідином. Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху необоротна.
Здатність до зачаття
В дослідженнях на тваринах відзначалася репродуктивна токсичність ітраконазолу.
Муковісцидоз (кістозний фіброз)
У пацієнтів з муковісцидозом (кістозним фіброзом) спостерігалася варіабельність концентрації ітраконазолу в плазмі крові при застосуванні ітраконазолу у формі розчину для прийому всередину в дозі 2.5 мг/кг 2 рази/добу. Як наслідок, терапевтична Css ітраконазолу в плазмі крові може не досягатися. Css більше 250 нг/мл досягалися приблизно у 50% пацієнтів старше 16 років і не досягалися ні у одного пацієнта молодше 16 років. При відсутності відповіді на терапію препаратом Орунгамін, капсули слід розглянути можливість переходу на альтернативну терапію.
Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Дослідження щодо вивчення впливу лікарського засобу Орунгамін на здатність керувати транспортними засобами та працювати з технікою не проводилися. Необхідно враховувати можливість виникнення побічних реакцій, таких як запаморочення, порушення зору або втрата слуху. При появі описаних небажаних реакцій слід утриматися від виконання зазначених видів діяльності.
Побічні ефекти
З боку органів ШКТ: диспепсія, нудота, біль у животі, анорексія, блювання, запор, підвищення активності трансаміназ печінки, гепатит, у дуже рідкісних випадках — важке токсичне ураження печінки, в т.ч. випадок гострої печінкової недостатності з летальним наслідком.
З боку нервової системи та органів чуття: головний біль, запаморочення, периферична невропатія, втомлюваність, сонливість.
З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): артеріальна гіпертензія. Повідомлялося про випадки хронічної серцевої недостатності, пов'язані з прийомом ітраконазолу.
З боку сечостатевої системи: дисменорея, набряковий синдром, альбумінурія, фарбування сечі в темний колір.
Алергічні реакції: шкірний свербіж, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса — Джонсона.
Інші: алопеція, гіпокаліємія, набряк легень, зниження лібідо, імпотенція.
З боку нервової системи та органів чуття: головний біль, запаморочення, периферична невропатія, втомлюваність, сонливість.
З боку серцево-судинної системи та крові (кровотворення, гемостаз): артеріальна гіпертензія. Повідомлялося про випадки хронічної серцевої недостатності, пов'язані з прийомом ітраконазолу.
З боку сечостатевої системи: дисменорея, набряковий синдром, альбумінурія, фарбування сечі в темний колір.
Алергічні реакції: шкірний свербіж, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса — Джонсона.
Інші: алопеція, гіпокаліємія, набряк легень, зниження лібідо, імпотенція.
Передозування
Симптоми: посилення побічних реакцій.
Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, симптоматична терапія. Не видаляється при проведенні гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.
Лікування: промивання шлунка, прийом активованого вугілля, симптоматична терапія. Не видаляється при проведенні гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.
Лікарняна взаємодія
Ітраконазол - препарат з високим потенціалом лікарської взаємодії. Нижче описані різні види лікарської взаємодії та пов'язані з ним загальні рекомендації. Крім того, представлена таблиця з прикладами лікарських засобів, які можуть взаємодіяти з ітраконазолом, організована за групами препаратів для більш простого використання. Список прикладів не є вичерпним, тому при спільному застосуванні якихось препаратів з ітраконазолом слід вивчити інструкції з їх застосування на предмет інформації, пов'язаної з метаболізмом, шляхами лікарської взаємодії, потенційними ризиками та специфічними діями щодо спільного застосування.
Ітраконазол метаболізується переважно ізоферментом CYP3A4. Інші лікарські засоби, які також метаболізуються з участю даного ізоферменту або змінюють його активність, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Подібним чином ітраконазол може впливати на фармакокінетику лікарських засобів, які також метаболізуються за участю даного ізоферменту. При одночасному застосуванні ітраконазолу з помірними або сильними індукторами CYP3A4 може знижуватися біодоступність ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, так що може бути знижена ефективність. Спільне застосування з помірними або сильними інгібіторами CYP3A4 може підвищити біодоступність ітраконазолу, приводячи до більш виражених або тривалих фармакологічних ефектів ітраконазолу.
Всасування ітраконазолу знижується у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка. Препарати, що знижують кислотність шлунка, порушують всасування ітраконазолу з капсул. Щоб протистояти цьому ефекту, рекомендується приймати ітраконазол у капсулах з кислим напоєм (наприклад, недієтичною колою), якщо приймаються препарати для зниження кислотності шлунка (див. розділ "Особливі вказівки").
Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол є сильними інгібіторами CYP3A4. Ітраконазол є інгібітором лікарських транспортних молекул Р-глікопротеїну та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Ітраконазол може інгібувати метаболізм препаратів, метаболізованих CYP3A4, і транспорт препаратів Р-глікопротеїном і/або BCRP, в результаті чого може зростати концентрація цих препаратів і/або їх активних метаболітів у плазмі при одночасному прийомі з ітраконазолом. Підвищення концентрацій у плазмі може посилювати або пролонгувати як терапевтичні, так і небажані ефекти цих препаратів. Для деяких препаратів спільне застосування з ітраконазолом може призвести до зниження концентрації препарату або його активного компонента в плазмі. В результаті цього ефективність препаратів може бути знижена.
Після відміни терапії ітраконазолом концентрації у плазмі знижуються нижче межі визначення протягом 7-14 днів залежно від доз і тривалості терапії. У пацієнтів з цирозом печінки або осіб, які отримували інгібітори CYP3A4, концентрації у плазмі знижуються повільніше. Це особливо важливо враховувати на початку терапії препаратами, на метаболізм яких впливає ітраконазол.
Ітраконазол метаболізується переважно ізоферментом CYP3A4. Інші лікарські засоби, які також метаболізуються з участю даного ізоферменту або змінюють його активність, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Подібним чином ітраконазол може впливати на фармакокінетику лікарських засобів, які також метаболізуються за участю даного ізоферменту. При одночасному застосуванні ітраконазолу з помірними або сильними індукторами CYP3A4 може знижуватися біодоступність ітраконазолу та гідроксиітраконазолу, так що може бути знижена ефективність. Спільне застосування з помірними або сильними інгібіторами CYP3A4 може підвищити біодоступність ітраконазолу, приводячи до більш виражених або тривалих фармакологічних ефектів ітраконазолу.
Всасування ітраконазолу знижується у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунка. Препарати, що знижують кислотність шлунка, порушують всасування ітраконазолу з капсул. Щоб протистояти цьому ефекту, рекомендується приймати ітраконазол у капсулах з кислим напоєм (наприклад, недієтичною колою), якщо приймаються препарати для зниження кислотності шлунка (див. розділ "Особливі вказівки").
Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксиітраконазол є сильними інгібіторами CYP3A4. Ітраконазол є інгібітором лікарських транспортних молекул Р-глікопротеїну та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Ітраконазол може інгібувати метаболізм препаратів, метаболізованих CYP3A4, і транспорт препаратів Р-глікопротеїном і/або BCRP, в результаті чого може зростати концентрація цих препаратів і/або їх активних метаболітів у плазмі при одночасному прийомі з ітраконазолом. Підвищення концентрацій у плазмі може посилювати або пролонгувати як терапевтичні, так і небажані ефекти цих препаратів. Для деяких препаратів спільне застосування з ітраконазолом може призвести до зниження концентрації препарату або його активного компонента в плазмі. В результаті цього ефективність препаратів може бути знижена.
Після відміни терапії ітраконазолом концентрації у плазмі знижуються нижче межі визначення протягом 7-14 днів залежно від доз і тривалості терапії. У пацієнтів з цирозом печінки або осіб, які отримували інгібітори CYP3A4, концентрації у плазмі знижуються повільніше. Це особливо важливо враховувати на початку терапії препаратами, на метаболізм яких впливає ітраконазол.
Лікарська форма
Капсули тверді желатинові, розмір №0, корпус прозорий, кришечка синього кольору непрозора; вміст капсул - сферичні пелети білого або майже білого кольору.
Склад на 1000 г пелет: діюча речовина: ітраконазол - 220 мг;
допоміжні речовини: сахароза - 117.05 г, цукрова крупка (сахароза, патока крохмальна) - 347.19 г, гіпромелоза - 280.53 г, метилпарагідроксибензоат натрію - 0.165 г, пропілпарагідроксибензоат натрію - 0.015 г, еудрагит Е-100 - 35.05 г.
Склад корпусу капсули: желатин - до 100%.
Склад кришечки капсули: барвник індигокармін - 0.0471%, діоксид титану - 1%, желатин - до 100%.
4 шт. - упаковки чарункові контурні (1) - пачки картонні.
7 шт. - упаковки чарункові контурні (2) - пачки картонні.
14 шт. - упаковки чарункові контурні (3) - пачки картонні.
Склад на 1000 г пелет: діюча речовина: ітраконазол - 220 мг;
допоміжні речовини: сахароза - 117.05 г, цукрова крупка (сахароза, патока крохмальна) - 347.19 г, гіпромелоза - 280.53 г, метилпарагідроксибензоат натрію - 0.165 г, пропілпарагідроксибензоат натрію - 0.015 г, еудрагит Е-100 - 35.05 г.
Склад корпусу капсули: желатин - до 100%.
Склад кришечки капсули: барвник індигокармін - 0.0471%, діоксид титану - 1%, желатин - до 100%.
4 шт. - упаковки чарункові контурні (1) - пачки картонні.
7 шт. - упаковки чарункові контурні (2) - пачки картонні.
14 шт. - упаковки чарункові контурні (3) - пачки картонні.
