Ранекса

Антиангінальне

Антиангінальний препарат. Ранолазин є інгібітором пізнього потоку іонів натрію в клітини міокарда. Зниження внутрішньоклітинного накопичення натрію веде до зменшення надлишку внутрішньоклітинних іонів кальцію. Це зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприяє розслабленню міокарда і, таким чином, знижує діастолічне напруження стінки шлуночків. Клінічним свідченням гальмування пізнього натрієвого потоку під дією ранолазину є значне скорочення інтервалу QTc (QTc — кориговане значення QT з урахуванням ЧСС) і позитивний вплив на діастолічне розслаблення, виявлене у відкритому дослідженні за участю пацієнтів з синдромом подовженого інтервалу QT (пацієнти з синдромом LQT-3, які мають мутації гена SCN5A ΔKPQ). Ці ефекти препарату не залежать від змін ЧСС, АТ або від ступеня розширення судин.

При застосуванні ранолазину достовірно знижуються частота розвитку нападів стенокардії на тиждень і споживання нітрогліцерину короткої дії в порівнянні з плацебо, незалежно від статі пацієнтів. Під час лікування розвиток толерантності до ранолазину не відбувається. Після різкого припинення прийому препарату частота розвитку нападів стенокардії не збільшується.

Ранолазин має значну перевагу порівняно з плацебо в збільшенні часу до виникнення нападу стенокардії і до появи депресії сегмента ST на 1 мм при прийомі в дозі 500-1000 мг 2 рази/добу. Препарат значно покращує переносимість фізичних навантажень. Для ранолазину зафіксована залежність "доза-ефект": при прийомі у вищій дозі антиангінальний ефект був вищий, ніж при прийомі у нижчій дозі.

При додаванні ранолазину (по 1500 мг або 2000 мг на добу, розділені на 2 прийоми, у порівнянні з плацебо протягом 12 тижнів) до лікування атенололом 50 мг/добу, або амлодипіном 5 мг/добу, або дилтіаземом 180 мг/добу, доведена ефективність препарату Ранекса, що перевищує плацебо щодо тривалості виконуваних фізичних навантажень для обох досліджуваних доз препарату (на 24 сек більше порівняно з плацебо). Однак відмінностей у тривалості переносимих фізичних навантажень між двома дозами препарату Ранекса не відзначено.

Ефекти, виявлені при ЕКГ: у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ранекса, відзначалися, залежне від дози і концентрації препарату в плазмі крові, подовження інтервалу QTc (близько 6 мс при прийомі 1000 мг 2 рази/добу), зниження амплітуди зубця Т і, в деяких випадках, двогорбі зубці Т. Показники ЕКГ у пацієнтів, які приймають ранолазин, є результатом як інгібування препаратом швидкості швидкого випрямляючого калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, так і інгібування пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потенціал дії. Популяційний аналіз показав, що застосування ранолазину як у пацієнтів зі стабільною стенокардією, так і у здорових добровольців призводить до подовження QTc відносно вихідного рівня в середньому на 2.4 мс при концентрації ранолазину в плазмі 1000 нг/мл. У разі наявності у пацієнтів клінічно значущої печінкової недостатності швидкість подовження QTc була вищою.

У пацієнтів, які отримували ранолазин, відзначена достовірно менша частота виникнення аритмій порівняно з плацебо, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует" ≥8 скорочень на 1 епізод.

Вплив на гемодинаміку у пацієнтів, які отримували лікування ранолазином у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антиангінальними засобами, відзначено незначне уреження ЧСС (< 2 уд./хв) і зниження систолічного АТ (< 3 мм рт.ст.).

Всмоктування

Після прийому ранолазину внутрішньо Cmax ранолазину в плазмі крові, як правило, досягається через 2-6 год. Середня абсолютна біодоступність ранолазину після прийому препарату внутрішньо становить 35-50%, з високим ступенем індивідуальної варіабельності. При підвищенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази/добу спостерігається 2.5-3 кратне збільшення AUC в рівноважному стані. При прийомі ранолазину 2 рази/добу Css зазвичай досягається протягом 3 днів. У здорових добровольців Cssmax становить приблизно 1770 нг/мл, AUC0-12 в рівноважному стані в середньому становить 13 700 нг×год/мл після прийому препарату по 500 мг 2 рази/добу. Прийом їжі не впливає на швидкість і повноту всмоктування ранолазину.

Розподіл

Приблизно 62% ранолазину зв'язується з білками плазми крові, в основному, з альфа-1 кислими глікопротеїнами, і незначно з альбуміном. Середній Vss становить близько 180 л.

