Роаккутан

Протисеборейний, протизапальний.

Ретиноїд для системної терапії вугрової хвороби.

Ізотретиноїн - стереоізомер повністю трансретиноєвої кислоти (третиноїну).

Точний механізм дії Роаккутану ще не з'ясований, проте встановлено, що покращення клінічної картини важких форм акне пов'язане з пригніченням активності сальних залоз та гістологічно підтвердженим зменшенням їх розмірів. Крім того, доведено протизапальну дію ізотретиноїну на шкіру.

Гіперкератоз клітин епітелію волосяної цибулини та сальної залози призводить до злущування корнеоцитів у проток залози та до закупорки останнього кератином та надлишком сального секрету. За цим слідує утворення комедону і, в ряді випадків, приєднання запального процесу. Роаккутан пригнічує проліферацію себоцитів і діє на акне, відновлюючи нормальний процес диференціювання клітин. Шкірне сало – основний субстрат для росту Propionibacterium acnes, тому зменшення утворення шкірного сала пригнічує бактеріальну колонізацію протоку.

Оскільки кінетика ізотретиноїну та його метаболітів має лінійний характер, його концентрації в плазмі під час терапії можна передбачити на основі даних, отриманих після разового прийому. Це властивість препарату також говорить про те, що він не впливає на активність печінкових ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів.

Всмоктування

Всмоктування ізотретиноїну з шлунково-кишкового тракту коливається. Абсолютна біодоступність ізотретиноїну не визначалась, оскільки форми випуску препарату для внутрішньовенного застосування у людини немає. Однак, екстраполяція даних, отриманих в експерименті на собаках, дозволяє припускати досить низьку і варіабельну системну біодоступність. У хворих з акне максимальні концентрації в плазмі (Cmax) в рівноважному стані після прийому 80 мг ізотретиноїну натщесерце становили 310 нг/мл (діапазон 188-473 нг/мл) і досягалися через 2-4 години. Концентрації ізотретиноїну в плазмі приблизно в 1.7 рази вищі концентрацій у крові, внаслідок поганого проникнення ізотретиноїну в еритроцити.

Прийом ізотретиноїну з їжею збільшує біодоступність у 2 рази порівняно з прийомом натщесерце.

Розподіл

Ізотретиноїн у високій мірі (99.9%) зв'язується з білками плазми, головним чином, з альбумінами, тому в широкому діапазоні терапевтичних концентрацій вміст вільної (фармакологічно активної) фракції препарату становить менше 0.1% його загальної кількості.

Об'єм розподілу ізотретиноїну у людини не визначався, оскільки лікарської форми для внутрішньовенного введення не існує.

Рівноважні концентрації ізотретиноїну в крові (C ss min) у хворих з важкими акне, які приймали по 40 мг препарату 2 рази на добу, коливалися від 120 до 200 нг/мл.

Концентрації 4-оксо-ізотретиноїну у цих хворих в 2.5 рази перевищували такі ізотретиноїну. Даних про проникнення ізотретиноїну в тканини у людини недостатньо. Концентрації ізотретиноїну в епідермісі вдвічі нижчі, ніж у сироватці.

Метаболізм

Після прийому всередину в плазмі виявляються три основні метаболіти: 4-оксо-ізотретиноїн, третиноїн (повністю транс-ретиноєва кислота) і 4-оксо-ретиноїн. Головним метаболітом є 4-оксо-ізотретиноїн, плазмові концентрації якого в рівноважному стані в 2.5 рази вищі, ніж концентрації вихідного препарату. Виявлені і менш значущі метаболіти, що включають також глюкуроніди, проте встановлена структура не всіх метаболітів.

Метаболіти ізотретиноїну мають біологічну активність, підтверджену в кількох лабораторних тестах. Таким чином, клінічні ефекти препарату у хворих можуть бути результатом фармакологічної активності ізотретиноїну та його метаболітів.

Оскільки in vivo ізотретиноїн і третиноїн (повністю транс-ретиноєва кислота) оборотно перетворюються один в одного, метаболізм третиноїну пов'язаний з метаболізмом ізотретиноїну. 20-30% дози ізотретиноїну метаболізується шляхом ізомеризації.

У фармакокінетиці ізотретиноїну у людини суттєву роль може грати ентерогепатична циркуляція.

