Релонова

Протимігренозне, серотоніноміметичне.

Механізм дії
Ризатриптан вибірково і з високою спорідненістю зв'язується з рецепторами людини 5-HT1B і 5-HT1D і практично не впливає на фармакологічну активність 5-HT2, 5-HT3; адренергічні α1, α2 або β; дофамінергічні D1, D2; гістамінові H1; мускаринові або бензодіазепінові рецептори.

Фармакодинамічні ефекти
Терапевтична ефективність ризатриптану при лікуванні мігренозного головного болю може бути пояснена його агоністичною дією на рецептори 5-HT1B і 5-HT1D на екстрацеребральних внутрішньочерепних судинах, які, як припускається, розширюються під час нападів, і на чутливі волокна трійчастого нерва, які їх іннервують. Активація рецепторів 5-HT1B і 5-HT1D може призвести до звуження викликаючих біль внутрішньочерепних кровоносних судин і інгібування вивільнення нейропептидів, тим самим зменшуючи запалення в чутливих тканинах і центральну передачу болю через трійчасті нерви.

Клінічна ефективність та безпека
Дорослі. Ефективність ризатриптану при лікуванні гострих нападів мігрені була встановлена в чотирьох багатопрофільних плацебо-контрольованих дослідженнях, в яких брали участь понад 2000 пацієнтів, які отримували ризатриптан у дозі 5 або 10 мг протягом 1 року. Полегшення головного болю наставало через 30 хв після прийому першої дози, а показник ефективності (зменшення помірного або сильного головного болю до слабкого болю або відсутності болю) через 2 год після прийому 10 мг ризатриптану склав 67–77 %, після прийому 5 мг ризатриптану — 60–63% у порівнянні з 23–40% у групі плацебо. Незважаючи на те, що не відповіли на застосування ризатриптану пацієнти не отримували повторну дозу препарату для лікування того ж нападу, залишається ймовірність виникнення терапевтичного ефекту при наступних нападах. Ризатриптан також полегшував дискомфорт, нудоту, світлобоязнь і фонофобію, пов'язані з мігренню. Ризатриптан залишається ефективним при лікуванні менструальної мігрені, тобто мігрені, яка виникає протягом 3 днів до або після початку менструації. Безпека препарату Релонова оцінювалася при проведенні клінічного дослідження біоеквівалентності. Всі небажані явища мали легкий ступінь тяжкості, зв'язок з прийомом препарату розцінювалася як можлива.

Діти (від 12 до 17 років). Ефективність ризатриптану в формі таблеток, диспергованих у роті, оцінювалася в багатопрофільному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні в паралельних групах (n=570).

Група пацієнтів нечутлива до лікування НПЗП і парацетамолом. Пацієнти з відповідною мігренню спочатку приймали плацебо або ризатриптан через 30 хв після початку нападу. Після 15-хвилинного введення плацебо у пацієнтів, які отримали плацебо або ризатриптан, розвивався напад мігрені. Пацієнти отримували дозу залежно від їх ваги: від 20 кг до <40 кг — 5 мг ризатриптану; ≥40 кг — 10 мг ризатриптану.
У цьому розширеному груповому дослідженні різниця в 9% між активним лікуванням і плацебо спостерігалася для первинної кінцевої точки ефективності без болю (зменшення від помірного або сильного болю до відсутності болю) через 2 год після прийому (31% для ризатриптану проти 22% для плацебо (р=0,025). Ніяких суттєвих відмінностей для вторинної кінцевої точки знеболювання (зменшення від помірного або сильного болю до легкого або відсутності болю) не спостерігалося.

Діти (від 6 до 11 років). Ефективність ризатриптану в формі таблеток, диспергованих у роті, також оцінювалася у дітей у віці від 6 до 11 років у тому ж плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (n=200). Частка пацієнтів з відсутньою болем через 2 год статистично значимо не відрізнялася у пацієнтів, які приймали ризатриптан і плацебо (39,8 і 30,4%, р=0,269).

