Помалідомід

Імуномодулююче.

Помалідомід має пряму антімієломну тумороцидну активність, демонструє імуномодулюючу дію та пригнічує стромальні клітини, що підтримують ріст пухлинних клітин мієломи. Вибірково пригнічує проліферацію та викликає апоптоз гемопоетичних клітин пухлини. Крім того, помалідомід пригнічує проліферацію ліній клітин множинної мієломи, стійких до леналідоміду, і має синергізм з дексаметазоном за здатністю викликати апоптоз як чутливих, так і стійких до леналідоміду ліній пухлинних клітин. Помалідомід підсилює клітинний імунітет за участю Т-клітин і природних кілерів та пригнічує утворення провоспалювальних цитокінів (наприклад, ФНОα та інтерлейкіну-6) моноцитами. Помалідомід також гальмує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію клітин ендотелію.

Після одноразового прийому всередину величина всмоктування помалідоміду становить не менше 73%, і його Cmax у плазмі крові досягається через 2 год.

Системний вплив помалідоміду (за показником AUC) зростає майже лінійно і пропорційно дозі. При багаторазовому дозуванні ступінь накопичення помалідоміду становить 27-31% за AUC.
При прийомі з висококалорійною їжею зі значним вмістом жирів швидкість всмоктування помалідоміду сповільнюється, середнє значення Cmax знижується приблизно на 27%, однак загальне всмоктування практично не змінюється, середня величина AUC зменшується на 8%, тому помалідомід можна приймати незалежно від прийому їжі.

Середній уявний Vd помалідоміду в рівноважному стані знаходиться в межах 62-138 л. Після застосування протягом 3 днів по 2 мг/добу помалідомід виявлявся в сім'яній рідині здорових добровольців у концентрації приблизно 67% від рівня в плазмі крові, який досягається через 4 год (приблизний Tmax) після прийому препарату. In vitro зв'язування енантіомерів помалідоміду з білками плазми крові людини знаходиться в межах від 12 до 44% і не залежить від концентрації.

У здорових добровольців після одноразового прийому всередину [14С]-помалідоміду (2 мг) основним радіоактивним компонентом у крові був помалідомід (приблизно 70% від рівня радіоактивності плазми). Кількість метаболітів не перевищувала 10% відносно вихідної сполуки або загального рівня радіоактивності плазми.
Гідроксилювання з подальшою глюкуронізацією або гідролізом є основним метаболічним шляхом для екскретованої радіоактивності. In vitro ізоферменти CYP1A2 та CYP3A4 виявилися головними ферментами, що беруть участь у гідроксилюванні помалідоміду. Менше значення мали ізоферменти CYP2C19 та CYP2D6. Помалідомід є також субстратом P-gp in vitro.

Середній Т1/2 помалідоміду з плазми крові становить 9.5 год у здорових добровольців і 7.5 год у пацієнтів з множинною мієломою. Середній загальний кліренс препарату становить приблизно 7-10 л/год. У здорових добровольців після одноразового прийому всередину [14С]-помалідоміду (2 мг) приблизно 73% і 15% радіоактивної дози виводилося нирками та через кишечник відповідно, при цьому близько 2% і 8% дози помалідоміду з вуглецевою міткою виводилося нирками та через кишечник у незміненому вигляді.

Помалідомід значною мірою піддається біотрансформації, і утворені метаболіти виводяться переважно через нирки. Три основних метаболіти, утворені в результаті гідролізу або гідроксилювання з подальшою глюкуронізацією, становлять відповідно 23%, 17% і 12% від загального вмісту метаболітів у сечі. Кількість метаболітів, утворених за участю цитохрому Р450, становила приблизно 43% від рівня загальної радіоактивності, а не-CYP-залежних гідролітичних метаболітів - 25%. У незміненому вигляді виводиться 10% помалідоміду (2% нирками та 8% через кишечник).

Для дорослих:

У комбінації з дексаметазоном для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючою і рефрактерною множинною мієломою, які отримали не менше двох попередніх курсів лікування, що включали як леналідомід, так і бортезоміб, у яких відзначалося прогресування захворювання на фоні останнього курсу лікування.

Підвищена чутливість до помалідоміду; вагітність, період грудного вигодовування; жінкам з збереженим репродуктивним потенціалом, за винятком випадків, коли дотримані всі необхідні умови Програми запобігання вагітності; чоловікам при неможливості або нездатності дотримуватися необхідних заходів контрацепції; вік до 18 років.

