Разо

Механізм дії
Рабепразол належить до класу антисекреторних сполук, які в хімічному відношенні є заміщеними бензімідазолами. Препарат пригнічує активність ферменту Н+-К+-АТФ-ази (протонний насос), блокуючи тим самим заключну стадію синтезу соляної кислоти. Цей ефект має дозозалежний характер і призводить до пригнічення як базальної, так і стимульованої секреції соляної кислоти незалежно від подразника. Як слабка основа рабепразол у будь-яких дозах швидко абсорбується і концентрується в кислій середовищі парієтальних клітин.
Антисекреторна активність
Після прийому всередину рабепразолу в дозі 20 мг антисекреторний ефект розвивається протягом 1 год. Пригнічення базальної і стимульованої секреції соляної кислоти через 23 год після прийому першої дози рабепразолу натрію становить 62% і 82% відповідно і триває до 48 год. Така тривалість фармакокінетичної дії значно перевищує передбачуване за Т1/2, який становить приблизно 1 год. Цей ефект можливо пояснюється зв'язуванням лікарської речовини з Н+-К+-АТФ-азою парієтальних клітин шлунка. Величина інгібуючої дії рабепразолу натрію на секрецію кислоти досягає плато після 3 днів прийому рабепразолу натрію. При припиненні прийому секреторна активність відновлюється протягом 1-2 днів.
Вплив на концентрацію гастрину в сироватці крові
На початку терапії рабепразолом концентрація гастрину в сироватці крові збільшується, що є відображенням інгібуючого впливу на секрецію соляної кислоти. Концентрація гастрину повертається до вихідного рівня зазвичай протягом 1-2 тижнів після припинення лікування.
Вплив на ентерохромафіноподібні клітини
Дослідження біоптатів дна і антрального відділу шлунка більш ніж у 500 пацієнтів, які отримували рабепразол натрію або препарат порівняння тривалістю до 8 тижнів, не виявило змін у морфологічній структурі ентерохромафіноподібних (ECL) клітин, ступеня вираженості гастриту, частоти атрофічного гастриту, кишкової метаплазії або поширеності інфекції, викликаної Helicobacter pylori.
У дослідженні за участю більш ніж 400 пацієнтів, які отримували рабепразол у дозі 10 мг/добу або 20 мг/добу, тривалістю до 1 року, частота гіперплазії була низькою і порівнянною з такою для пацієнтів, які отримували омепразол у дозі 20 мг/добу. Не було зареєстровано жодного випадку аденоматозних змін або карциноїдних пухлин, які спостерігалися у щурів.
Інші ефекти

На даний час немає даних про те, що рабепразол викликає системні ефекти з боку ЦНС, серцево-судинної та дихальної систем. При прийомі всередину в дозі 20 мг протягом 2 тижнів рабепразол не впливав на функцію щитовидної залози, метаболізм вуглеводів, а також на концентрації в крові паратиреоїдного гормону, кортизолу, естрогенів, тестостерону, пролактину, секретину, глюкагону, ФСГ, ЛГ, реніну, альдостерону і соматотропного гормону.
Фармакокінетика
Всасування
Рабепразол швидко абсорбується з кишечника, Сmах у плазмі досягається приблизно через 3.5 год після прийому препарату в дозі 20 мг. Зміна Cmax у плазмі і значень AUC рабепразолу мають лінійний характер у діапазоні доз від 10 до 40 мг. Абсолютна біодоступність після прийому всередину в дозі 20 мг (порівняно з в/в введенням) становить близько 52%. Крім того, біодоступність не змінюється при багаторазовому прийомі рабепразолу. Ні час прийому препарату протягом доби, ні антациди не впливають на абсорбцію рабепразолу. Прийом препарату з жирною їжею уповільнює абсорбцію рабепразолу на 4 год і більше, однак ні Сmах, ні ступінь абсорбції не змінюються.
Розподіл
Ступінь зв'язування рабепразолу з білками плазми становить близько 97%.
Метаболізм
Рабепразол метаболізується в організмі двома шляхами. Значна його частина метаболізується системно неферментативним шляхом з утворенням тіоефірних похідних. Рабепразол також метаболізується в печінці за допомогою цитохрому Р450 з утворенням сульфонового і десметилового похідних.
Виведення
У здорових добровольців Т1/2 з плазми становить близько 1 год (варіює від 0.7 до 1.5 год), сумарний кліренс становить 3.8 мл/хв/кг.
Після одноразового прийому всередину 20 мг 14С-меченого рабепразолу близько 90% препарату виводиться з сечею, переважно у вигляді тіоефіру карбонової кислоти, її глюкуроніду і у вигляді похідних меркаптурової кислоти. Незмінений препарат у сечі не визначається. Залишкова частина прийнятого рабепразолу виводиться через кишечник. Сумарне виведення становить 99.8%.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У пацієнтів зі стабільною нирковою недостатністю в термінальній стадії, яким необхідний підтримуючий гемодіаліз (КК