Абсорбція. Після прийому внутрішньо ризатриптан швидко і повністю абсорбується. Середня біодоступність таблеток при пероральному прийомі становить приблизно 40–45%, а середня Cmax в плазмі становить 23,9 нг/мл і досягаються приблизно через 1–1,5 год (Tmax). Середнє значення AUC дорівнює 76,5 нг·год/мл. Пероральний прийом таблеток ризатриптану під час багатого жирами сніданку не впливає на ступінь абсорбції ризатриптану, але абсорбція ризатриптану затримується приблизно на 1 год.

Розподіл. Ризатриптан незначно (14%) зв'язується з білками плазми. Vd становить приблизно 140 л у чоловіків і 110 л у жінок.

Біотрансформація. Ризатриптан в основному перетворюється в фармакологічно неактивний метаболіт індолілуксусну кислоту шляхом окислювального дезамінування моноаміноксидазою А (МАО-А). N-монодесметил-ризатриптан, метаболіт з активністю, аналогічною активності вихідної сполуки на рецептори 5-HT1B/1D, утворюється в невеликій мірі, але не вносить суттєвого внеску в фармакодинамічну ефективність ризатриптану. Концентрація N-монодесметил-ризатриптану в плазмі становить близько 14% від концентрації вихідної сполуки і виводиться з аналогічною швидкістю.
Інші вторинні метаболіти включають N-оксид і 6-гідроксисполуку і сульфатний кон'югат 6-гідроксиметаболіту. Жоден з цих метаболітів не є фармакологічно активним. Після перорального прийому ризатриптану, маркованого 14С, ризатриптан становить приблизно 17% від циркулюючої радіоактивності в плазмі.

Елімінація. Після в/в введення AUC збільшується пропорційно дозі в діапазоні 10–60 пг/кг у чоловіків і майже пропорційно у жінок. Після перорального прийому AUC збільшується майже пропорційно дозі в діапазоні 2,5–10 мг. T1/2 ризатриптану з плазми у чоловіків і жінок становить приблизно 2–3 години. Плазмовий кліренс ризатриптану становить в середньому близько 1000–1500 мл/хв у чоловіків і близько 900–1100 мл/хв у жінок; з яких приблизно 20–30% припадає на нирковий кліренс. Після прийому внутрішньо дози ризатриптану, маркованого 14С, приблизно 80% радіоактивності виводиться з сечею; приблизно 10% дози виводиться з калом. Відповідно, метаболіти в основному виводяться через нирки. Згідно з пресистемним метаболізмом ризатриптану приблизно 14% пероральної дози виводиться з сечею в незміненому вигляді, тоді як 51% виводиться у вигляді метаболіту індолілуксусної кислоти. Не більше 1% виводиться з сечею у вигляді активного метаболіту N-монодесметила. При застосуванні ризатриптану в максимальних дозах кумуляції не відзначено.

Лінійність (нелінійність). Фармакокінетика лінійна.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю (Cl креатиніну 10–60 мл/хв/1,73 м2) значення AUC ризатриптану суттєво не відрізнялася від таких у здорових людей. У пацієнтів на гемодіалізі (Cl креатиніну <10 мл/хв/1,73 м2) значення AUC ризатриптану було приблизно на 44% вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Cmax ризатриптану в плазмі у пацієнтів з нирковою недостатністю будь-якого ступеня була аналогічна такій у здорових людей.

Печінкова недостатність. Після перорального прийому у пацієнтів з печінковою недостатністю (тяжкість печінкової недостаточності за шкалою Чайлд-П'ю — 5–6 балів) внаслідок алкогольного цирозу печінки концентрації ризатриптану в плазмі були співставні з його концентраціями у молодих чоловіків і жінок, які брали участь у дослідженні. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7 балів за шкалою Чайлд-П'ю) спостерігалося значне збільшення AUC (на 50%) і Cmax (на 25%). Фармакокінетика не вивчалася у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (>7 балів за шкалою Чайлд-П'ю).

