Релпакс

Протимігренозне

Елетриптан є представником групи селективних агоністів серотонінових судинних 5-HT1B- і нейрональних 5-HT1D-рецепторів. Елетриптан також має високу спорідненість до 5-HT1F-рецепторів і чинить помірну дію на 5-HT1A-, 5-HT2B-, 5-HT1E- і 5-HT7-рецептори.

У порівнянні з суматриптаном, елетриптан проявляє значно більшу селективність щодо серотонінових рецепторів, розташованих у сонних артеріях, ніж щодо серотонінових рецепторів, розташованих у коронарних і стегнових артеріях. Здатність елетриптана звужувати внутрішньочерепні кровоносні судини, а також його інгібуюча дія щодо нейрогенного запалення може обумовлювати його протимігренозну активність.

Всмоктування. Після прийому всередину елетриптан швидко і досить повно всмоктується в ШКТ, абсорбція становить близько 81%. Абсолютна біодоступність при прийомі всередину у чоловіків і жінок становить близько 50%. Tmax у плазмі в середньому становило 1,5 год після прийому всередину. У діапазоні терапевтичних доз від 20 до 80 мг фармакокінетика елетриптана характеризується лінійною залежністю.

Cmax елетриптана і AUC підвищувалися приблизно на 20–30% при прийомі препарату після вживання жирної їжі. При прийомі всередину під час нападу мігрені AUC зменшувалася приблизно на 30%, а Tmax у плазмі крові збільшувалося до 2,8 год.

При регулярному застосуванні (20 мг 3 рази на добу) протягом 5–7 днів фармакокінетика елетриптана залишалася лінійною з передбачуваною кумуляцією. При призначенні у вищих дозах (40 мг 3 рази на добу і 80 мг 2 рази на добу) протягом більше 7 днів кумуляція елетриптана перевищувала очікувану (приблизно на 40%).

Розподіл. Vd елетриптана при в/в введенні становить 138 л, що вказує на добре розподілення в тканинах. Елетриптан помірно зв'язується з білками плазми крові (приблизно на 85%).

Метаболізм. Дослідження in vitro свідчать про те, що первинний метаболізм елетриптана відбувається під дією ізоферменту CYP3A4 цитохрому Р450 в печінці. Цей факт підтверджується підвищенням концентрації елетриптана в плазмі крові при одночасному прийомі еритроміцину, який є потужним селективним інгібітором ізоферменту CYP3A4. Дослідження in vitro демонструють також, що ізофермент CYP2D6 вносить певний внесок у метаболізм елетриптана, хоча в клінічних дослідженнях не виявлено ефекту поліморфізму цього ферменту на фармакокінетику елетриптана.

Ідентифіковано 2 основних циркулюючих метаболіти, частка яких становить значну частину загальної радіоактивності плазми крові після введення елетриптана, міченого ізотопом вуглецю 14С.

В експериментах in vitro метаболіт, що утворюється в результаті N-окислення, не мав активності, тоді як метаболіт, що утворюється в результаті N-деметилювання, за активністю був порівнянний з елетриптаном. Третій компонент радіоактивної плазми не ідентифікований. Вважають, що він являє собою суміш гідроксильованих метаболітів, які також виводяться нирками і через кишечник.

Концентрація активного N-деметильованого метаболіту в плазмі крові становить лише 10–20% від концентрації елетриптана і, відповідно, не вносить значний внесок у його терапевтичний ефект.

Виведення. Загальний кліренс елетриптана з плазми крові після в/в введення становить в середньому 36 л/год, а Т1/2 — близько 4 год. Середній нирковий кліренс після прийому всередину становить близько 3,9 л/год. Частка нениркового кліренсу становить близько 90% від загального кліренсу; це свідчить про те, що елетриптан виводиться головним чином у вигляді метаболітів нирками і через кишечник.

Особливі групи пацієнтів

Стать. Результати метааналізу клініко-фармакологічних досліджень і популяційного фармакокінетичного аналізу свідчать про те, що стать не чинить клінічно значимого впливу на концентрацію елетриптана в плазмі крові.