З обережністю слід призначати помалідомід пацієнтам з нирковою і/або печінковою недостатністю, тромбозом глибоких вен (в т.ч. в анамнезі), поширеною стадією захворювання і/або високим пухлинним навантаженням у зв'язку з потенційним ризиком розвитку синдрому лізису пухлини, невропатією (в т.ч. в анамнезі), наявністю факторів ризику тромбоемболії (захворювання серця або легень, підвищений АТ, підвищена концентрація холестерину в крові, курці), при одночасному застосуванні з препаратами, що підвищують ризик тромбозів (в т.ч. з препаратами, що мають еритропоетичну активність, гормонозамісною терапією).

Лікування помалідомідом необхідно починати і проводити під наглядом досвідченого гематолога або хіміотерапевта.

Неухильне дотримання всіх вимог Програми запобігання вагітності повинно поширюватися на всіх пацієнтів, якщо достовірно не доведено відсутність у них репродуктивного потенціалу.
Прийом комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендований хворим множинною мієломою у зв'язку з підвищеним ризиком тромбоемболічних ускладнень на фоні лікування помалідомідом і дексаметазоном. Підвищений ризик розвитку тромбоемболії зберігається протягом 4-6 тижнів після припинення прийому комбінованих протизаплідних засобів. Ефективність гормональних протизаплідних препаратів може бути знижена при одночасному призначенні дексаметазону.

Застосування підшкірних гормональних імплантатів або внутрішньоматкових систем, що виділяють левоноргестрел, пов'язане з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень у момент їх встановлення і з нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнткам з нейтропенією, які використовують ці методи контрацепції, слід профілактично призначати антибіотики.

Використання внутрішньоматкових систем, що виділяють мідь, як правило, не рекомендується у зв'язку з високим ризиком розвитку інфекційних ускладнень у момент імплантації і підвищеної крововтрати під час менструації, яка може посилити вираженість нейтропенії або тромбоцитопенії.

Помалідомід може міститися в сім'яній рідині пацієнта під час лікування. Як запобіжний захід і враховуючи особливі групи пацієнтів з потенційно збільшеним часом виведення, наприклад, з печінковою недостатністю, всі чоловіки, які приймають помалідомід, повинні враховувати можливий ризик тератогенної дії помалідоміду при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою з збереженим репродуктивним потенціалом. Необхідно використовувати презервативи при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою з збереженим репродуктивним потенціалом, яка не використовує надійні методи контрацепції, в період лікування, перерви в лікуванні і протягом 7 днів після призупинення і/або завершення лікування. Ця рекомендація стосується і чоловіків після вазектомії, які також повинні використовувати презерватив при сексуальному контакті з вагітною жінкою або жінкою з збереженим репродуктивним потенціалом, оскільки і в відсутності сперматозоїдів його сім'яна рідина може містити помалідомід. Якщо партнерка завагітніла під час його лікування помалідомідом або протягом 7 днів після припинення терапії помалідомідом, чоловік повинен відразу ж проінформувати про це свого лікаря, а його партнерці рекомендується звернутися до лікаря-тератолога для обстеження і консультації.
Пацієнтам не дозволяється бути донорами крові, насіння або сперми протягом усього часу лікування (включаючи перерви в лікуванні) і протягом 7 днів після завершення прийому помалідоміду.

У пацієнтів з рецидивуючою/резистентною множинною мієломою в групі небажаних явищ 3-го або 4-го ступеня тяжкості найчастіше реєструється нейтропенія; наступні за частотою - анемія і тромбоцитопенія. У пацієнтів необхідно моніторити небажані гематологічні реакції, особливо нейтропенію. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність своєчасно повідомляти про підвищення температури. Лікарі повинні спостерігати за пацієнтами щодо симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи носові кровотечі, особливо при супутній терапії препаратами, що підвищують ризик кровотеч. Повний аналіз крові необхідно виконати до початку лікування, потім щотижня - протягом перших 8 тижнів лікування, далі - 1 раз на місяць. Може знадобитися зміна дози помалідоміду, застосування кровозамінників і/або препаратів фактора росту.