Дослідження метаболізму in vitro показали, що в перетворенні ізотретиноїну в 4-оксо-ізотретиноїн і третиноїн беруть участь кілька ферментів CYP. Очевидно, жодна з ізоформ при цьому не грає домінуючої ролі. Роаккутан і його метаболіти не чинять суттєвого впливу на активність ферментів системи CYP.

Виведення

Після прийому всередину радіоактивно міченого ізотретиноїну в сечі та калі виявляється приблизно однакова кількість. Період напіввиведення термінальної фази для незміненого препарату у хворих з акне становить, в середньому, 19 годин. Період напіввиведення термінальної фази для 4-оксо-ізотретиноїну, ймовірно, більший і дорівнює, в середньому, 29 годинам.

Ізотретиноїн відноситься до природних (фізіологічних) ретиноїдів. Ендогенні концентрації ретиноїдів відновлюються приблизно через 2 тижні після закінчення прийому Роаккутану.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Оскільки ізотретиноїн протипоказаний при порушенні функції печінки, дані про фармакокінетику препарату у цієї групи хворих обмежені.

Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ізотретиноїну.

Для дорослих:

Важкі форми акне (вузлувато-кістозні, конглобатні акне або акне з ризиком утворення рубців).
Акне, що не піддаються іншим видам терапії.

- печінкова недостатність;
- гіпервітаміноз А;
- виражена гіперліпідемія;
- супутня терапія тетрациклінами;
- вагітність;
- період грудного вигодовування;
- дитячий вік до 12 років;
- підвищена чутливість до препарату або його компонентів.

З обережністю: депресія в анамнезі, цукровий діабет, ожиріння, порушення ліпідного обміну, алкоголізм.

Роаккутан повинні призначати тільки лікарі, переважно дерматологи, які мають досвід застосування системних ретиноїдів і знають про ризик тератогенності препарату. Пацієнтам як жіночої, так і чоловічої статі необхідно видавати копію брошури з інформацією для пацієнта.

Щоб уникнути випадкового впливу препарату на організм інших людей, у хворих, які отримують або незадовго до цього (1 місяць) отримували Роаккутан, не можна брати донорську кров.

Рекомендується контролювати функцію печінки та печінкові ферменти до лікування, через 1 місяць після його початку, а потім кожні 3 місяці або за показаннями. Відзначено тимчасове і зворотне збільшення печінкових трансаміназ, у більшості випадків у межах нормальних значень. Якщо рівень печінкових трансаміназ перевищує норму, необхідно зменшити дозу препарату або відмінити його.

Слід визначати також рівень ліпідів у сироватці натщесерце до лікування, через 1 місяць після початку, а потім кожні 3 місяці або за показаннями. Зазвичай концентрації ліпідів нормалізуються після зменшення дози або відміни препарату, а також при дотриманні дієти. Необхідно контролювати клінічно значуще підвищення рівня тригліцеридів, оскільки їх підйом понад 800 мг/дл або 9 ммоль/л може супроводжуватися розвитком гострого панкреатиту, можливо з летальним наслідком. При стійкій гіпертригліцеридемії або симптомах панкреатиту Роаккутан слід відмінити.

У рідкісних випадках у хворих, які отримували Роаккутан, описані депресія, психотична симптоматика і дуже рідко - суїцидальні спроби. Хоча їх причинний зв'язок із застосуванням препарату не встановлено, необхідно дотримуватися особливої обережності у хворих з депресією в анамнезі і спостерігати всіх пацієнтів на предмет виникнення депресії під час лікування препаратом, за необхідності направляючи їх до відповідного спеціаліста. Однак, відміна Роаккутану може не призводити до зникнення симптомів і може знадобитися подальше спостереження і лікування у спеціаліста.

У рідкісних випадках на початку терапії відзначається загострення акне, яке проходить протягом 7-10 днів без корекції дози препарату.

Через кілька років після застосування Роаккутану для лікування дискератозів при загальній курсовій дозі і тривалості терапії, вищих рекомендованих для терапії акне, розвивалися кісткові зміни, в тому числі передчасне закриття епіфізарних зон росту, гіперостоз, кальцифікація зв'язок і сухожиль. Тому при призначенні препарату будь-якому хворому, слід попередньо ретельно оцінити співвідношення можливої користі і ризику.