Літні люди (старше 65 років). У літніх людей (65–93 роки) виявлено невелике і статистично недостовірне зниження кліренсу елетриптана на 16% і статистично значиме збільшення Т1/2 (приблизно з 4,4 до 5,7 год) у порівнянні з цими показниками у молодих людей. Дія елетриптана на АТ у літніх людей може бути більш вираженою у порівнянні з пацієнтами більш молодого віку.

Порушення функції печінки. У хворих з порушенням функції печінки (стадії А і В за класифікацією Чайлд-П'ю) виявлено статистично достовірне збільшення AUC (на 34%) і Т1/2, а також невелике збільшення Cmax (на 18%), однак ці зміни не є клінічно значимими.

Порушення функції нирок. У хворих з легким (Cl креатиніну 61–89 мл/хв), помірним (Cl креатиніну 31–60 мл/хв) або вираженим (Cl креатиніну <30 мл/хв) порушенням функції нирок не виявлено статистично достовірних змін фармакокінетики елетриптана або ступеня його зв'язування з білками плазми крові.

Для дорослих:

Купірування нападів мігрені з або без аури.

- тяжкі порушення функції печінки;
- неконтрольована артеріальна гіпертензія;
- ІХС (стенокардія, стенокардія Принцметала, перенесений інфаркт міокарда, підтверджена безсимптомна ішемія міокарда) або підозра на її наявність;
- оклюзійні захворювання периферичних судин;
- порушення мозкового кровообігу або транзиторна ішемічна атака в анамнезі;
- з метою купірування геміплегічної, офтальмоплегічної або базилярної мігрені;
- спільне застосування з іншими агоністами серотонінових 5-HT1-рецепторів;
- одночасний прийом з інгібіторами CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин) та інгібіторами протеази (ритонавір, індинавір і нелфінавір);
- протягом 24 год до або після прийому препарату Релпакс не можна застосовувати ерготамін або похідні ерготаміну (в т.ч. метисергід);
- дитячий і підлітковий вік до 18 років (дані щодо ефективності та безпеки застосування препарату в цій віковій групі обмежені);
- рідкісні спадкові захворювання - непереносимість лактози, дефіцит лактази або мальабсорбція глюкози/галактози;
- підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю застосовувати Релпакс одночасно з іншими препаратами, що мають серотонінергічну активність, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (оскільки в окремих випадках спостерігався розвиток серотонінового синдрому при одночасному прийомі елетриптана та інших серотонінергічних препаратів); у дозі понад 40 мг у пацієнтів з порушенням функції нирок (оскільки у таких пацієнтів вплив елетриптана на АТ посилюється).

Не рекомендується застосування препарату Релпакс у поєднанні з потужними інгібіторами ізоферментів CYP3A4, зокрема кетоконазолом, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, джозаміцином та інгібіторами протеази, такими як ритонавір, індинавір і нелфінавір.

Як і інші агоністи 5-HT1-рецепторів, Релпакс слід застосовувати тільки в тих випадках, коли діагноз мігрені не викликає сумнівів. Релпакс, як і інші агоністи 5-HT1-рецепторів, не слід призначати для лікування атипових головних болів, які можуть бути пов'язані з серйозними захворюваннями (інсульт, розрив аневризми), коли звуження судин головного мозку може бути шкідливим.

Релпакс не слід призначати без попереднього обстеження хворим, у яких ймовірно наявність серцево-судинних захворювань або підвищений ризик їх розвитку. Системного вивчення елетриптана у хворих з серцевою недостатністю не проводилося. Застосування елетриптана, як і інших агоністів 5НТ1-рецепторів, у цих пацієнтів не рекомендується.

Релпакс ефективний у лікуванні мігрені з аурою і без аури та мігрені, що супроводжує менструальний цикл. Релпакс, прийнятий під час появи аури, не перешкоджає розвитку головного болю, тому його слід приймати тільки під час фази головного болю.