Особи похилого віку. Концентрації ризатриптану в плазмі крові у пацієнтів похилого віку (вік 65–77 років) були аналогічні концентраціям у пацієнтів більш молодого віку.
Стать. У чоловіків AUC ризатриптану (10 мг перорально) було приблизно на 25% менше, ніж у жінок, Cmax — на 11% менше, а Tmax було приблизно однаково. Ці фармакокінетичні відмінності не мають клінічного значення.

Діти. Фармакокінетичне дослідження ризатриптану (в формі таблеток, диспергованих у роті) проведено у дітей з мігренню у віці 6–17 років. Середній вплив після одноразової дози 5 мг таблетки ризатриптану для дітей вагою 20–39 кг або 10 мг таблетки ризатриптану для дітей вагою ≥40 кг було на 15% нижче і на 17% вище відповідно, ніж вплив одноразової дози 10 мг таблетки ризатриптану для дорослих. Клінічне значення цих відмінностей неясне.

Дані доклінічної безпеки. У доклінічних дослідженнях фармакологічної безпеки традиційні дослідження токсичності багаторазових доз, генотоксичності, мутагенності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної токсичності не виявили токсичної дії препарату в терапевтичних дозах, застосовуваних у людини. У доклінічних дослідженнях не виявлено тератогенної дії на мишах, щурах або кроликах.

Для дорослих:

Для дітей:

Релонова показаний до застосування у дорослих старше 18 років для невідкладного лікування фази головного болю при нападах мігрені (з аурою або без).

• гіперчутливість до ризатриптану або будь-якої з допоміжних речовин;
• помірна або тяжка гіпертонія або легка гіпертонія, що не піддавалася лікуванню;
• встановлене коронарне захворювання серця, включаючи ІХС (стенокардія, перенесений інфаркт міокарда або встановлена прихована ішемія), об'єктивні та суб'єктивні симптоми ІХС або стенокардії Принцметала;
• порушення мозкового кровообігу (ОНМК) або транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі;
• захворювання периферичних артерій;
• печінкова або ниркова недостатність;
• геміплегічна або базилярна мігрень;
• одночасний прийом інгібіторів MAO (іMAO) або їх застосування протягом двох тижнів після припинення лікування іМАО;
• одночасне застосування ризатриптану та ерготаміну, інших похідних алкалоїдів ріжків (включаючи метисергід) або інших агоністів рецепторів 5-HT1B/1D протягом попередніх 24 год;
• одночасне застосування ризатриптану та пропранололу.

Препарат Релонова слід призначати виключно пацієнтам, у яких встановлений діагноз мігрені. Препарат Релонова не слід призначати пацієнтам з базилярною або геміплегічною мігренню.

Цереброваскулярні порушення
Препарат Релонова не слід застосовувати для лікування атипового головного болю, тобто тих випадків, коли головний біль може бути пов'язаний з потенційно серйозним захворюванням (наприклад, інсультом, розривом аневризми), при якому звуження судин головного мозку може виявитися небезпечним.

ІХС, інфаркт міокарда та стенокардія Принцметала
Застосування ризатриптану може бути пов'язане з тимчасовими симптомами, включаючи біль у грудях та задишку, які можуть бути інтенсивними і зачіпати горло. При підозрі на симптоми ІХС не слід приймати додаткову дозу, необхідно провести відповідні обстеження.
Як і у випадку з іншими селективними агоністами 5-HT1B/D1-рецепторів, ризатриптан не слід призначати без попередньої оцінки пацієнтам, у яких ймовірна нерозпізнана хвороба серця, або пацієнтам з ризиком ІХС (наприклад, пацієнтам з артеріальною гіпертензією, діабетом, курцям або особам, які приймають нікотинзамісну терапію, чоловікам старше 40 років, жінкам у постменопаузі, пацієнтам з блокадою ніжок пучка Гіса та пацієнтам з серйозним сімейним захворюванням ІХС). Кардіологічні обстеження можуть не виявити існуючі серцеві захворювання; у дуже рідкісних випадках при введенні агоністів 5-HT1 у пацієнтів без основного серцево-судинного захворювання виникали серйозні серцеві порушення. Пацієнтам з встановленою ІХС не слід приймати препарат Релонова.