Пацієнтам, які отримують Роаккутан, рекомендується використовувати зволожуючі мазь або крем для тіла, бальзам для губ для зменшення сухості шкіри і слизових на початку терапії.

У ході постмаркетингового спостереження при застосуванні препарату Роаккутан описані випадки розвитку важких шкірних реакцій, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. Ці явища можуть носити серйозний характер і призвести до втрати працездатності, загрозливих життю станів, госпіталізації або фатального наслідку. Пацієнти, які отримують Роаккутан, потребують ретельного спостереження з метою виявлення важких шкірних реакцій і за необхідності вирішення питання про відміну препарату.

На фоні прийому Роаккутану можливі болі в м'язах і суглобах, збільшення креатинфосфокінази сироватки крові, які можуть супроводжуватися зниженням переносимості інтенсивного фізичного навантаження.

Слід уникати проведення глибокої хімічної дермабразії та лікування лазером у хворих, які отримують Роаккутан, а також протягом 5-6 місяців після закінчення лікування через можливість посиленого рубцювання в атипових місцях і виникнення гіпер- і гіпопігментації. У ході лікування Роаккутаном і протягом 6 місяців після нього не можна проводити епіляцію за допомогою аплікацій воску через ризик відшарування епідермісу, розвитку рубців і дерматиту.

Оскільки у деяких хворих може спостерігатися зниження гостроти нічного зору, яке іноді зберігається і після закінчення терапії, хворих слід інформувати про можливість цього стану, рекомендувати їм дотримуватися обережності при водінні автомобіля в нічний час. Стан гостроти зору потрібно ретельно контролювати.

Сухість кон'юнктиви очей, помутніння рогівки, погіршення нічного зору і кератит зазвичай проходять після відміни препарату. При сухості слизової оболонки очей можна використовувати аплікації зволожуючої очної мазі або препарату штучної сльози. Необхідно спостерігати хворих з сухістю кон'юнктиви на предмет можливого розвитку кератиту. Хворих, які пред'являють скарги на зір, слід направляти до офтальмолога і розглянути питання про доцільність відміни Роаккутану. При непереносимості контактних лінз на час терапії слід використовувати окуляри.

Слід обмежувати вплив сонячних і УФ-променів. За необхідності слід використовувати сонцезахисний крем з високим значенням захисного фактора не менше 15 SPF.

Описані рідкісні випадки розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії («псевдопухлина головного мозку»), в т.ч. при поєднаному застосуванні з тетрациклінами. У таких пацієнтів слід негайно відмінити Роаккутан.

При терапії Роаккутаном можливе виникнення запального захворювання кишечника. У хворих з вираженою геморагічною діареєю необхідно негайно відмінити Роаккутан.

Описані рідкісні випадки анафілактичних реакцій, які виникали тільки після попереднього зовнішнього застосування ретиноїдів. Важкі алергічні реакції диктують необхідність відміни препарату і ретельного спостереження за хворим.

Хворим з групи високого ризику (з цукровим діабетом, ожирінням, хронічним алкоголізмом або порушеннями жирового обміну) при лікуванні Роаккутаном може знадобитися більш частий лабораторний контроль рівня глюкози і ліпідів.

При наявності діабету або підозрі на нього рекомендується більш часте визначення глікемії.

Більшість побічних дій Роаккутану залежать від дози. Як правило, при призначенні рекомендованих доз співвідношення користі і ризику, враховуючи тяжкість захворювання, прийнятне для хворого. Зазвичай побічні дії носять зворотний характер після корекції дози або відміни препарату, але деякі можуть зберігатися після припинення лікування.

З боку ЦНС і психічної сфери: порушення поведінки, депресія, головний біль, підвищення внутрішньочерепного тиску («псевдопухлина головного мозку»: головний біль, нудота, блювання, порушення зору, набряк зорового нерва), судомні напади.

З боку органів чуття: окремі випадки порушення гостроти зору, світлобоязнь, порушення темнової адаптації (зниження гостроти сутінкового зору), рідко – порушення кольоросприйняття (проходить після відміни препарату), лентикулярна катаракта, кератит, блефарит, кон'юнктивіт, подразнення очей, набряк зорового нерва (як прояв внутрішньочерепної гіпертензії); порушення слуху на певних звукових частотах.

