Ранолазин

Антиангінальне

Антиангінальний засіб, інгібітор пізнього потоку іонів натрію в клітини міокарда. Зниження внутрішньоклітинного накопичення натрію веде до зменшення надлишку внутрішньоклітинних іонів кальцію. Це зменшує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ішемії. Зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію сприяє розслабленню міокарда і, таким чином, знижує діастолічну напругу стінки шлуночків.

При застосуванні ранолазину достовірно знижуються частота розвитку нападів стенокардії на тиждень і споживання нітрогліцерину короткої дії в порівнянні з плацебо, незалежно від статі пацієнтів. Під час лікування розвиток толерантності до ранолазину не відбувається. Після різкого припинення прийому частота розвитку нападів стенокардії не збільшується.

Ранолазин має значну перевагу в порівнянні з плацебо в збільшенні часу до виникнення нападу стенокардії і до появи депресії сегмента ST на 1 мм при прийомі в дозі 500-1000 мг 2 рази/добу. Значно покращує переносимість фізичних навантажень. Для ранолазину зафіксована залежність "доза-ефект": при прийомі в більш високій дозі антиангінальний ефект був вищий, ніж при прийомі в більш низькій дозі.

У пацієнтів, які отримували лікування ранолазином, відзначалися, залежне від дози і концентрації активної речовини в плазмі крові, подовження інтервалу QTc (близько 6 мс при прийомі 1000 мг 2 рази/добу), зниження амплітуди зубця Т і, в деяких випадках, двогорбі зубці Т. Показники ЕКГ у пацієнтів, які приймають ранолазин, є результатом як інгібування швидкості калієвого потоку, що подовжує шлуночковий потенціал дії, так і інгібування пізнього натрієвого потоку, що скорочує шлуночковий потенціал дії. Популяційний аналіз показав, що застосування ранолазину як у пацієнтів зі стабільною стенокардією, так і у здорових добровольців призводить до подовження QTc відносно вихідного рівня в середньому на 2.4 мс при концентрації ранолазину в плазмі 1000 нг/мл. У разі наявності у пацієнтів клінічно значущої печінкової недостатності швидкість подовження QTc була вищою.

У пацієнтів, які отримували ранолазин, відзначена достовірно менша частота виникнення аритмій у порівнянні з плацебо, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует" ≥8 скорочень на 1 епізод.

У пацієнтів, які отримували лікування ранолазином у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антиангінальними засобами, відзначено незначне уреження ЧСС (< 2 уд./хв) і зниження систолічного АТ (< 3 мм рт.ст.).

Після прийому ранолазину внутрішньо максимальна концентрація в плазмі крові, як правило, досягається через 2-6 год. Середня абсолютна біодоступність ранолазину після прийому препарату внутрішньо становить 35-50%, з високим ступенем індивідуальної варіабельності. При підвищенні дози від 500 до 1000 мг 2 рази на добу спостерігається 2,5-3 кратне збільшення AUC у рівноважному стані. При прийомі ранолазину 2 рази на добу стаціонарна концентрація зазвичай досягається протягом 3 днів. У здорових добровольців максимальна стаціонарна концентрація становить приблизно 1770 нг/мл, AUC0-12 у рівноважному стані в середньому становить 13 700 нг×год/мл після прийому по 500 мг 2 рази на добу. Прийом їжі не впливає на швидкість і повноту всмоктування ранолазину.

Зв'язування з білками плазми становить близько 62%, в основному, з альфа-1 кислими глікопротеїнами, і незначно - з альбуміном. Середній стаціонарний об'єм розподілу становить близько 180 л.

Ранолазин піддається швидкому і практично повному метаболізму в печінці. Найважливішими шляхами метаболізму ранолазину є О-деметилювання і N-деалкілювання. Ранолазин метаболізується, головним чином, ізоферментом CYP3A4, а також ізоферментом CYP2D6. При прийомі по 500 мг 2 рази на добу у людей з недостатньою активністю ізоферменту CYP2D6, показник AUC перевищує аналогічну величину для людей з нормальною швидкістю метаболізму на 62%. Аналогічна різниця для дози 1000 мг 2 рази на добу становила 25%.