Селективні агоністи 5-HT1B/D1 рецепторів пов'язані зі спазмом коронарних судин. У рідкісних випадках повідомлялося про ішемію або інфаркт міокарда при застосуванні селективних агоністів 5-HT1B/D1-рецепторів.
Інші агоністи 5-HT1B/D1 (наприклад, суматриптан) не слід використовувати одночасно з препаратом Релонова.
Після прийому ризатриптану рекомендується почекати не менше 6 год, перш ніж починати прийом похідних ерготаміну (таких як ерготамін, дигідроерготамін або метисергід). Після прийому препарату ерготаміну до застосування ризатриптану має пройти не менше 24 год. Незважаючи на те, що в клінічному фармакологічному дослідженні, в якому 16 здорових чоловіків отримували перорально ризатриптан і парентерально ерготамін, не спостерігалося додаткових вазоспастичних ефектів, такі додаткові ефекти теоретично можливі.

Серотоніновий синдром
Повідомлялося про серотоніновий синдром (включаючи зміни в стані психічного здоров'я, вегетативну нестабільність і нервово-м'язові порушення) при одночасному лікуванні триптанами і селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІОЗС) або інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норепінефрину (ІОЗСН). Ці реакції можуть призвести до серйозних наслідків. Якщо супутнє лікування ризатриптаном і СІОЗС або СІОЗСН клінічно виправдане, рекомендується відповідне спостереження за пацієнтом. Це особливо важливо на початку процедури лікування, при збільшенні дози або при додаванні іншого серотонінергічного лікарського засобу.
Одночасний прийом триптанів (агоністів 5-HT1B/D1) і рослинних препаратів, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), може збільшити частоту виникнення побічних ефектів.

Алергічні реакції
Ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк обличчя або глотки, або набряк язика) може виникати у пацієнтів, які приймають триптани, включаючи ризатриптан. Якщо виникає ангіоневротичний набряк язика або глотки, пацієнта слід помістити під медичне спостереження до зникнення симптомів. Прийом ліків слід негайно припинити і замінити лікарським засобом іншого типу.
Призначаючи ризатриптан пацієнтам, які застосовують субстрати CYP2D6, необхідно враховувати їх потенційне взаємодію.

Головний біль при зловживанні ліками
Тривале вживання будь-якого знеболюючого від головного болю може посилити ці головні болі. Якщо така ситуація виникає або передбачається, слід проконсультуватися з лікарем і припинити лікування. Пацієнтам, у яких спостерігаються часті або щоденні головні болі, незважаючи на регулярний прийом ліків від головного болю, слід розглянути діагноз головного болю через надмірне вживання ліків.

Лактоза
Пацієнтам з рідко зустрічається спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази лопарів або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат

Вплив на здатність до керування транспортними засобами та механізмами
Препарат Релонова має виражений вплив на здатність до керування транспортними засобами і працювати з механізмами. Повідомляється про запаморочення у деяких пацієнтів, які приймали ризатриптан. Тому під час нападів мігрені і після прийому препарату Релонова пацієнтам слід оцінювати свою здатність виконувати складні завдання і відмовитися від керування транспортними засобами і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

До найбільш часто виникаючих небажаних реакцій при лікуванні відносяться запаморочення, сонливість і слабкість/втомлюваність.
Небажані реакції згруповані за системами і органами відповідно до словника MedDRA і з використанням класифікації ВООЗ: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до