З боку травної системи: нудота, діарея, запальні захворювання кишечника (коліт, ілеїт), кровотечі; панкреатит (особливо при супутній гіпертригліцеридемії вище 800 мг/дл). Описані рідкісні випадки панкреатиту з фатальним наслідком. Транзиторне і зворотне підвищення активності печінкових трансаміназ, окремі випадки гепатиту. У багатьох цих випадках зміни не виходили за межі норми і поверталися до вихідних показників у процесі лікування, проте в деяких ситуаціях виникала необхідність зменшити дозу або відмінити Роаккутан.

З боку системи кровотворення: анемія, зниження гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, збільшення або зменшення числа тромбоцитів, прискорення ШОЕ.

З боку дихальної системи: рідко - бронхоспазм (частіше у хворих з бронхіальною астмою в анамнезі).

З боку кістково-м'язової системи: болі в м'язах з підвищенням рівня КФК у сироватці або без нього, болі в суглобах, гіперостоз, артрит, обизвествлення зв'язок і сухожиль, інші зміни кісток, тендиніти.

Дерматологічні реакції: висип, свербіж, еритема обличчя/дерматит, пітливість, піогенна гранульома, пароніхії, оніходистрофії, посилене розростання грануляційної тканини, стійке витончення волосся, зворотне випадіння волосся, фульмінантні форми акне, гірсутизм, гіперпігментація, фотосенсибілізація, фотоалергія, легка травмованість шкіри. На початку лікування може відбуватися загострення акне, що зберігається кілька тижнів.

Ефекти, обумовлені гіпервітамінозом А: сухість шкіри, слизових оболонок, в т.ч. губ (хейліт), носової порожнини (кровотечі), гортаноглотки (охриплість голосу), очей (кон'юнктивіт, зворотне помутніння рогівки і непереносимість контактних лінз).

Лабораторні показники: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперурикемія, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, рідко – гіперглікемія. У ході прийому Роаккутану були зареєстровані випадки вперше виявленого цукрового діабету. У деяких хворих, особливо займаються інтенсивним фізичним навантаженням, описані окремі випадки підвищення активності КФК у сироватці.

З боку імунної системи: місцеві або системні інфекції, викликані грампозитивними збудниками (Staphylococcus aureus).

Інше: лімфаденопатія, гематурія, протеїнурія, васкуліт (гранулематоз Вегенера, алергічний васкуліт), системні реакції гіперчутливості, гломерулонефрит.

Постмаркетингове спостереження

У ході постмаркетингового спостереження при застосуванні Роаккутану описані випадки розвитку важких шкірних реакцій, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Ізотретиноїн є похідним вітаміну А. Незважаючи на низьку гостру токсичність ізотретиноїну, ознаки гіпервітамінозу А можуть виникнути при його випадковому передозуванні. Прояви гострої токсичності вітаміну А включають сильний головний біль, нудоту або блювання, сонливість, дратівливість і свербіж. Ознаки і симптоми випадкового або навмисного передозування ізотретиноїну, ймовірно, будуть схожими.

Очікується, що ці симптоми будуть зворотними і вирішаться без необхідності в проведенні терапії.

Через можливе посилення симптомів гіпервітамінозу А слід уникати одночасного призначення Роаккутану і вітаміну А.

Оскільки тетрацикліни також можуть викликати підвищення внутрішньочерепного тиску, їх застосування в поєднанні з Роаккутаном протипоказано.

Ізотретиноїн може послабити ефективність препаратів прогестерону, тому не слід користуватися контрацептивними засобами, що містять малі дози прогестерону.

Поєднане застосування з місцевими кератолітичними або ексфоліативними препаратами для лікування акне протипоказано через можливе посилення місцевого подразнення.

Капсули, 10 мг і 20 мг.
По 10 капсул у блістер ПВХ/ПЕ/ПВДХ/Аl або ПВХ/ПВДХ/Аl або ПВХ/Аl.
3 блістери разом з інструкцією по застосуванню поміщають у картонну пачку.
З метою контролю першого відкриття на пачку наноситься захисна голографічна наклейка.