У незміненому вигляді з сечею і калом виділяється менше 5% від прийнятої дози ранолазину. Кліренс ранолазину залежить від дози, знижуючись при її підвищенні. Період напіввиведення ранолазину в рівноважному стані після прийому внутрішньо становить близько 7 год.

Для дорослих:

Стабільна стенокардія.

- Підвищена чутливість до ранолазину; тяжка ниркова недостатність (Clкреатиніну

З обережністю застосовувати при печінковій недостатності легкої тяжкості (5-6 балів за класифікацією Чайлд-П'ю); нирковій недостатності легкої або середньої тяжкості (КК 30-80 мл/хв); у пацієнтів у віці старше 75 років; у пацієнтів з масою тіла менше 60 кг; при хронічній серцевій недостатності (III-IV функціональні класи за класифікацією NYHA); синдромі вродженого подовження інтервалу QT в анамнезі, в сімейному анамнезі; діагностованому набутому подовженні інтервалу QT; недостатності ізоферменту CYP2D6; одночасно з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії (дилтіазем, флуконазол, еритроміцин); одночасно з індукторами активності ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum); одночасно з інгібіторами Р-глікопротеїну (верапаміл, циклоспорин).

У пацієнтів похилого віку може спостерігатися посилення дії ранолазину через вікове зниження функції нирок. Відзначається підвищена частота виникнення побічних ефектів.

Підбір дози для пацієнтів з масою тіла менше 60 кг слід проводити з обережністю, оскільки випадки побічних ефектів у таких пацієнтів спостерігалися частіше.

Підбір дози для пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю середньої або тяжкої ступені (III-IV функціонального класу за класифікацією NYHA) слід проводити з обережністю. Необхідно проводити частий моніторинг розвитку побічних ефектів, при необхідності дозу препарату слід зменшити або припинити лікування.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами

З огляду на можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення, нечіткість зору, сплутаність свідомості і галюцинації, пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами і механізмами, а також при заняттях потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

З боку обміну речовин і харчування: нечасто — зниження апетиту, анорексія, дегідратація.

З боку психіки: нечасто — тривога, безсоння, помутніння свідомості, галюцинації; рідко — дезорієнтація.

З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль; нечасто — загальмованість, непритомність, гіпестезія, сонливість, тремор, постуральне запаморочення, парестезія; рідко — амнезія, сплутаність свідомості, втрата свідомості, порушення координації рухів, порушення ходи, паросмія.

З боку органу зору: нечасто — нечіткість зору, зорові розлади, диплопія.

З боку органу слуху і лабіринтні порушення: нечасто — вертиго, шум у вухах; рідко — зниження слуху.

З боку ССС: нечасто — припливи крові до обличчя, виражене зниження АТ; рідко — похолодання кінцівок, ортостатична гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння: нечасто — задишка, кашель, носові кровотечі; рідко — відчуття здавлення в горлі.

З боку травного тракту: часто — запор, нудота, блювання; нечасто — біль у животі, сухість слизової оболонки порожнини рота, диспепсія, метеоризм, дискомфорт в області шлунка; рідко — панкреатит, ерозивний дуоденіт, гіпестезія порожнини рота.

З боку шкірних покривів і підшкірних тканин: нечасто — шкірний свербіж, гіпергідроз; рідко — алергічний дерматит, кропив'янка, холодний піт, шкірний висип, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату: нечасто — біль у кінцівках, м'язові спазми, припухлість суглобів; рідко — м'язова слабкість.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто — дизурія, гематурія, хроматурія; рідко — гостра ниркова недостатність, затримка сечі.

З боку сечостатевої системи: рідко — еректильна дисфункція.

Загальні розлади: часто — астенія; нечасто — підвищена втомлюваність, периферичні набряки.

Інші порушення: нечасто — підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові, підвищення концентрації сечовини в плазмі крові, подовження коригованого інтервалу QTc, тромбоцитоз і лейкоцитоз, зниження маси тіла; рідко — підвищення активності печінкових ферментів.

Симптоми: запаморочення, нудота і блювання. При в/в введенні ранолазину були додатково відзначені наступні симптоми: диплопія, загальмованість, непритомність. Вираженість симптомів може посилюватися при збільшенні дози.

Лікування: симптоматичне, під ретельним наглядом лікаря.