Симптоми: ризатриптан 40 мг (одноразово або двома прийомами з інтервалом у 2 год), як показали дослідження, добре переносився більш ніж 300 дорослими пацієнтами; найбільш частими побічними ефектами, пов'язаними з прийомом ліків, були запаморочення і сонливість.
У клінічному фармакологічному дослідженні, в якому 12 дорослих суб'єктів отримували ризатриптан в загальній кумулятивній дозі 80 мг (введеної протягом 4 год), у двох суб'єктів спостерігалися непритомність і/або брадикардія. У 29-річної жінки розвинулася блювота з брадикардією і запамороченням, яка почалася через 3 год після прийому загальної дози 80 мг ризатриптану (введеної протягом 2 год). Через годину після появи інших симптомів спостерігалася AV-блокада III ступеня, яка реагувала на атропін. Другий чоловік, 25-річний чоловік, відчув тимчасове запаморочення, непритомність, нетримання сечі і 5-секундну систолічну паузу (на моніторі ЕКГ) відразу після болісної венепункції. Венепункція була виконана через 2 год після того, як суб'єкт отримав в загальному 80 мг ризатриптану (введеного протягом 4 год).
Крім того, в залежності від фармакології ризатриптану, артеріальна гіпертензія або інші більш серйозні серцево-судинні симптоми можуть виникнути після передозування.

Лікування: пацієнтам, щодо яких є підозра на передозування ризатриптаном, слід провести очищення травного тракту (наприклад, індукція блювоти, промивання шлунка з подальшим прийомом активованого вугілля).
Вплив гемодіалізу і перитонеального діалізу на концентрації ризатриптану в сироватці невідомий.
З огляду на можливість розвитку артеріальної гіпертензії та інших більш серйозних порушень з боку серцево-судинної системи при передозуванні, показаний контроль загального клінічного стану та ЕКГ протягом не менше 12 год після передозування, навіть у разі відсутності скарг у пацієнта.

Ерготамін, похідні ерготаміну (включаючи метисергід) та інші селективні агоністи 5-HT1B/D1-рецепторів: через адитивний ефект одночасний прийом ризатриптану та ерготаміну, похідних ерготаміну (включаючи метисергід) або інших селективних агоністів 5-HT1B/D1-рецепторів (такі як суматриптан, золмітриптан, наратриптан) збільшується ризик звуження коронарних артерій і гіпертонічних ефектів. Дана комбінація протипоказана.

Інгібітори МАО: ризатриптан в основному метаболізується за допомогою МАО підтипу А (МАО-А). Концентрації ризатриптану і активного метаболіту n-монодесметила в плазмі крові збільшувалися при спільному введенні селективного оборотного інгібітора МАО-А. Подібні або більш сильні ефекти очікуються від неселективних, оборотних (такі як лінезолід) і необоротних інгібіторів МАО. Через ризик звуження коронарної артерії та епізодів артеріальної гіпертензії призначення препарату Релонова пацієнтам, які приймають інгібітори МАО, протипоказано.

Бета-адреноблокатори: концентрація ризатриптану в плазмі може підвищуватися при одночасному застосуванні пропранололу. Підвищення концентрації, ймовірно, пов'язане з метаболічною взаємодією "першого проходження" між двома препаратами, оскільки МАО-А відіграє роль у метаболізмі як ризатриптану, так і пропранололу. Це взаємодія призводить до середнього збільшення AUC і Cmax на 70-80%. Пацієнтам, які приймають пропранолол, не слід приймати ризатриптан.
У дослідженні лікарської взаємодії надолол і метопролол не впливали на плазмову концентрацію ризатриптану.

СІОЗС/ІОЗСН і серотоніновий синдром: повідомляється про пацієнтів з симптомами, відповідними серотоніновому синдрому (включаючи зміни в психічному стані, вегетативну нестабільність і нервово-м'язові порушення) після прийому СІОЗС або ІОЗСН і триптанів.
Згідно з дослідженнями in vitro ризатриптан інгібує ізофермент CYP2D6. Немає даних про клінічну взаємодію. Призначаючи ризатриптан пацієнтам, які приймають субстрати CYP2D6, слід враховувати їх потенційне взаємодію.

Таблетки 10 мг.
Поставляються в контурних чарункових упаковках (блістерах) по 2 таблетки в контурну чарункову упаковку з фольги алюмінієвої.
По 1 або 3 контурних чарункових упаковок разом з листком-вкладишем поміщають в картонну пачку.