У клінічних дослідженнях встановлено, що Релпакс є ефективним також для купірування симптомів, що супроводжують мігрень, таких як нудота, блювання, фотофобія, фонофобія, і в лікуванні повернення головного болю протягом нападу.

Релпакс не слід приймати профілактично.

При застосуванні препарату Релпакс у терапевтичних дозах 60 мг і більше реєстрували невелике і тимчасове підвищення АТ. У більшій мірі воно підвищувалося у пацієнтів з порушенням функції нирок і літніх людей.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами. У деяких хворих сама мігрень або прийом агоністів 5-HT1-рецепторів, включаючи елетриптан, можуть супроводжуватися сонливістю або запамороченням. При виконанні завдань, що вимагають підвищеної уваги, таких як водіння автомобіля і робота зі складною технікою, слід проявляти обережність під час нападів мігрені і після прийому препарату Релпакс.

В цілому Релпакс переноситься добре.
Зазвичай побічні ефекти носять тимчасовий характер, слабо або помірно виражені і проходять самостійно без додаткового лікування. Частота побічних реакцій у пацієнтів, які приймають препарат 2 рази протягом 24 год в одній і тій же дозі для купірування нападу, подібні до таких у пацієнтів, які приймають препарат одноразово. Основні побічні ефекти, зареєстровані при лікуванні препаратом Релпакс, типові для всього класу агоністів серотонінових 5-НТ1-рецепторів.

При застосуванні агоністів серотонінових 5-НТ1-рецепторів, в т.ч. і препарату Релпакс, повідомлялося про випадки серйозних серцево-судинних побічних ефектів, в деяких випадках з летальним наслідком. Ці реакції відзначалися вкрай рідко і спостерігалися переважно у пацієнтів з супутніми факторами ризику.

З боку дихальної системи: часто - фарингіт, риніт, відчуття "стиснення" в горлі; іноді - диспное, позіхання; рідко - інфекції дихальних шляхів, бронхіальна астма, зміна тембру голосу.

З боку лімфатичної системи: рідко - лімфоаденопатія.

З боку обміну речовин: нечасто - анорексія.

Психічні розлади: нечасто - порушення мислення, ажитація, сплутаність свідомості, деперсоналізація, ейфорія, депресія, безсоння; рідко - емоційна лабільність.

З боку нервової системи: часто - сонливість, головний біль, запаморочення, відчуття "поколювання" або інші порушення чутливості, гіпертонус м'язів, гіпестезія, міастенія; нечасто - тремор, гіперестезія, атаксія, гіпокінезія, порушення мови, ступорозний стан, порушення смакових відчуттів.

З боку органів чуття: часто - вертиго; нечасто - порушення зору, біль в очах, світлобоязнь і порушення сльозовиділення, біль у вухах, дзвін у вухах; рідко - кон'юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи: часто - відчуття серцебиття, тахікардія; рідко - стенокардія, підвищення АТ, брадикардія, шок.

З боку травної системи: часто - болі в животі, нудота, сухість у роті, диспепсія; нечасто - діарея, глосит; рідко - запор, езофагіт, набряк язика, відрижка, гіпербілірубінемія, підвищення активності ACT.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - підвищене потовиділення; нечасто - висип, шкірний свербіж; рідко - шкірні захворювання, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у спині, біль у м'язах; нечасто - біль у суглобах, артроз і біль у кістках; рідко - артрит, міопатія, міалгія, судоми.

З боку сечовидільної системи: нечасто - часте сечовипускання, поліурія.

З боку репродуктивної системи: рідко - біль у молочних залозах, менорагія.

Загальні порушення: часто - відчуття тепла або "припливи" жару до обличчя, озноб, астенія, симптоми з боку грудної клітки (біль, відчуття стиснення, тиску); нечасто - загальна слабкість, набряклість обличчя, спрага, периферичні набряки.

Побічні ефекти, про які повідомлялося в постмаркетингових дослідженнях

З боку нервової системи: рідко - непритомні стани.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія.

З боку травної системи: рідко - ішемічний коліт, блювання.

Алергічні реакції: ангіоневротичний набряк.