Метаболізм

Ранолазин піддається швидкому і практично повному метаболізму в печінці. Найважливішими шляхами метаболізму ранолазину є О-деметилювання і N-деалкілування. Ранолазин метаболізується головним чином ізоферментом CYP3A4, а також ізоферментом CYP2D6. При прийомі по 500 мг 2 рази/добу у людей з недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6, показник AUC перевищує аналогічну величину для людей з нормальною швидкістю метаболізму на 62%.

Аналогічна різниця для дози 1000 мг 2 рази/добу становила 25%.

Виведення

У незміненому вигляді з сечею і калом виділяється менше 5% від прийнятої дози ранолазину. Кліренс ранолазину залежить від дози, знижуючись при її підвищенні. T1/2 ранолазину в рівноважному стані після прийому внутрішньо становить близько 7 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

При хронічній серцевій недостатності (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA) відбувається підвищення концентрації ранолазину в плазмі крові приблизно в 1.3 рази.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкої, середньої і важкої ступеня тяжкості, порівняно з добровольцями з нормальною нирковою функцією, показник AUC ранолазину був в середньому в 1.7-2 рази вищий. Була відзначена значна індивідуальна варіабельність величини AUC у добровольців з нирковою недостатністю. AUC фармакологічно активних метаболітів збільшувалася в 5 разів у пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступеня. Тривалість перебування ранолазину в плазмі крові збільшується в 1.2 рази у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв). У пацієнтів з нирковою недостатністю важкої ступеня (КК<30 мл/хв) було виявлено збільшення тривалості перебування ранолазину в плазмі крові в 1.3-1.8 рази. Оцінка впливу діалізу на фармакокінетику ранолазину не проводилася.

Показник AUC ранолазину не змінюється у пацієнтів з легкою ступеню печінкової недостатності, однак підвищується в 1.8 рази у разі печінкової недостатності середньої ступеня тяжкості (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю); у таких пацієнтів було більш виражено подовження інтервалу QTc. Досвід застосування ранолазину у пацієнтів з печінковою недостатністю важкої ступеня тяжкості (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) відсутній.

Для дорослих:

Стабільна стенокардія.

Препарат Ранекса призначений для застосування в складі комплексної терапії для симптоматичного лікування стабільної стенокардії напруги у разі недостатньої ефективності і/або непереносимості антиангінальних препаратів "першого ряду" (таких, як бета-адреноблокатори і/або блокатори "повільних" кальцієвих каналів).

- Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин;

- дефіцит лактази, спадкова непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції (тільки для дозування ранолазину 1000 мг);

- важка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

- печінкова недостатність середньої (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) або важкої (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості;

- одночасне застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон);

- одночасне застосування з антиаритмічними засобами класу IA (наприклад, хінідин) або класу III (наприклад, дофетилід, соталол), за винятком аміодарону;

- дитячий вік до 18 років (ефективність і безпека препарату не встановлені);

- вагітність;

- період грудного вигодовування.


З обережністю:

- Печінкова недостатність легкої ступеня тяжкості (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю);

- ниркова недостатність легкої або середньої ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв);

- вік старше 65 років;

- пацієнти з низькою масою тіла (60 кг і менше);

- хронічна серцева недостатність середньої і важкої ступеня тяжкості (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA);

- синдром вродженого подовженого інтервалу QT або сімейний анамнез подовженого інтервалу QT; діагностоване набуте подовження інтервалу QT;

- знижена активність ізоферменту CYP2D6 ("повільні метаболізатори");

- одночасне застосування з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, флуконазол, еритроміцин);

- одночасне застосування з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum));

- одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну (P-gp) (наприклад, верапаміл, циклоспорин).

У пацієнтів з поєднанням кількох з вищезазначених станів можливо посилення дії ранолазину, в т.ч. збільшується ризик виникнення дозозалежних побічних ефектів. При застосуванні препарату Ранекса у пацієнтів з кількома з вищезазначених факторів необхідний регулярний моніторинг стану з метою раннього виявлення побічних ефектів, за необхідності може знадобитися зниження дози або відміна препарату.

Препарат Ранекса призначений для постійної терапії.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкої або середньої ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) рекомендується титрація дози. Препарат Ранекса протипоказаний пацієнтам з нирковою недостатністю важкої ступеня тяжкості (КК < 30 мл/хв).

Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкої ступеня тяжкості (5-6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) рекомендується титрування дози. Препарат Ранекса протипоказаний пацієнтам з печінковою недостатністю середньої (7-9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) або важкої (більше 9 балів за класифікацією Чайлд-П'ю) ступеня тяжкості.