Механизм действия. 
Рабепразол относится к классу антисекреторных соединений, которые в химическом отношении являются замещенными бензимидазолами. Препарат угнетает активность фермента Н+/К+-АТФ-азы (протонный насос), блокируя тем самым заключительную стадию синтеза соляной кислоты. Этот эффект носит дозозависимый характер и приводит к угнетению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторная активность. 
После приема внутрь 20 мг рабепразола антисекреторный эффект возникает в течение 1 ч. Угнетение базальной и стимулированной секреции соляной кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола составляет 62 и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакокинетического действия намного превышает предсказуемую по T1/2, который составляет примерно 1 ч. Данный эффект может быть объяснен связыванием лекарственного вещества с Н+/К+-АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1–2 дней.

Влияние на концентрацию гастрина в сыворотке крови. 
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2–8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты.
Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1–2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинноподобные (ECL) клетки. 
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.
В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 или 20 мг/день), продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/день). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты. 
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Абсорбция. 
Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его Cmax в плазме достигаются примерно через 3,5 ч после приема дозы 20 мг. Изменение Cmax в плазме и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни Cmax, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение. 
У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм. 
Рабепразол метаболизируется в организме двумя путями. Значительная его часть метаболизируется системно неферментативным путем с образованием тиоэфирных производных. Рабепразол также метаболизируется в печени посредством цитохрома Р450 с образованием сульфонового и десметилового производных.
После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14С-меченого рабепразола натрия неизмененного препарата в моче найдено не было.

Выведение. 
У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируется от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг.
После однократного перорального приема 20 мг 14С-меченного рабепразола около 90% рабепразола выделяется почками, преимущественно в виде тиоэфира карбоновой кислоты, ее глюкуронида и производных меркаптуровой кислоты. Неизмененный рабепразол в моче не определяется. Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится через кишечник. Суммарное выведение составляет 99,8%.

Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. 
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (Cl креатинина <5 мл/мин/1,73 м2), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Cmax у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем T1/2 рабепразола составлял 0,82 ч у здоровых добровольцев, 0,95 ч — у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч — после гемодиализа. Клиренс рабепразола у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. 
Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол в дозе 20 мг/день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50% по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.

Пожилой возраст. 
У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола в дозе по 20 мг/день у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами; признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.
CYP2C19-полиморфизм. У пациентов с замедленным метаболизмом посредством изофермента CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1,9 раза, а T1/2 — в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у быстрых метаболизаторов, в то время как Cmax увеличивается на 40%.

Для дорослих:

— виразкова хвороба шлунка в фазі загострення і виразка анастомозу;
— виразкова хвороба дванадцятипалої кишки в фазі загострення;
— ерозивна і виразкова гастроезофагеальна рефлюксна хвороба або рефлюкс-езофагіт;
— підтримуюча терапія гастроезофагеальної рефлюксної хвороби;
— неерозивна гастроезофагеальна рефлюксна хвороба;
— синдром Золлінгера-Еллісона та інші стани, що характеризуються патологічною гіперсекрецією;
— у комбінації з відповідною антибактеріальною терапією для ерадикації Helicobacter pylori у пацієнтів з виразковою хворобою.

— вагітність;
— період грудного вигодовування (лактація);
— дитячий вік до 12 років;
— підвищена чутливість до рабепразолу, заміщених бензімідазолів або до допоміжних компонентів препарату.
З обережністю: тяжка ниркова недостатність, дитячий вік (старше 12 років).

Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени
В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом применении рабепразола у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.
Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы рабепразола не требуется.

Гипомагниемия
При лечении ИПП на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать уровень магния до начала лечения ИПП и в период лечения.
Пациенты не должны принимать одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы H2-рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

Переломы костей
Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ингибиторами протонной помпы может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом
Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile
Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, вызванных Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)
Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если поражения кожи появляются, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка
Длительное применение ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или тонкокишечной непроходимости.
Дозировка и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Дети
Препарат Разо в дозировке 20 мг, отпускаемой по рецепту, противопоказан детям до 12 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Разо не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять другие виды деятельности, требующие концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае появления сонливости и головокружения следует избегать этих видов деятельности.

- З боку імунної системи: рідко - гострі системні алергічні реакції.
- З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія.
- З боку обміну речовин: рідко - гіпомагніємія.
- З боку гепатобіліарної системи: рідко - підвищення активності печінкових ферментів, гепатит, жовтяниця, печінкова енцефалопатія.
- З боку сечовидільної системи: дуже рідко - інтерстиціальний нефрит.
- З боку шкіри та підшкірних тканин: рідко - бульозні висипання, кропив'янка; дуже рідко - багатоформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.
- З боку кістково-м'язової системи: рідко - міалгія, артралгія.
- З боку статевих органів та молочної залози: дуже рідко - гінекомастія.
- Змін інших лабораторних показників під час прийому рабепразолу натрію не спостерігалося
При прийомі інгібіторів протонної помпи можливе збільшення ризику виникнення переломів кісток.

Симптомы
Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение
Специфического антидота нет. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому плохо удаляется при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Система цитохрома Р450
Рабепразол, как и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.
Исследования у здоровых добровольцев показали, что рабепразол не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Сmax для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Сmax для рабепразола увеличились на 11% и 34%, соответственно, а для 14-гидрокси-кларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Сmax увеличились на 42% и 46%, соответственно, для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока
Рабепразол осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном применении рабепразола с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственных препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир
При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ИПП. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение атазанавира с ИПП, включая рабепразол.

Антацидные средства
В клинических исследованиях антацидные препараты применялись совместно с рабепразолом. Клинически значимое взаимодействие рабепразола с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдались.

Прием пищи
В клиническом исследовании в ходе применения рабепразола с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако Сmax и AUC не изменяются.

Циклоспорин
Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей Сmax для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.

Метотрексат
Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований
Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина А (Cg А) в сыворотке крови. Повышенный уровень Cg А может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение рабепразола натрия должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня Cg А; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень Cg А является высоким.

Таблетки, вкриті кишковорозчинною оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з маркуванням червоного кольору "RB20" на одній стороні; на поперечному розрізі ядро від білого до майже білого кольору.
 
1 таб. рабепразол натрію 20 мг.

Допоміжні речовини: манітол, гіпролоза низькозамінена, магнію оксид важкий, гіпромелоза (5cps), натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат.

Склад оболонки: зеїн, триетилцитрат.
Склад оболонки кишковорозчинної: сополімер метакрилової кислоти і етілакрилату [1:1] (сополімер метакрилової кислоти (тип С)), триетилцитрат, тальк.
Склад оболонки: Опадрай жовтий OY-52945 (гіпромелоза 5 cP, діоксид титану (E171), макрогол 400, барвник оксид заліза жовтий (E172)).
Склад червоних чорнил для нанесення напису на таблетці: шелак глазур 45%, барвник червоний чарівний (E129), н-бутанол, етанол денатурований, діоксид титану (E171), пропіленгліколь, ізопропіловий спирт, аміаку розчин концентрований 28%.

15 шт. - блістери з (ПВХ/АЛ/ПА) фольги / алюмінієвої фольги (1) - пачки картонні.
15 шт. - блістери з (ПВХ/АЛ/ПА) фольги / алюмінієвої фольги (2) - пачки картонні.
15 шт. - банки з поліетилену високої щільності (1) - пачки картонні.
30 шт. - банки з поліетилену високої щільності (1) - пачки картонні.