Симптоми: розвиток артеріальної гіпертензії та інших порушень з боку ССС.

Лікування: промивання шлунка, симптоматична терапія. Оскільки T1/2 елетриптана становить близько 4 год, у разі передозування препарату спостерігати хворих слід протягом принаймні 20 год або до зникнення клінічних симптомів передозування. Вплив гемодіалізу і перитонеального діалізу на концентрацію елетриптана в плазмі крові невідомий.

Вплив інших лікарських препаратів на фармакокінетику елетриптана

При одночасному призначенні еритроміцину (1000 мг) і кетоконазолу (400 мг), які є потужними специфічними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, Cmax елетриптана збільшувалася в 2 і 2.7 рази, відповідно, а AUC елетриптана – в 3.6 і 5.9 рази, відповідно. При цьому Т1/2 елетриптана збільшувався з 4.6 год до 7.1 год при застосуванні еритроміцину і з 4.8 год до 8.3 год - при застосуванні кетоконазолу. Таким чином, Релпакс не слід застосовувати в комбінації з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, зокрема кетоконазолом, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, джозаміцином та інгібіторами протеази (ритонавіром, індинавіром і нелфінавіром).

Взаємодія препарату Релпакс з бета-адреноблокаторами, трициклічними антидепресантами, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і флунаризином не виявлена, однак результати спеціальних клінічних досліджень міжлікарської взаємодії поки не доступні (за винятком пропранололу, див. нижче).

Популяційний фармакокінетичний аналіз клінічних досліджень показав, що наступні лікарські препарати навряд чи впливають на фармакокінетику елетриптана: бета-адреноблокатори, трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, естрогенвмісні гормональні замісні препарати, естрогенвмісні пероральні контрацептивні препарати і блокатори кальцієвих каналів.

Оскільки елетриптан не є субстратом МАО, фармакокінетична взаємодія препарату Релпакс і інгібіторів МАО малоймовірна, і спеціальні дослідження їх взаємодії не проводилися.

При одночасному застосуванні пропранололу в дозі 160 мг, верапамілу в дозі 480 мг або флуконазолу в дозі 100 мг Cmax елетриптана збільшувалася в 1.1, 2.2 і 1.4 рази, а AUC – в 1.3, 2.7 і 2.0 рази, відповідно. Ці зміни не є клінічно значимими, оскільки вони не супроводжувалися підвищенням АТ або збільшенням частоти небажаних явищ у порівнянні з застосуванням одного елетриптана.

Прийом кофеїну/ерготаміну всередину через 1 год і 2 год після прийому препарату Релпакс призводить до невеликого, але адитивного підвищення АТ, яке можна було передбачити на підставі фармакологічних властивостей цих препаратів. У зв'язку з цим препарати, що містять ерготамін або ерготаміноподібні засоби, зокрема, дигідроерготамін, не слід призначати протягом 24 год після прийому препарату Релпакс. Навпаки, Релпакс можна призначати не раніше ніж через 24 год після прийому ерготаміновмісних препаратів.

Вплив елетриптана на інші лікарські засоби

У терапевтичних дозах не виявлено впливу (інгібування або індукування) препарату на систему цитохрому Р450.

Взаємодія з серотонінергічними препаратами

Одночасне застосування агоністів 5-НТ-рецепторів, в т.ч. елетриптана, з препаратами, що мають серотонінергічну активність, такими як СІОЗС (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну) і СІОЗСН (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну), може підвищити ризик розвитку серотонінового синдрому. У разі клінічної необхідності одночасного застосування елетриптана і серотонінергічних препаратів слід дотримуватися обережності. Таких пацієнтів слід ретельно спостерігати, особливо на початку лікування і при збільшенні дози кожного препарату.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою: оранжевого кольору, круглої двояковипуклої форми, на одній стороні нанесено гравіювання «Pfizer», на іншій – «REP 20» або «REP 40» (по 20 мг або 40 мг: по 2, 3, 4, 6 або 10 шт. в блістері, в картонній пачці 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 10 блістерів).