У пацієнтів при лікуванні помалідомідом у комбінації з дексаметазоном розвивалися венозні тромбоемболічні порушення (в основному тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії) і артеріальні тромботичні порушення (інфаркт міокарда і інсульт). Пацієнти з наявністю факторів ризику тромбоемболії, включаючи попередні тромбози, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Необхідно вжити всіх можливих заходів для мінімізації факторів ризику (наприклад, куріння, гіпертензія, гіперліпідемія). Пацієнти і лікарі повинні стежити за ознаками і симптомами тромбоемболій. Пацієнтів необхідно попередити, що їм слід звернутися за медичною допомогою при появі таких симптомів, як задишка, болі в грудях, набряки верхніх і нижніх кінцівок. При відсутності протипоказань рекомендується лікування антикоагулянтами (такими як ацетилсаліцилова кислота, варфарин, гепарин або клопідогрель), особливо у пацієнтів з додатковими факторами ризику тромбозу.
Застосування еритропоетичних засобів супроводжується ризиком тромботичних ускладнень, включаючи тромбоемболії. Отже, еритропоетичні препарати, а також інші засоби, які можуть підвищувати ризик тромбоемболій, слід застосовувати з обережністю.

Ускладнення у вигляді серцевої недостатності, включаючи застійну серцеву недостатність і набряк легень, відзначали в основному у пацієнтів з уже існуючою серцевою недостатністю або факторами ризику захворювань серця. При вирішенні питання про призначення лікування помалідомідом таким пацієнтам потрібно проявляти обережність, включаючи регулярні огляди для виявлення симптомів серцевої недостатності.
Найбільший ризик синдрому лізису пухлини є у пацієнтів з великою пухлинною навантаженням на момент початку лікування. Необхідно проводити ретельне спостереження таких пацієнтів із застосуванням відповідних профілактичних заходів.

Утворення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації, таких як немеланоцитарний рак шкіри, зареєстровано у пацієнтів, які отримували помалідомід. Необхідно ретельно обстежувати пацієнтів до і під час лікування за допомогою стандартних методів скринінгу новоутворень для виявлення первинної пухлини іншої локалізації і при необхідності призначити відповідне лікування.

На фоні застосування помалідоміду були зареєстровані ангіоневротичний набряк і важкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і DRESS-синдром. Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки і симптоми цих реакцій і попереджені про необхідність негайно звернутися за медичною допомогою при появі подібних симптомів. Лікування помалідомідом слід припинити при розвитку ексфоліативної або бульозної висипки або при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і DRESS-синдром. Лікування не слід відновлювати після вирішення вищезазначених реакцій.

Пацієнти з серйозними алергічними реакціями на талідомід або леналідомід в анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку реакцій гіперчутливості і не повинні отримувати помалідомід. Слід розглянути можливість переривання або припинення лікування помалідомідом у разі появи шкірної висипки 2-3-го ступеня тяжкості. При розвитку ангіоневротичного набряку помалідомід необхідно відмінити.
Існують повідомлення про виникнення запаморочень і сплутаності свідомості на фоні прийому помалідоміду. Пацієнтам слід уникати ситуацій, коли запаморочення і сплутаність свідомості можуть представляти проблему, і не приймати інші лікарські препарати, які можуть викликати такі ж порушення, без попередньої медичної консультації.

Інтерстиціальне захворювання легень та інші подібні явища, включаючи випадки пневмоніту, спостерігалися на фоні лікування помалідомідом. Пацієнтам з гострими симптомами або незрозумілим погіршенням легеневої симптоматики слід провести ретельне обстеження для виключення інтерстиціального захворювання легень. Під час цього обстеження лікування помалідомідом слід призупинити, а при підтвердженні діагнозу інтерстиціального захворювання легень призначити відповідну терапію. Лікування помалідомідом може бути відновлено тільки після ретельної оцінки користі і ризику.

Виражене підвищення активності АЛТ і концентрації білірубіну відзначали у пацієнтів, які приймали помалідомід. Зареєстровані також випадки гепатиту, які призвели до припинення лікування помалідомідом. Регулярний контроль функції печінки рекомендується протягом перших 6 місяців терапії помалідомідом, а в подальшому - за клінічними показаннями.