У пацієнтів похилого віку може спостерігатися посилення дії препарату Ранекса через вікове зниження функції нирок. Відзначається підвищена частота виникнення побічних ефектів.

Підбір дози для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг повинен проводитися з обережністю, оскільки випадки побічних ефектів у таких пацієнтів спостерігалися частіше.

Хронічна серцева недостатність

Підбір дози для пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю середньої або важкої ступеня (III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA) слід проводити з обережністю. Необхідно проводити частий моніторинг розвитку побічних ефектів, за необхідності дозу препарату слід зменшити або відмінити лікування.

Подовження інтервалу QT

Популяційний аналіз об'єднаних даних, отриманих при дослідженні пацієнтів і здорових добровольців, показав, що залежність тривалості інтервалу QTc від концентрації в плазмі крові може бути оцінена як 2.4 мс на 1000 нг/мл, що приблизно дорівнює підвищенню з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій в плазмі крові, відповідного дозі від 500 до 1000 мг ранолазину, прийнятої 2 рази/добу. Отже, необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з синдромом вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі, наявністю подовження інтервалу QT в сімейному анамнезі, пацієнтів з відомим набутим подовженням інтервалу QT, а також пацієнтів, які отримують лікування препаратами, що впливають на інтервал QT.

Недостатня активність ізоферменту CYP2D6

Ризик збільшення частоти виникнення побічних ефектів в зазначених групах підвищується у пацієнтів з недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6 (пацієнти з "повільним" метаболізмом) порівняно з пацієнтами з нормальною здатністю до метаболізації ізоферменту CYP2D6 (пацієнти з "швидким" метаболізмом). Заходи обережності розроблені з урахуванням ризику для пацієнтів з "повільним" метаболізмом ізоферменту CYP2D6 і є необхідними у разі, якщо статус метаболізму ізоферменту CYP2D6 невідомий. Для пацієнтів з "швидким" метаболізмом ізоферменту CYP2D6 немає необхідності в таких заходах обережності. У пацієнтів, з виявленим (наприклад, шляхом генотипування) або відомим раніше інтенсивним статусом метаболізму ізоферменту CYP2D6, препарат Ранекса повинен застосовуватися з обережністю у разі, якщо у пацієнта є поєднання кількох перерахованих вище факторів ризику.

Вплив на здатність до керування транспортними засобами і механізмами

Досліджень про вплив ранолазину на здатність до водіння транспортними засобами і керування механізмами не проводилося. З огляду на можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору, сплутаність свідомості і галюцинації, слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Побічні ефекти, що спостерігаються у пацієнтів, які приймають препарат Ранекса, в більшості випадків характеризуються легкою або середньою ступенем вираженості і розвиваються зазвичай протягом перших 2 тижнів лікування. Нижче перераховані побічні ефекти, для яких була визнана можлива зв'язок із застосуванням препарату Ранекса.

Визначення частоти побічних ефектів: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до

Симптоми: запаморочення, нудота і блювання. При внутрішньовенному введенні ранолазину були додатково відзначені наступні симптоми: диплопія, загальмованість, непритомність. Вираженість симптомів може посилюватися при збільшенні дози.

Лікування: симптоматичне під ретельним наглядом лікаря.
Гемодіаліз малоефективний.

Одночасне застосування протипоказане

Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4

Ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Одночасне застосування з інгібіторами активності ізоферменту CYP3A4 підвищує концентрацію ранолазину в плазмі крові. З підвищенням концентрації препарату в плазмі крові також можуть посилюватися потенційні дозозалежні побічні ефекти (наприклад, нудота, запаморочення). Одночасне лікування кетоконазолом 200 мг 2 рази/добу збільшує AUC ранолазину в 3-3.9 рази.

Одночасне застосування ранолазину і потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин. нефазодон) протипоказане.

Грейпфрутовий сік також є потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4.

Одночасне застосування з обережністю

Інгібітори ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії

Дилтіазем (180-360 мг 1 раз/добу), інгібітор ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії, викликає в залежності від дози підвищення середнього значення Css ранолазину в плазмі крові в 1.5-2.4 рази. Для пацієнтів, які отримують дилтіазем та інші інгібітори ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії (наприклад, еритроміцин, флуконазол) рекомендується титрація дози ранолазину. Може знадобитися зниження дози ранолазину.