Протягом 30 хв після прийому ранолазину можна вжити заходів для запобігання його всмоктуванню з ШКТ (промивання шлунка, прийом активованого вугілля).

Гемодіаліз малоефективний.

Ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Одночасне застосування з інгібіторами активності ізоферменту CYP3A4 підвищує концентрацію ранолазину в плазмі крові. З підвищенням концентрації препарату в плазмі крові також можуть посилюватися потенційні дозозалежні побічні ефекти (наприклад, нудота, запаморочення). Одночасне лікування кетоконазолом 200 мг 2 рази/добу збільшує AUC ранолазину в 3-3.9 рази. Одночасне застосування ранолазину і потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (в т.ч. ітраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон) протипоказане.

Грейпфрутовий сік також є потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4.

Дилтіазем (180-360 мг 1 раз/добу), інгібітор ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії, викликає залежно від дози підвищення середнього значення Css ранолазину в плазмі крові в 1.5-2.4 рази. Для пацієнтів, які отримують дилтіазем та інші інгібітори ізоферменту CYP3A4 середньої сили дії (наприклад, еритроміцин, флуконазол) рекомендується титрування дози ранолазину. Може знадобитися зниження дози ранолазину.

Одночасне застосування ранолазину з індукторами активності ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, звіробій продірявлений) може призвести до зниження ефективності ранолазину. Наприклад, рифампіцин (600 мг 1 раз/добу) знижує Css ранолазину в плазмі крові приблизно на 95%. Тому не слід починати застосування ранолазину у пацієнтів, які отримують лікування індукторами ізоферменту CYP3A4.

Ранолазин є субстратом Р-глікопротеїну (P-gp). Інгібітори P-gp (наприклад, циклоспорин, верапаміл) підвищують концентрацію ранолазину в плазмі крові. Верапаміл (120 мг 3 рази/добу) підвищує Css ранолазину в 2.2 рази. Для пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами P-gp, рекомендується титрування дози ранолазину. Може виявитися необхідним зниження дози ранолазину. З іншого боку, ранолазин є інгібітором P-gp середньої сили дії і слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4 і може збільшувати концентрацію в плазмі крові субстратів P-gp або ізоферменту CYP3A4. Тканинний розподіл лікарських речовин, які транспортуються за допомогою P-gp, може бути збільшений.

Існують дані, що ранолазин є слабким інгібітором ізоферменту CYP2D6. Прийом ранолазину по 750 мг 2 рази/добу підвищує концентрацію метопрололу в плазмі крові в 1.8 рази. Тому, при одночасному застосуванні з ранолазином, можливо посилення дії метопрололу або інших субстратів ізоферменту CYP2D6 (наприклад, пропафенон і флекаїнід, в меншій мірі, трициклічні антидепресанти і нейролептики), внаслідок цього може знадобитися зниження дози цих лікарських засобів.

Потенціал до інгібування ізоферменту CYP2B6 не встановлений. Під час призначення спільно з субстратами ізоферменту CYP2B6 (наприклад, бупропіон, ефавіренз, циклофосфамід) рекомендується обережність.

Існують дані про підвищення концентрації дигоксину в плазмі крові в середньому в 1.5 рази при одночасному застосуванні дигоксину і ранолазину. Тому необхідно проведення моніторингу рівня дигоксину на початку і після закінчення терапії ранолазином.

Ранолазин є слабким інгібітором ізоферменту CYP3A4, що може призвести до підвищення концентрації субстратів ізоферменту CYP3A4 в плазмі крові і вимагати корекції дози чутливих субстратів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, симвастатин, ловастатин) і субстратів ізоферменту CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, циклоспорин, такролімус, сиролімус, еверолімус).

Існує теоретична ймовірність того, що при одночасному застосуванні ранолазину і інших лікарських засобів, які подовжують інтервал QT, може виникнути фармакодинамічна взаємодія і підвищитися ризик розвитку шлуночкових аритмій. До таких лікарських засобів належать певні антигістамінні препарати (наприклад, терфенадин, астемізол, мізоластин), певні протиаритмічні засоби (наприклад, хінідин, дизопірамід, прокаїнамід), а також еритроміцин і трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, доксепін, амітриптилін).

Таблетки з пролонгованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою, 500 мг, 1000 мг.