Повідомлялося про рідкісні випадки реактивації вірусу гепатиту В у пацієнтів, раніше інфікованих вірусом гепатиту В, при лікуванні помалідомідом у комбінації з дексаметазоном. У кількох випадках відзначалося прогресування гепатиту до гострої печінкової недостатності, в результаті чого помалідомід був відмінений. До початку лікування помалідомідом необхідно виконати тест на наявність і активність вірусу гепатиту В. Для пацієнтів з позитивним тестом на наявність вірусу гепатиту В рекомендується консультація лікаря, що має досвід лікування пацієнтів з вірусним гепатитом В. Слід дотримуватися обережності при поєднаному застосуванні помалідоміду і дексаметазону у пацієнтів, які перенесли вірусний гепатит В. За такими пацієнтами необхідно встановити ретельне спостереження протягом усього курсу терапії для своєчасного виявлення симптомів і ознак активного захворювання, викликаного вірусом гепатиту В.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Помалідомід має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами. Деякі побічні дії помалідоміду, такі як втомлюваність, загальмованість, сплутаність свідомості і запаморочення, можуть негативно впливати на здатність керувати автомобілем і виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. При появі таких небажаних явищ слід утриматися від виконання цих видів діяльності.

Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - бактеріальна, вірусна і грибкова інфекція, включаючи опортуністичні інфекції; часто - нейтропенічний сепсис, інфекції дихальних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючий лишай; частота невідома - реактивація вірусу гепатиту В.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти і поліпи): нечасто - базально-клітинна карцинома шкіри, плоскоклітинна карцинома шкіри.

З боку системи кровотворення: дуже часто - нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія; часто - фебрильна нейтропенія, панцитопенія.

Алергічні реакції: часто - ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

З боку обміну речовин: часто - гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіперурикемія; нечасто - синдром лізису пухлини.

Порушення психіки: часто - сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто - загальмованість, периферична сенсорна невропатія, запаморочення, тремор, внутрішньочерепна кровотеча; нечасто - інсульт.

З боку органа слуху і лабіринтні порушення: часто - вертиго.

З боку серцево-судинної системи: часто - серцева недостатність, фібриляція передсердь, інфаркт міокарда, тромбоз глибоких вен.

З боку дихальної системи: дуже часто - задишка, кашель, пневмонія; часто - тромбоемболія легеневої артерії, носова кровотеча, назофарингіт, інтерстиціальне захворювання легень, бронхопневмонія, бронхіт.

З боку травної системи: дуже часто - зниження апетиту, діарея, нудота, запор; часто - блювання, шлунково-кишкова кровотеча, підвищення активності АЛТ; нечасто - гіпербілірубінемія, гепатит.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - висип, шкірний свербіж; частота невідома - DRESS-синдром, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у кістках, м'язові спазми.

З боку сечовидільної системи: часто - ниркова недостатність, затримка сечі.

Інші: дуже часто - втомлюваність, підвищення температури, периферичні набряки; часто - болі в області малого таза, підвищення концентрації сечової кислоти в плазмі крові.

Помалідомід у високих одноразових дозах до 50 мг у здорових добровольців і в дозах 10 мг при повторних щоденних прийомах у пацієнтів з множинною мієломою не викликав серйозних небажаних явищ, обумовлених передозуванням.

Специфічні рекомендації щодо лікування передозування помалідомідом відсутні. Невідомо, чи виводиться помалідомід і його метаболіти діалізом. У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія.

Помалідомід частково метаболізується ізоферментами CYP1A2 і CYP3A4/5 і є субстратом для P-gp. Якщо сильний інгібітор ізоферменту CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, еноксацин або флувоксамін) застосовують спільно з помалідомідом, необхідно зменшити дозу помалідоміду на 50%.
Рекомендується контролювати концентрацію варфарину на фоні комбінованої терапії.

Капсули 1 мг, 3 мг, 4 мг.
По 7 капсул (для дозувань 1 мг і 4 мг) або по 10 капсул (для дозування 4 мг) в контурну чарункову упаковку з фольги алюмінієвої (матеріал комбінований для холодного формування) і фольги алюмінієвої друкованої лакованої.
По 21 капсулі в банку полімерну (з поліетилену) для лікарських засобів, закупорену навинчуваною кришкою полімерною (з поліпропілену) з контролем першого відкриття.
Кожну банку, 3 контурних чарункових упаковки разом з інструкцією по застосуванню поміщають в пачку з картону коробкового.