Індуктори активності ізоферменту CYP3A4

Одночасне застосування ранолазину з індукторами активності ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum)) може призвести до зниження ефективності препарату. Наприклад, рифампіцин (600 мг 1 раз/добу) знижує Css ранолазину в плазмі крові приблизно на 95%. Тому не слід починати застосування ранолазину у пацієнтів, які отримують лікування індукторами ізоферменту CYP3A4.

Інгібітори Р-глікопротеїну

Ранолазин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp). Інгібітори P-gp (наприклад, циклоспорин, верапаміл) підвищують концентрацію ранолазину в плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази/добу) підвищує Css ранолазину в 2.2 рази. Для пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами P-gp, рекомендується титрування дози ранолазину. Може знадобитися зниження дози ранолазину. З іншого боку, ранолазин є інгібітором P-gp середньої сили дії і слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4 і може збільшувати концентрацію в плазмі крові субстратів P-gp або ізоферменту CYP3A4. Тканинний розподіл лікарських речовин, які транспортуються за допомогою P-gp, може бути збільшено.

Субстрати ізоферменту CYP2D6

Є дані, що ранолазин є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. Прийом ранолазину по 750 мг 2 рази/добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1.8 рази. Тому, при одночасному застосуванні з ранолазином, можливо посилення дії метопрололу або інших субстратів ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пропафенон і флекаїнід, в меншій мірі, трициклічні антидепресанти і нейролептики), внаслідок цього може знадобитися зниження дози цих лікарських засобів.

Субстрати ізоферменту CYP2B6

Потенціал до інгібування ізоферменту CYP2B6 не встановлений. Під час призначення спільно з субстратами ізоферменту CYP2B6 (наприклад, бупропіон, ефавіренз, циклофосфамід) рекомендується дотримуватися обережності.

Дигоксин

Є дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому в 1.5 рази при одночасному застосуванні дигоксину і ранолазину. Тому необхідно проведення моніторингу рівня дигоксину на початку і після закінчення терапії ранолазином.

Субстрати ізоферменту CYP3A4

Ранолазин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4, що може призвести до підвищення концентрації субстратів ізоферменту CYP3A4 в плазмі крові і вимагати корекції дози чутливих субстратів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, симвастатин, ловастатин) і субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус).

Симвастатин

Метаболізм і кліренс симвастатину в високій мірі залежать від ізоферменту CYP3A4. Прийом ранолазину по 1000 мг 2 рази/добу підвищує концентрацію лактона симвастатину, симвастатинової кислоти, що підвищує інгібування ГМГ-КоА-редуктази в 1.4-1.6 рази. Прийом симвастатину у високих дозах асоційований з розвитком рабдоміолізу, також були описані випадки розвитку рабдоміолізу при одночасному застосуванні ранолазину і симвастатину. Максимальна доза симвастатину для пацієнтів, одночасно приймаючих ранолазин, не повинна перевищувати 20 мг/добу. Для інших статинів, метаболізуючихся за участю ізоферменту CYP3A4 (ловастатин), можливо обмеження дози.

Такролімус, циклоспорин, сиролімус, еверолімус

Збільшення концентрації в плазмі крові такролімусу, субстрату ізоферменту CYP3A4, було відзначено у пацієнтів на фоні застосування ранолазину. При одночасному застосуванні такролімусу і ранолазину рекомендується проводити моніторинг концентрації такролімусу в плазмі крові і, за необхідності, проводити корекцію дози. Такий підхід рекомендований і для інших субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорин, сиролімус, еверолімус).

Препарати, що подовжують інтервал QT

Існує теоретична ймовірність того, що при одночасному застосуванні ранолазину і інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT, може виникнути фармакодинамічна взаємодія і підвищитися ризик розвитку шлуночкових аритмій. До числа таких лікарських засобів належать певні антигістамінні препарати (наприклад, терфенадин, астемізол, мізоластин), певні протиаритмічні засоби (наприклад, хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), а також еритроміцин і трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, доксепін, амітриптилін).

Таблетки з пролонгованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою, 500 мг, 1000 мг.

Таблетки з пролонгованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою, 500 мг.
По 15 або 20 таблеток у контурній чарунковій упаковці (блістер) з ПВХ/ПВДХ/фольга алюмінієва.
По 2 блістери по 15 таблеток або по 3 або 5 блістерів по 20 таблеток з інструкцією по застосуванню препарату в картонній пачці.

Таблетки з пролонгованим вивільненням, покриті плівковою оболонкою, 1000 мг.
По 15 таблеток у контурній чарунковій упаковці (блістер) з ПВХ/ПВДХ/фольга алюмінієва.
По 2 або 4 блістери з інструкцією по застосуванню препарату в картонній пачці.